CN102659629A - 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二个新化合物，化学命名分别为(E)-N'-(3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)苯基)-N,N-二甲基甲脒（化合物1），4-(3-(6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇（化合物2）。本发明还公开了这两个化合物的制备方法：4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应制得到化合物1；2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈和化合物1在酸催化下环合制得化合物2。本发明还公开了这两化合物在制备埃罗替尼及其盐中的用途以及具体的制备方法。本发明公开的化合物及制备方法起始原料易得，整个路线所用试剂较少，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物合成领域，具体而言，涉及制药中间体，以及他们在制备N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺 (埃罗替尼)中的用途以及制备埃罗替尼的方法。
背景技术
[N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(盐酸埃罗替尼，Erlotinib Hydrochloride，商品名：特罗凯，Tarceva)是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，于2004年上市，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。
盐酸埃罗替尼的制备方法不少，但具有代表性的主要有以下三种：
方法一 美国Pfizer Inc. N. Y. 的Rodney Caughren Schnur等在美国专利Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines (US5747498) 中首先报道了一种合成盐酸埃罗替尼的方法，其合成路线如下：
该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，首先和2-溴乙基甲基醚反应，再依次经硝化、还原、环合、氯代，最后与间氨基苯乙炔反应得到盐酸埃罗替尼。Jyothi Prasad等在专利A novel process for the preparation of erlotinib (WO200706091 (WO200706091)中提到该路线在硝化时反应受底物的影响较大，当底物数量增加时，产物的收率和纯度均有很大下降；还原硝基时使用价格昂贵的金属催化剂；最终产物的游离碱通过柱层析分离，其产业化效果差，且会引起总收率低。
方法二 沈鑫等在中国专利《一种盐酸厄洛替尼的制备方法》(申请号200710172779.5)中报道了另一种合成盐酸埃罗替尼的方法，其合成路线如下：
该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，首先制得3,4-二羟基苯腈，再和2-氯乙基甲基醚反应，然后依次经硝化、氧化、还原、环合、氯代，最后与间氨基苯乙炔反应得到盐酸埃罗替尼。该路线还原硝基时同样使用了价格昂贵的金属催化剂；而且该路线虽然已经经过中试，但仍有反应步骤长、收率相对较低（总收率19.2%）等缺点。
方法三 Jyothi Prasad等在专利A novel process for the preparation of erlotinib (WO200706091)中提出了新的合成路线：
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，首先脱去6,7位上的甲基，再用乙酰基保护羟基，经氯代后和间氨基苯乙炔反应，然后脱去保护基，最后与卤代乙基甲基醚反应得到盐酸埃罗替尼。该路线不仅原料不易得到，还因为要先脱甲基再上保护基，然后还要脱保护，增加了反应步骤，无形中降低了收率（总收率27.1%），不适合工业化生产。
对上述三种方法而言，氯代产物为合成盐酸埃罗替尼的关键中间体。该中间体的制备需要使用腐蚀性的试剂如二氯亚砜、三氯氧磷等；而且该氯代中间体不稳定，容易分解，不利于长期储存。
发明内容
本发明的目的克服现有技术中制备盐酸埃罗替尼收率低、所用物料对环境有污染、反应条件要求高及操作不够简便，无法产业化的技术缺陷，提供一种收率高，无污染，反应温和，操作简便，适应产业化的埃罗替尼制备方法。
本发明公开了一种化合物，结构式如下：
本发明还公开了化合物1的制备方法，通过4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应制得。
本发明还公开了一种化合物，结构式如下：
本发明还公开了化合物2的制备方法，2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈和化合物1，在酸催化下环合制得。
本发明还公开了化合物1、化合物2在制备埃罗替尼及其盐中的应用，特别是制备盐酸埃罗替尼中的应用。
本发明还公开了埃罗替尼及其盐的制备方法，包括如下步骤：
①4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应得到如权利要求1所述的化合物1；
②化合物1和2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈在酸催化下环合得到如权利要求3所述的化合物2；
③化合物2在碱作用下反应得到埃罗替尼；
④埃罗替尼与酸反应得到埃罗替尼盐。
其中，4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应时，两者的质量体积比为1：1-6，优选为1：3-4.5，更优选为1：4；甲酰化试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙烯基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异戊基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊烯基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二苄基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛中的任一种；从价格等方面考虑，可优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛，最优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；催化剂为乙酸；反应的溶剂为非质子极性溶剂或非质子双极性溶剂，如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、脂肪族酮（选自丙酮，丁酮、甲基异丁基酮、乙酰丙酮等中的任一种）、取代酰胺（选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N -甲基苯甲酰胺、N-甲基-N-乙基苯甲酰胺等中的任一种）；优选丙酮、甲苯，更优选甲苯；反应温度为20-140℃；当选用甲苯时，反应温度优选为110-115℃。
其中，化合物1和2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈（后文简称化合物3）反应时，两者的质量比为1：1.1-1.5；所述的酸为三氟乙酸、甲酸或乙酸中的任一种，优选为乙酸；化合物1与酸的质量体积比为22-32：1，优选25：1；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种，优选甲苯；反应温度为30-140℃，优选反应温度为110-115℃。当反应温度较低时比如室温，反应时间较长，反应转化率较低。
