CN102659692B - 双联厄洛替尼及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双联厄洛替尼化合物，利用X基团将两个厄洛替尼分子双联，具体包括三种双联方式。X基团采用以下基团：-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取1～3的整数，n取1～3的整数；或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数。本发明的双联厄洛替尼的生物活性好于单分子的厄洛替尼的生物活性，也具有比单分子厄洛替尼更好的抗肿瘤作用。本发明的双联厄洛替尼为新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新途径。
Description
技术领域
本发明涉及双联厄洛替尼，同时还涉及双联厄洛替尼的制备方法，属于医药化合物及其合成技术领域。
背景技术
癌症威胁人类健康，是影响人们健康的重要问题之一，非小细胞肺癌是常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80%-85%。上皮细胞生长因子接受体（EGFR）是细胞膜上一种蛋白质，为表皮细胞生长因子的接受器，许多人体内的恶性肿瘤与人体内的EGFR的多寡有很大关系，EGFR在人类上皮细胞癌中，可以活化癌细胞内的信号传导，控制癌细胞的增殖、凋亡、去分化、血管新生以及转移，因此若能控制癌细胞内EGFR的表现，将有助于控制癌细胞。
厄罗替尼（由OSI Pharmaceuticals/基因泰克/罗氏生产）是继吉非替尼之后第二种在美国正式上市的小分子EGFR抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。三期临床证实，厄罗替尼能明显改善晚期非小细胞肺癌患者的存活时间。
盐酸厄罗替尼的分子结构式
近年来，随着对抗肿瘤药物研究的的进一步深入，提供新的能够明显延长恶性肿瘤晚期患者生命的化合物及其制备方法已经成为开发新型抗肿瘤药物的关键。我们设计合成了三种双联厄罗替尼，并对他们分别进行了生物活性测定。这三种双联厄罗替尼为新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种双联厄洛替尼化合物。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：具体为以下三种分子结构的双联厄洛替尼化合物：
式1、式2和式3中的X为连接两侧厄洛替尼基团的连接链，X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数。
X优选为—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—，同样对应优化的双联厄洛替尼分子结构如下：
本发明的双联厄洛替尼采用以下方法制备：
式1双联厄洛替尼制备方法包括以下步骤：
1）以化合物1为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物2；
2）化合物2与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3；
3）化合物3硝化得到化合物4；
4）化合物4甲氧基水解得到化合物5；
5）化合物5与化合物30溴取代反应得到化合物6，化合物5与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；
6）化合物6硝基还原得到化合物7；
7）化合物7与二甲基胺反应得到化合物8；
8）化合物8与间氨基苯乙炔反应得到式1双联厄洛替尼。
式2双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物10为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物11；
2）化合物11与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物12；
3）化合物12硝化得到化合物13；
4）化合物13甲氧基水解得到化合物14；
5）化合物14与化合物30溴取代反应得到化合物15，化合物14与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；
6）化合物15硝基还原得到化合物16；
7）化合物16与二甲基胺反应得到化合物17；
8)化合物17与间氨基苯乙炔反应得到式2双联厄洛替尼；
式3双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物1和化合物10为原料，分别与氯乙基甲基醚反应得到化合物2和化合物11；
2）化合物2和化合物11分别与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3和化合物12；
3）化合物3和化合物12分别硝化得到化合物4和化合物13；
4）化合物4和化合物13分别甲氧基水解得到化合物5和化合物14；
5）化合物14与化合物30溴取代反应得到化合物19，化合物14与化合物30的摩尔比为1：1～4；化合物19再与化合物5反应得到化合物20；所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
或
其中Y选自O、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，m取0～3的整数，n取1～3的整数；
或-(CH2)j-，其中j取3～18的整数；
或
其中Y选自0、S或N，f取1～3的整数，h取1～3的整数，k取3～9的整数；
6）化合物20硝基还原得到化合物21；
7）化合物21与二甲基胺反应得到化合物22；
8）化合物22与间氨基苯乙炔反应得到式3双联厄洛替尼；
附图说明
图1为本发明双联厄洛替尼的生物活性测试图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的双联厄洛替尼采用以下分子结构：
即式1中X选择—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—基团，即通式-(CH2CH2Y)eCH2CH2-中Y为氧原子（0），e取3。相应的在合成方法中化合物30采用Br—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—Br，相应的化合物6、7、8中的X为—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—基团。具体的合成工艺采用如下流程：
式4的双联厄洛替尼
化合物2的合成：8g化合物1,8g碳酸钾，5.1g氯乙基甲基醚分别加入60ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后将反应体系倒入200ml的乙酸乙酯中，分别用2N的HCl溶液，食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤、蒸出溶剂后，用石油醚结晶，抽滤并干燥得到产物11g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：9.84(s,1H);7.49-7.43(m,2H);6.98(d,J=8.0,1H);4.25-4.22(m,2H);3.95(s,3H);3.83-3.81(m,2H);3.46(s,3H)。
