CN102659882B - 一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于发酵生产抗生素的提取技术领域，具体公开了一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法：调节含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液或水体pH值至3.0-5.5，使乙酰异戊酰泰乐菌素充分溶解；经过固液分离处理得到澄清溶液，在澄清溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，调节pH值至6-9.5的条件下，升温至80℃，乙酰异戊酰泰乐菌素从溶液中析出，经固液分离，得乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提取物，粗提取物收率大于97％；粗提物与酒石酸在pH值为2.5-4.5条件下水溶液中溶解成盐，进一步固液分离处理得到澄清溶液，澄清溶液再经干燥除去水分，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精品，其纯度在90%以上，收率大于94％。
Description
技术领域
本发明涉及发酵生产抗生素提取技术领域，具体涉及一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，是一种用酸碱法提取酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的新方法。
背景技术
乙酰异戊酰泰乐菌素是一种新型高效的大环内酯类抗生素，是一种动物专用抗生素药物，目前在国内外被广泛使用。目前乙酰异戊酰泰乐菌素原料药的工业化生产是基于微生物发酵的方式通过对泰乐菌素进行生物转化生成乙酰异戊酰泰乐菌素。
早在上世纪70年代末，Okamoto等就发现链霉菌能对泰乐菌素的3-OH和4”-OH位置进行选择性酰化修饰而转化为乙酰异戊酰泰乐菌素。链霉菌具有的酰化功能是通过三个基因表达产生的胞内酶acyA和acyB1-B2提供的，其中acyA主要负责乙酰基化功能，而acyB1-B2负责异戊酰化功能，acyB2基因是acyBl基因的正调控基因。反应分两步，第一步反应是泰乐菌素经胞内酶acyA转化为乙酰泰乐菌素；第二步反应是由另一个胞内酶acyB1-B2把乙酰泰乐菌素转化为乙酰异戊酰泰乐菌素。
将链霉菌在含淀粉、酵母粉、大豆粉、酵母膏和无机盐的液体培养基中通气培养，待菌体生长到一定阶段后在培养液中持续添加一定浓度泰乐菌素水溶液，持续培养，泰乐菌素在链霉菌产生的胞内酶作用下转化为乙酰异戊酰泰乐菌素，100-150小时后即得到含有乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液。将发酵液经过提取纯化的制备过程，即可得到高纯度的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。同样，不仅仅是发酵液，其他低含量的乙酰异戊酰泰乐菌素样品经过提取纯化的制备过程也可得到高纯度的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。
在发酵工业中，从发酵液中提取出目标产物，再经过后处理纯化而得到成品的过程是生产中的重要一环。在乙酰异戊酰泰乐菌素工业生产中，传统的提取工艺采用的是有机溶剂萃取法。有机溶剂萃取法要使用有机溶剂如醇类、酮类等，由于这些有机类溶剂往往具有强挥发性、易燃易爆和价格不菲等特点，且在生产过程中涉及到溶剂的贮存、回收等问题，生产消耗和设备投入很大，存在生产成本高、环境污染严重和安全隐患等缺点。
发明内容
针对传统的有机溶剂萃取法中存在的不足，本发明的目的在于保证成品的高收率和高纯度的同时，提供一种较传统提取工艺更安全、成本更低、对环境污染少的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素提取方法。
本发明方法的技术构思如下：调节含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液或含乙酰异戊酰泰乐菌素的水体的pH值，使乙酰异戊酰泰乐菌素充分溶解于水中，再经过固液分离，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液。在乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，调节水溶液pH值，使乙酰异戊酰泰乐菌素从水溶液中析出，经固液分离，得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物，粗提物与酒石酸再在水溶液中成盐，再经过过滤、干燥获得酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精品。
为了实现上述目的，本发明采取了如下技术措施：
一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，其步骤如下：
（1）用硫酸调节含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液或水体pH值至3.0-5.5，使乙酰异戊酰泰乐菌素充分溶解于水中，再进行固液分离，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液；
（2）在澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，调节pH值至6-9.5，然后升温至80℃（此时乙酰异戊酰泰乐菌素会从水溶液中析出），得悬浊液；
（3）将悬浊液进行固液分离，得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物；
（4）将乙酰异戊酰泰乐菌素粗提物和酒石酸以2：1-2：1.2的摩尔比在pH值2.5-4.5的条件下充分溶解于水中，溶解过程中用硫酸调节pH值，制成5-15m/v%（g/100mL）的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液，然后进行固液分离，得到澄清的二次水溶液；
（5）将澄清的二次水溶液干燥处理除去水分得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精制品。
本发明以水作为溶媒，通过调节乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液或水溶液的pH值，使乙酰异戊酰泰乐菌素从发酵液或含水液体中充分溶解后再析出，通过固液分离来纯化提取。粗提取物收率大于97%；与酒石酸成盐之后经过滤、干燥获得酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素，纯度大于90%，收率大于94%。因此，用本发明工艺提取酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素收率高、成本低、更安全、少污染。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的方法加以详细说明，以便本领域的技术人员对本发明有更进一步的理解，但以下实施例不以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。
