CN102659644B - 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明主要涉及2-氨基乙磺酸的晶型以及制备工艺。2-氨基乙磺酸用水结晶后生成2-氨基乙磺酸晶型

，使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为12.23°,13.57°,22.48°和23.77°处有特征衍射峰；用混合溶剂结晶后生成2-氨基乙磺酸晶型

，使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为13.62°和16.90°处有特征衍射峰。晶型

和晶型

具有稳定、成药性好的优点，非常适合做成药用剂型。

Description

2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及2-氨基乙磺酸的晶型以及制备工艺。

背景技术

2-氨基乙磺酸（2-Aminoethyl sulfonic acid，Cas №:107-35-7）是1827年由Tidman和Gmelin从牛胆汁中分离出来的，故又名牛磺酸、牛胆酸或牛胆素，化学结构如下所示。

2-氨基乙磺酸广泛存在于动物组织中，并不参与合成蛋白质，而是一种游离于细胞外的特殊氨基酸，能参与维持机体内环境稳态，在中枢、消化、生殖、免疫和内分泌等系统生理功能的正常发挥起重要的调节作用，具体地，2-氨基乙磺酸具有利胆、保肝、解毒、消炎、解热、镇静、抗惊厥、抗心律失常、治疗心肌功能不全、调节渗透压、降低血压、治疗动脉硬化、抑制中枢神经、保护视力、促进儿童发育等作用。

CN101811995A、CN101838226A等文献披露了从鱼贝类（如鱿鱼、花蛤等）中提取天然2-氨基乙磺酸的方法，这些方法往往需要经过原料粉碎、除杂、离子交换、浓缩等步骤，过程复杂、成本较高、产率低。

化学合成法能规模化提供高品质的2-氨基乙磺酸，目前现有的化学合成方法有：

（1）乙醇胺法，反应过程大致如下：

HOCH₂CH₂NH₃HSO₄→H₂NCH₂CH₂OSO₃H+H₂O

H₂NCH₂CH₂OSO₃H+Na₂SO₃→H₂NCH₂CH₂SO₃H+Na₂SO₄

（2）用二氯乙烷法，反应过程大致如下：

ClCH₂CH₂Cl+Na₂SO₄→ClCH₂CH₂SO₃Na+NaCl

ClCH₂CH₂SO₃Na1₂NH₃→NH₂CH₂CH₂SO₃Na+NH₄Cl

NH₂CH₂CH₂SO₃Na+HCl→H₂NCH₂CH₂SO₃H

（3）采用环氧乙烷法（US193207A、US1999614A），反应过程大致如下：

HOCH₂CH₂SO₃Na+NH₃→NH₂CH₂CH₂SO₃Na+H₂O

NH₂CH₂CH₂SO₃Na+HCl→H₂NCH₂CH₂SO₃H+NaCl

（4）采用乙烯基烷基酰胺法（JP特开昭61-282354），反应过程大致如下：

RCONCHCH₂+NaHSO₄→RCONCH₂CH₂SO₃H→H₂NCH₂CH₂SO₃H

（5）采用二烷基噻唑法，反应过程大致如下：

CN1403443A、CN101100449A、CN101508658A、CN102285905A等专利文献披露了类似的合成2-氨基乙磺酸的方法。

但是，以上文献仅阐述了2-氨基乙磺酸合成和/或精制方法，没有对其晶型进行深入研究，无晶型数据的报道。

发明内容

研究人员在对2-氨基乙磺酸研究过程中，发现了两种稳定的、成药性好的2-氨基乙磺酸的晶型。

本发明首先提供2-氨基乙磺酸晶型I，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为12.23°,13.57°,22.48°和23.77°处有特征衍射峰。应当说明的是，本发明中2θ值得测定使用的是D8 Advance X-ray Diffractometer，Cu-Kα光源，精度为±0.2°。另外，在本文件中，X-射线粉末衍射的反射角2θ约为中“约”定义为2θ±0.2°，即2θ值允许有一定误差，误差范围为±0.2°。

进一步地，上述的2-氨基乙磺酸晶型I，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为12.23°,13.57°,18.49°,18.92°,21.03°,22.48°,23.77°,24.89°,25.57°,27.27°,31.26°，33.08°,35.85°,37.28°和37.54°处有特征衍射峰。

本发明还提供2-氨基乙磺酸晶型I的制备方法，该方法包括：取2-氨基乙磺酸用水溶解，活性炭脱色后抽滤，滤液冷却析晶，真空干燥，得到2-氨基乙磺酸晶型I。

优选地，所述的制备2-氨基乙磺酸晶型I方法中，冷却析晶的温度在5～20℃。

本发明还提供2-氨基乙磺酸晶型II，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为13.62°和16.90°处有特征衍射峰。

进一步地，上述的2-氨基乙磺酸晶型II，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为12.28°,13.62°，16.90°，18.97°，21.07°，22.34°，23.80°，27.29°和34.04°处有特征衍射峰。

更进一步地，上述的2-氨基乙磺酸晶型II，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ约为12.28°,13.62°,16.90°,18.51°,18.97°,21.07°，22.34°,23.80°,24.91°,25.58°,27.29°,30.70°,31.27°,33.11°,34.04°,35.85°和38.55°处有特征衍射峰。

本发明还提供制备2-氨基乙磺酸晶型II的方法，该方法包括：用有机溶剂和水的混合溶剂溶解2-氨基乙磺酸，活性炭脱色后抽滤，滤液冷却析晶，真空干燥，得到2-氨基乙磺酸晶型II。

优选地，上述的制备2-氨基乙磺酸晶型II方法中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO中的一种或几种。