其中所述的化合物3，可以市售购得，也可以参照背景技术中的方法二制备得到，当然也可以用实施所述的方法制得。
其中，在反应的步骤③中，化合物2与碱的质量比为3-12：1；反应的溶剂为非质子溶剂；其中非质子溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、脂肪族酮、取代酰胺等中的任一种；其中脂肪族酮选自丙酮，丁酮、甲基异丁基酮、乙酰丙酮等中的任一种；其中取代酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；最优选丙酮或甲苯；其中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任一种，优选氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为50-150℃，优选110-115℃。
其中，在反应步骤④中，可选择用任何适宜于成盐的酸以常规方法成盐。适宜的酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、酒石酸、重酒石酸中的任一种，优选盐酸；反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺中的任一种；反应温度为0-100℃。
以上的这些反应中，如果不采用甲苯作为反应溶剂，反应温度可以接近于最下限，如采用丙酮等，其温度可以低至20℃左右。但这种方法的收率相对较低。
以上这些步骤也可以采用一锅法，即4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应完全后直接加入化合物3回流至反应结束，再与碱在加热条件下反应制得埃罗替尼。但这种方式获得最终产物，纯度低，且需经过柱层析分离，影响最终产物的收率。
本发明涉及的盐酸埃罗替尼的合成路线可以如下结构式表示如下，其中化合物4即为埃罗替尼，化合物5为盐酸埃罗替尼。
本发明的技术效果主要体现在：
1、本发明以2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(化合物3)为起始原料，避免了专利方法中先脱甲基，再上保护和脱保护的方法，缩短了合成路线，提高了产率及纯度，本发明的总收率达到73.4%，纯度在99%以上，同时降低了生产成本；
2、 避免了不稳定氯代中间体的合成，从而避免了使用腐蚀性的试剂如二氯亚砜、三氯氧磷等，减少了对环境的污染；
3、该方法原料易得，整个路线所用试剂较少，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(化合物3)的合成
1、3,4-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈的合成
10L反应釜中加入5L N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌下加入3,4-二羟基苯腈(320g, 2.37mol)、2-氯乙基甲基醚(670g, 7.09mol)、碳酸钾1Kg、碘化钾90g，加热至100℃反应。TLC检测反应完全后，冷却，倾入10L冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕褐色油状3,4-二-( 2-甲氧基乙氧基)苯腈(600g)。
2、2-硝基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈的合成
3L反应瓶中加入1.5L浓硝酸，室温搅拌下滴加3,4-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(600g，2.39 mol)。滴完，50℃加热反应2小时，冷却，倾入20L冰水中，析出大量固体，充分搅拌30分钟。离心，烘干得2-硝基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(700g)。mp 139-143°C。
3、2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(化合物3)的合成
3L反应瓶中加入2-硝基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈(260g, 0.88mol)、1.3L水、650mL乙酸，室温搅拌30分钟。分批加入160g还原铁粉，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干，加入1.5L甲苯，加热回流30分钟，趁热过滤，滤渣用热甲苯淋洗，滤液减压浓缩得黄褐色粗品，甲苯重结晶得黄色化合物3 (180g)，其纯度>99%，收率77%。
实施例2：(E)-N'-(3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)苯基)-N,N-二甲基甲脒(化合物1)的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下依次加入5mL N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约140℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (5g)，其纯度97%，收率76.1%。
实施例3：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL丁酮中，室温搅拌下依次加入15mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约50℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (5.8g)，其纯度95%，收率88.3%。
实施例4：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL重蒸甲苯中，室温搅拌下依次加入20mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约110℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (6g)，其纯度98%，收率91.3%。
实施例5：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL N,N-二甲基乙酰胺中，室温搅拌下依次加入30mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约80℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (5.5g)，其纯度95%，收率83.7%。
实施例6：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于50mL丙酮中，室温搅拌下依次加入20mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下室温搅拌至反应结束，反应液减压浓缩得化合物1 (5.5g)，其纯度93%，收率83.7%。
实施例7：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL重蒸甲苯中，室温搅拌下依次加入22.5mL N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约115℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (5.8g)，其纯度98%，收率88.3%。