实施例1和实施例3所用的含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液均为申请人湖北泱盛生物科技有限公司的研发部门在容积为30L的实验发酵装置上通过对夏威夷链霉菌武汉变种（保藏号为CCTCC NO:M2010261，中国专利申请CN102168035A中有记载）的液体深层通气发酵培养，利用链霉菌所产生的胞内酶对泰乐菌素进行生物转化而得到的含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液。其中，发酵培养基的成分配比为可溶性淀粉5%、大豆粉3%、酵母粉1%、酵母膏0.1%、无机盐（MgCl2）0.2%，不足部分以水补齐。在pH7.0，温度30℃条件下，接种量5%（菌种为夏威夷链霉菌武汉变种保藏菌株CCTCC NO:M201026经过摇瓶培养24小时而得到的种子液，摇瓶培养的培养基配方与前述发酵培养基配方相同），通气培养50小时，然后以流加方式持续补入9m/v%的泰乐菌素水溶液，持续培养60-80小时后即得到含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液。
实施例1：
一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，其步骤如下：
（1）取500mL含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液，经HPLC测定其中乙酰异戊酰泰乐菌素含量为12187ppm，在25℃下用0.5mol/L的硫酸将该发酵液的pH值调至4.5，过滤，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液427mL。
（2）用0.5mol/L的氢氧化钾溶液将步骤（1）得到的澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液的pH值调至9.0，然后升温至80℃，得悬浊液。
（3）悬浊液经过滤后得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物，烘干后称重为6.78g，经HPLC测定其纯度为87.4%，收率为97.3%。
（4）将步骤（3）得到的乙酰异戊酰泰乐菌素粗提物和0.43g酒石酸（乙酰异戊酰泰乐菌素和酒石酸摩尔比为2:1.05）在pH值2.5，温度25℃条件下充分溶解于70ml水中，溶解过程中用0.5mol/L的硫酸调节pH值，溶解完后过滤，得澄清的二次水溶液。
（5）将澄清的二次水溶液经喷雾干燥除去水分得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精制品6.73g，经HPLC测定其纯度为92.1%，收率为97.6%，总收率95.0%。
实施例2
一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，其步骤如下：
（1）取纯度为40%-50%的乙酰异戊酰泰乐菌素固体粉样28g，溶于1000mL水中得混浊水溶液，经HPLC测定其乙酰异戊酰泰乐菌素含量为12292ppm，在20℃下用0.5mol/L的硫酸将该混浊水溶液的pH值调至5.0，过滤，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液885mL。
（2）用0.5mol/L的氢氧化钾溶液将步骤（1）得到的澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液的pH值调至8.0，然后升温至80℃，得悬浊液。
（3）悬浊液经过滤后得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物，烘干后称重为13.87g，经HPLC测定其纯度为86.5%，收率为97.6%。
（4）将步骤（3）得到的乙酰异戊酰泰乐菌素粗提物和0.9g酒石酸（乙酰异戊酰泰乐菌素和酒石酸摩尔比为2:1.09）在pH值3.5，温度20℃条件下充分溶解于120ml水中，溶解过程中用0.5mol/L的硫酸调节pH值，溶解完后过滤，得澄清的二次水溶液。
（5）将澄清的二次水溶液经喷雾干燥除去水分得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精制品13.82g，经HPLC测定其纯度为91.3%，收率为98.1%，总收率95.7%。
实施例3
一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，其步骤如下：
（1）取1000mL含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液，经HPLC测定其中乙酰异戊酰泰乐菌素含量为11487ppm，在18℃下用0.5mol/L的硫酸将该发酵液的pH值调至4.8，过滤，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液902mL。
（2）用0.5mol/L的氢氧化钠溶液将步骤（1）得到的澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液的pH值调至7.0，然后升温至80℃，得悬浊液。
（3）悬浊液经过滤后得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物，烘干后称重为13.22g，经HPLC测定其纯度为84.3%，收率为97.0%。
（4）将步骤（3）得到的乙酰异戊酰泰乐菌素粗提物和0.85g酒石酸（乙酰异戊酰泰乐菌素和酒石酸摩尔比为2:1.11）在pH值3.7，温度18℃条件下充分溶解于130ml水中，溶解过程中用0.2mol/L的硫酸调节pH值，溶解完后过滤，得澄清的二次水溶液。
（5）将澄清的二次水溶液经喷雾干燥除去水分得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精制品12.85g，经HPLC测定其纯度为90.4%，收率为97.2%，总收率94.3%。
Claims (1)
1.一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法，其步骤如下：
(1)用硫酸调节含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液pH值至3.0-5.5，使乙酰异戊酰泰乐菌素充分溶解于水中，再进行固液分离，得到澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液；
所述含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液为通过对夏威夷链霉菌武汉变种(Streptomyces hawaiiensis 0915)CCTCC NO:M2010261的液体深层通气发酵培养，利用链霉菌所产生的胞内酶对泰乐菌素进行生物转化而得到的含乙酰异戊酰泰乐菌素的发酵液；其中，发酵培养基的成分配比为可溶性淀粉5％、大豆粉3％、酵母粉1％、酵母膏0.1％、MgCl20.2％，不足部分以水补齐；发酵培养条件为在pH7.0，温度30℃条件下，接种量5％，通气培养50小时，然后以流加方式持续补入9m/v％的泰乐菌素水溶液，持续培养60-80小时；
(2)在澄清的乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-9.0，然后升温至80℃，得悬浊液；
(3)将悬浊液进行固液分离，得到乙酰异戊酰泰乐菌素固态粗提物；
(4)将乙酰异戊酰泰乐菌素粗提物和酒石酸以2：1-2：1.2的摩尔比在pH值2.5-3.7的条件下充分溶解于水中，溶解过程中用硫酸调节pH值，制成5-15m/v％的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素水溶液，然后进行固液分离，得到澄清的二次水溶液；
(5)将澄清的二次水溶液经干燥处理除去水分得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素精制品。
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