化合物3的合成：10g化合物2溶解于80ml的冰醋酸中，然后分别加入9.5g乙酸钾和6.7g盐酸羟胺，体系在氮气保护下加热至130度反应18h，反应结束后将反应体系倒入400ml水中，抽滤并用100ml水洗涤滤饼，滤饼干燥后得到产物8.8g。
化合物4的合成：0.3g的化合物3溶于1.8ml的三氟乙酸酐和1.3ml的氯仿中，将0.135g硝酸铵分批加入反应体系，常温下反应过夜，反应结束后加入石油醚10ml，抽滤，滤饼分别用石油醚，水，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后得到产物0.3g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.79(s,1H),7.27(s,1H),4.31-4.28(m,2H),4.02(s,1H),3.85-3.82(m,2H),3.46(s,3H)。
化合物5的合成：1.5g的化合物4溶于30ml的无水二氯甲烷中，氮气保护下加入6g无水氯化铝并加热回流1小时，反应结束后加入加入50ml的乙酸乙酯和50ml水淬灭反应，蒸出二氯甲烷后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.8g。
化合物6的合成：0.25g的化合物5，0.15g的
Br—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—Br
（1-bromo-2-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane），0.3g的碳酸钾加入5ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后加入水30ml淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.30g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.92(s,2H),7.26(s,2H),4.36-4.27(m,8H),3.92-3.90(m,4H),3.83-3.81(m,4H),3.70-3.69(m,4H),3.65-3.63(m,4H),3.45(s,6H)。
化合物7的合成：氮气保护下，将0.3g的化合物6,0.75g铁粉加入10ml乙酸和10ml异丙醇混合液中，然后体系加热至回流并反应1小时，反应结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸出溶剂后利用柱层析分离得到产物0.22g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：6.88(s,2H),6.33(s,2H),4.28(br,4H),4.15-4.12(m,4H),4.05-4.02(m,4H),3.86-3.83(m,4H),3.72-3.68(m,8H),3.66-3.64(m,4H),3.42(s,6H)。
化合物8的合成：将0.2g的化合物7溶与3ml的DMF-DMA中，氮气保护下回流过夜，反应结束后加入乙醚30ml，抽滤滤饼用乙醚洗涤，干燥后得粗产物0.2g，不提纯直接进行下一步反应。
最终式4的双联厄洛替尼合成：0.2g的化合物8，0.13g间氨基苯乙炔，加入5ml的冰醋酸中，氮气保护下加热至130度并反应3小时，反应结束后选出乙酸，加入10ml的乙醚，抽滤，滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到产物0.12g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMS0-d6）：δ：9.47(br,2H),8.48(s,2H),7.99(s,2H),7.89(d,J=8.0,2H),7.84(s,2H),7.42-7.38(m,2H),7.22-7.19(m,4H),4.35-4.25(m,8H),4.20(s,2H),3.88-3.70(m,8H),3.66-3.55(m,8H),3.36(s,6H)。
实施例2
本实施例的双联厄洛替尼采用以下分子结构：
即式2中X选择—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—基团，即通式-(CH2CH2Y)eCH2CH2-中Y为氧原子（0），e取3。相应的在合成方法中化合物30采用Br—CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH2CH2—Br，相应的化合物15、16、17中的X为—CH2CH20CH2CH20CH2CH2OCH2CH2—基团。具体的合成工艺采用如下流程：
式5双联厄洛替尼
化合物11的合成：8g化合物10，8g碳酸钾，5.1g氯乙基甲基醚分别加入60ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后将反应体系倒入200ml的乙酸乙酯中，分别用2N的HCl溶液，食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤、蒸出溶剂后，用石油醚结晶，抽滤并干燥得到产物10g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：9.86(s,1H);7.45-7.41(m,2H);7.01(d,J=8.0,1H);4.27-4.25(m,2H);3.93(s,3H);3.85-3.82(m,2H);3.46(s,3H)。
化合物12的合成：10g化合物11溶解于80ml的冰醋酸中，然后分别加入9.5g乙酸钾和6.7g盐酸羟胺，体系在氮气保护下加热至130度反应18h，反应结束后将反应体系倒入400ml水中，抽滤并用100ml水洗涤滤饼，滤饼干燥后得到产物9g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.26(dd,J=8.4,1.6,1H),7.08(d,J=1.6,1H),6.93(d,J=8.4,1H),4.23-4.20(m,2H),3.88(s,3H),3.82-3.80(m,2H),3.45(s,3H)。
化合物13的合成：0.3g的化合物12溶于1.8ml的三氟乙酸酐和1.3ml的氯仿中，将0.135g硝酸铵分批加入反应体系，常温下反应过夜，反应结束后加入石油醚10ml，抽滤，滤饼分别用石油醚，水，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后得到产物0.31g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.85(s,1H),7.20(s,1H),4.35-4.29(m,2H),4.02(s,1H),3.88-3.83(m,2H),3.47(s,3H)。