优选地，上述的制备2-氨基乙磺酸晶型II方法中，所述的混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为1～10:1。

本发明提供的两种2-氨基乙磺酸的晶型，与非晶的2-氨基乙磺酸相比，具有稳定、成药性好的优点，非常适合做成药用剂型。

附图说明

图12-氨基乙磺酸晶型I的X射线粉末衍射图

图22-氨基乙磺酸晶型I的DSC图

图32-氨基乙磺酸晶型I的TG图

图42-氨基乙磺酸晶型II的X射线粉末衍射图

图52-氨基乙磺酸晶型II的DSC图

图62-氨基乙磺酸晶型II的TG图

具体实施方式

下面结合具体的实施例进一步阐述对本发明的技术方案。

实施例1 2-氨基乙磺酸的制备

按照JP61282354A披露的方法制备2-氨基乙磺酸酸847.3g,备用。

实施例22-氨基乙磺酸晶型I的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸酸50g，用水150ml，加热回流溶解，活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液冷却至5℃析晶，抽滤，水洗涤，在60～80℃真空干燥，得到31.4g 2-氨基乙磺酸晶型I。

实施例3 2-氨基乙磺酸晶型I的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸50g，用水100ml，加热回流溶解，活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液冷却至10℃析晶，抽滤，水洗涤，在60～80℃下真空干燥，得到32.1g 2-氨基乙磺酸晶型I。

实施例4 2-氨基乙磺酸晶型I的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸50g，用水200ml，加热回流溶解，活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液冷却至20℃析晶，抽滤，水洗涤，在60～80℃下真空干燥，得到29.7g2-氨基乙磺酸晶型I。

实施例5 2-氨基乙磺酸晶型II的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸100g，水1000ml与乙醇1000ml制成混合溶剂，回流溶解，活性炭脱色40分钟，趁热抽滤，滤液冷却至20℃析晶，抽滤，真空干燥，得到72.6g2-氨基乙磺酸晶型II。

实施例6 2-氨基乙磺酸晶型II的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸100g，水600ml与乙醇100ml制成混合溶剂，回流溶解，活性炭脱色40分钟，趁热抽滤，滤液冷却至10℃析晶，抽滤，真空干燥，得到73.3g 2-氨基乙磺酸晶型II。

实施例7 2-氨基乙磺酸晶型II的制备

取2-氨基乙磺酸100g，水500ml与甲醇50ml制成混合溶剂，回流溶解，活性炭脱色40分钟，趁热抽滤，滤液5℃析晶，抽滤，真空干燥，得到70.2g 2-氨基乙磺酸晶型II。

实施例8 2-氨基乙磺酸晶型II的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸100g，水400ml与异丙醇50ml制成混合溶剂，回流溶解，活性炭脱色40分钟，趁热抽滤，滤液冷却至15℃析晶，抽滤，真空干燥，得到70.7g 2-氨基乙磺酸晶型II。

实施例9 2-氨基乙磺酸晶型II的制备

取实施例1制得的2-氨基乙磺酸100g，水400ml与DMF100ml制成混合溶剂，回流溶解，活性炭脱色40分钟，趁热抽滤，滤液冷却至15℃析晶，抽滤，真空干燥，得到69.9g 2-氨基乙磺酸晶型II。

实施例10 2-氨基乙磺酸晶型I和2-氨基乙磺酸晶型II的表征

通过X-射线方法将2-氨基乙磺酸晶型I(例如实施例3制得)和晶型II(例如实施例6制得)分别置于粉末衍射仪（Bruker D8 Advance X-ray Diffractometer）上，用Cu-Kα40kV～40mAX-射线辐射，以8度/分的扫描速度在3～40度2θ进行扫描。

通过差热分析（DSC）与热重分析（TG）法，在NETZSCH DSC 204型差热分析仪与NETZSCH TG209型热重分析仪上，以10℃/min升温速率，在30-300℃温度范围内扫描。

实施例11 2-氨基乙磺酸与2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II稳定性比较

将制得的2-氨基乙磺酸、2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典（2010）》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。

（一）、影响因素试验：

1.高温试验：取上述制得的2-氨基乙磺酸、2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

2.高湿试验：取制得的2-氨基乙磺酸、2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II，于RH75%下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

3．强光照射试验：取上述制得的2-氨基乙磺酸、2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II，于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

（二）加速稳定性试验：

将2-氨基乙磺酸、2-氨基乙磺酸晶型I、晶型II在恒温恒湿箱（MMM Medcenter Climacell）中进行6个月的固体稳定性试验。试验条件分别是：40℃/75%相对湿度（RH），分别于1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验（高效液相色谱法）以及XRPD表征，结果见下表：

从上表结果可以看出，2-氨基乙磺酸晶型I和2-氨基乙磺酸晶型II的稳定性均好于2-氨基乙磺酸，而且晶型II的稳定性略好于晶型I。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围。

Claims (1)

1.一种2-氨基乙磺酸晶型II的制备方法，其中所述“2-氨基乙磺酸晶型II”是指使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.28°,13.62°,16.90°,18.51°,18.97°,21.07°，22.34°,23.80°,24.91°,25.58°,27.29°,30.70°,31.27°,33.11°,34.04°,35.85°和38.55°处有特征衍射峰的2-氨基乙磺酸化合物，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）用DMF和水的混合溶剂溶解2-氨基乙磺酸；

（2）活性炭脱色后抽滤；

（3）滤液冷却析晶，真空干燥，得到2-氨基乙磺酸晶型II，

其中，水与DMF的体积比为1～10：1。

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