化合物14的合成：1.5g的化合物13溶于30ml的无水二氯甲烷中，氮气保护下加入6g无水氯化铝并加热回流1小时，反应结束后加入加入50ml的乙酸乙酯和50ml水淬灭反应，蒸出二氯甲烷后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.5g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.85(s,1H),7.33(s,1H),4.32-4.30(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.50(s,3H)。
化合物15的合成：0.42g的化合物14，0.26g的
Br—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—Br
（1-bromo-2-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane），0.5g的碳酸钾加入7ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后加入水30ml淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.25g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.84(s,2H),7.35(s,2H),4.33-4.28(m,8H),3.92-3.90(m,4H),3.83-3.81(m,4H),3.73-3.70(m,4H),3.68-3.65(m,4H),3.45(s,6H)。
化合物16的合成：氮气保护下，将0.2g的化合物15,0.5g铁粉加入10ml乙酸和10ml异丙醇混合液中，然后体系加热至回流并反应1小时，反应结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸出溶剂后利用柱层析分离得到产物0.15g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：6.90(s,2H),6.25(s,2H),4.20-4.16(br,4H),4.154.02(m,8H),3.82-3.79(m,4H),3.77-3.75(m,4H),3.72-3.70(m,4H),3.68-3.66(m,4H),3.43(s,6H)。
化合物17的合成：将0.15g的化合物16溶与3ml的DMF-DMA中，氮气保护下回流过夜，反应结束后加入乙醚30ml，抽滤滤饼用乙醚洗涤，干燥后得粗产物0.15g，不提纯直接进行下一步反应。
化合物18的合成：0.15g的化合物17，0.1g间氨基苯乙炔，加入5ml的冰醋酸中，氮气保护下加热至130度并反应3小时，反应结束后选出乙酸，加入10ml的乙醚，抽滤，滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到产物0.12g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：8.78(br,2H),8.62(s,2H),7.96(s,2H),7.84(d,J=8.0,2H),7.55(s,2H),7.33-7.29(m,2H),7.23(d,J=7.6,2H),7.04(s,2H),4.07-4.04(m,4H),4.00-3.97(m,4H),3.71-3.63(m,16H),3.62(s,6H),3.07(s,2H)。
实施例3
本实施例的双联厄洛替尼采用以下分子结构：
即式3中X选择—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—基团，即通式-(CH2CH2Y)eCH2CH2-中Y为氧原子（O），e取3。相应的在合成方法中化合物30采用Br—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—Br，相应的化合物19、20、21、22中的X为—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—基团。具体的合成工艺采用如下流程：其中化合物5和化合物14分别如实施例1、2所述，在此不再详述。
式6双联厄洛替尼
化合物19的合成：0.4g的化合物14，1.0g的
Br-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Br
（1-bromo-2-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane），0.5g的碳酸钾加入8ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后加入水30ml淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.2g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.85(s,1H),7.33(s,1H),4.33-4.28(m,4H),3.95-3.92(m,2H),3.83-3.79(m,4H),3.74-3.72(m,2H),3.69-3.66(m,6H),3.49-3.47(m,2H),3.45(s,3H)。
化合物20的合成：0.2g化合物19，0.1g化合物5，0.5g碳酸钾加入8ml的DMF中，氮气保护下加热至80℃并反应过夜，反应结束后加入水30ml淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，通过柱层析得到产物0.2g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),4.35-4.25(m,8H),3.95-3.89(m,4H),3.85-3.78(m,4H),3.77-3.63(m,8H),3.45(s,6H)。
化合物21的合成：氮气保护下，将0.2g的化合物20,0.5g铁粉加入10ml乙酸和10ml异丙醇混合液中，然后体系加热至回流并反应1小时，反应结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸出溶剂后利用柱层析分离得到产物0.18g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：6.91(s,1H),6.88(s,1H),6.34(s,1H),6.25(s,1H),4.30(br,2H),4.22-4.05(m,10H),3.88-3.65(m,16H),3.43(s,6H)。
化合物22的合成：将0.18化合物21加入3ml的DMF-DMA中，氮气保护下回流过夜，反应结束后加入乙醚30ml，抽滤滤饼用乙醚洗涤，干燥后得粗产物0.2g，不提纯直接进行下一步反应。
化合物23的合成：0.2g的化合物22，0.11g间氨基苯乙炔，加入5ml的冰醋酸中，氮气保护下加热至130度并反应3小时，反应结束后选出乙酸，加入10ml的乙醚，抽滤，滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到产物0.14g。该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：9.46(br,2H),8.48(s,2H),7.98(s,2H),7.89-7.83(m,4H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.19(m,4H),4.33-4.25(m,8H),4.21(s,1H),4.20(s,1H),3.90-3.80(m,4H),3.80-3.70(m,4H),370-7.60(m,4H),3.60-3.50(m,4H),3.35(s,3H),3.34(s,3H)。
实验例
对实施例1、2、3以及厄洛替尼进行生物活性测定，测定方法为：人类肺腺癌上皮细胞株A549来自美国模式培养物集存库（ATCC），在含10%胎牛血清的DMEM培养基中培养。利用MTT细胞增值试剂盒进行MTT实验。简单地说，A549细胞3X103/孔的浓度铺96孔板，培养过夜后加不同浓度的检测化合物溶液或空白对照，孵育24小时，而后每个孔内加入10μl的MTT试剂并反应120分钟。甲瓒结晶在加入MTT后溶解，用SpectraMaxM3酶标仪570nm波长处测其吸光度。测得的数值减去对照，然后用GraphPad Prism 5.00.处理。具体测定结果如表1和图1所示，
表1实施例1-3以及单分子厄洛替尼的生物活性测定结果
经过体外生物活性实验测试可以看出，实施例1、2、3的双联厄洛替尼都都具有抗癌活性，其中实施例2的抗癌活性要优于单分子厄洛替尼。
本发明证明双联后的厄洛替尼具有与单分子厄洛替尼相同或超越的抗癌活性。其中连接两个单分子厄洛替尼的化合物30也可以采用如下具体化合物：
A、
即X基团的通式-(CH2)j-中j＝9。
B、
即X基团的通式
C、
即X基团的通式
D：
即X基团的通式
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-中Y为氧原子（O），e=9。
将上述4种化合物30的具体的化合物A、B、C、D，均采用实施例1、2、3的方法制备成双联厄洛替尼，连接链
在所有通式范围内的变化，在保证连接方式不变的情况下具有基本相同的抗癌活性。
Claims (9)
1.双联厄洛替尼，其分子结构式如下：
所述式1、式2和式3中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数。
2.根据权利要求1所述双联厄洛替尼，其特征在于：所述X优选为
—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—。
3.一种如权利要求1所述式1双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物1为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物2；
2）化合物2与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3；
3）化合物3硝化得到化合物4；
4）化合物4甲氧基水解得到化合物5；
5）化合物5与化合物30溴取代反应得到化合物6，化合物5与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
6）化合物6硝基还原得到化合物7；
7）化合物7与DMF-DMA反应得到化合物8；
8）化合物8与间氨基苯乙炔反应得到式1双联厄洛替尼；
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述化合物4的甲氧基水解采用的条件为：化合物4与三氯化铝采用摩尔比1：1～8在惰性气体保护下加热回流反应，溶剂采用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种。
5.一种如权利要求1所述式2双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物10为原料，与氯乙基甲基醚反应得到化合物11；
2）化合物11与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物12；
3）化合物12硝化得到化合物13；
4）化合物13甲氧基水解得到化合物14；
5）化合物14与化合物30溴取代反应得到化合物15，化合物14与化合物30的摩尔比为2～4：1，所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
6）化合物15硝基还原得到化合物16；
7）化合物16与DMF-DMA反应得到化合物17；
8）化合物17与间氨基苯乙炔反应得到式2双联厄洛替尼；
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于：所述化合物13的甲氧基水解采用的条件为：化合物13与三氯化铝采用摩尔比1：1～8在惰性气体保护下加热回流反应，溶剂采用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种。
7.一种如权利要求1所述式3双联厄洛替尼制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1）以化合物1和化合物10为原料，分别与氯乙基甲基醚反应得到化合物2和化合物11；
2）化合物2和化合物11分别与盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物3和化合物12；
3）化合物3和化合物12分别硝化得到化合物4和化合物13；
4）化合物4和化合物13分别甲氧基水解得到化合物5和化合物14；
5）化合物14与化合物30溴取代反应得到化合物19，化合物14与化合物30的摩尔比为1：1～4；化合物19再与化合物5溴取代反应得到化合物20；所述化合物30中的X选自以下基团：
-(CH2CH2Y)eCH2CH2-，其中Y选自O、S或N，e取2～9的整数；
6）化合物20硝基还原得到化合物21；
7）化合物21与DMF-DMA反应得到化合物22；
8）化合物22与间氨基苯乙炔反应得到式3双联厄洛替尼；
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于：所述化合物4和化合物13的甲氧基水解采用的条件为：化合物4或化合物13与三氯化铝采用摩尔比1：1～8在惰性气体保护下加热回流反应，溶剂采用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种。
9.根据权利要求3或5或7所述制备方法，其特征在于：所述化合物30为Br—CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2—Br。
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