实施例8：化合物1的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5g, 28.6mmol)悬浮于20mL重蒸甲苯中，室温搅拌下依次加入20mL N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛和0.2mL冰乙酸，N2保护下约110℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (5.6g)，其纯度97%，收率85.2%。
实施例9：4-(3-(6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物2)的合成
100mL反应瓶中加入化合物1 (5.5g, 23.9mmol)、化合物3 (8.2g, 30.7mmol)和50mL二氯甲烷，室温搅拌10分钟，加入0.25mL无水甲酸，40℃加热至反应结束。反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2 (7.8g)，其纯度95%，收率79.7%。
测得实施例10至13任一实施例所制得的化合物2的熔点、质谱与氢谱均与实施例9相同，故省略。
实施例10：化合物2的合成
100mL反应瓶中加入化合物1 (5g, 21.7mmol)、化合物3 (5.5g, 20.7mmol)和50mL甲苯，室温搅拌10分钟，加入0.2mL冰乙酸，约140℃加热至反应结束。反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2 (8.5g)，其纯度97%，收率87.2%。
实施例11：化合物2的合成
100mL反应瓶中加入化合物1 (5g, 21.7mmol)、化合物3 (5.8g, 21.8mmol)和35mL四氢呋喃，室温搅拌10分钟，加入0.16mL三氟乙酸，约70℃加热至反应结束。反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2 (8.4g)，其纯度97%，收率85.8%。
实施例12：化合物2的合成
100mL反应瓶中加入化合物1 (5g, 21.7mmol)、化合物3 (5.8g, 21.8mmol)和35mL甲苯，室温搅拌10分钟，加入0.2mL冰乙酸，约110℃加热回流至反应结束。反应液水洗，低温冷却结晶，滤集，烘干得化合物2 (8.4g)，其纯度99%，收率85.8%。
实施例13：化合物2的合成
100mL反应瓶中加入化合物1 (5g, 21.7mmol)、化合物3 (5.8g, 21.8mmol)和35mL甲苯，室温搅拌10分钟，加入0.2mL冰乙酸，室温搅拌至反应结束。反应液水洗，低温冷却结晶，滤集，烘干得化合物2 (5.4g)，其纯度92%，收率55.2%。
实施例14：N-(3-乙炔基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺 (化合物4，埃罗替尼游离碱)的合成
化合物2 (8.4g, 18.6mmol)溶于50mL重蒸甲苯中，加入0.7g氢氧化钠，N2保护下，110℃加热回流至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (6g)，其纯度97%，收率81.9%。
测得实施例15至20任一实施例所制得的化合物4的熔点与质谱均与实施例14相同，故省略。
实施例15：化合物4的合成
化合物2 (8.4g, 18.6mmol)溶于50mL重蒸甲苯中，加入1.5g氢氧化钠，N2保护下，115℃加热回流至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (7g)，其纯度>99%，收率95.6%。
实施例16：化合物4的合成
化合物2 (8.4g, 18.6mmol)溶于50mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入1g氢氧化钾，N2保护下，90℃加热回流至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (6.8g)，其纯度>99%，收率92.9%。
实施例17：化合物4的合成
化合物2 (8.4g, 18.6mmol)溶于50mL丁酮中，加入2.8g氢氧化钠，N2保护下，60℃加热回流至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (6.5g)，其纯度98%，收率88.8%。
实施例18：化合物4的合成
化合物2 (7.8g, 17.3mmol)溶于50mL重蒸丙酮中，加入1.5g碳酸氢钠，N2保护下50℃加热至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (5.9g)，其纯度98%，收率87.4%。
实施例19：化合物4的合成
化合物2 (7.8g, 17.3mmol)溶于50mL 重蒸N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.5g碳酸钾，N2保护下150℃加热至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (5.5g)，其纯度97%，收率75.1%。
实施例20：化合物4的合成
化合物2 (7.8g, 17.3mmol)溶于50mL 重蒸甲苯中，加入2g碳酸钠，N2保护下110℃加热至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入50mL石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (5.2g)，其纯度95%，收率71%。
实施例21：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(化合物5，盐酸埃罗替尼)的合成
化合物4 (7g, 17.8mmol)溶于50mL无水甲醇中，室温搅拌下通入氯化氢至反应结束，析出固体。抽滤，干燥得盐酸埃罗替尼(7.5g)，其纯度>99%，收率98%。
实施例22：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的合成
化合物4 (8g, 20.4mmol)悬浮于200mL异丙醇中，室温搅拌下缓慢滴加甲磺酸(2g, 20.8mmol)。滴完，加热回流30分钟。冷至室温，过滤，异丙醇洗涤，烘干得甲磺酸埃罗替尼(9.6g)，其纯度>99%，收率96%。
实施例23：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(化合物5，盐酸埃罗替尼)的合成
1、(E)-N'-(3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)苯基)-N,N-二甲基甲脒(化合物1)的合成
4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(2Kg, 11.4mol)悬浮于8L甲苯中，室温搅拌下依次加入8L N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和50mL冰乙酸，N2保护下约110℃加热回流至反应结束。冷却，反应液减压浓缩得化合物1 (2.5Kg，纯度98%，收率95.1%)。
2、4-(3-(6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物2)的合成
反应釜中加入化合物1 (2.3Kg, 10mol)、化合物3 (2.7Kg, 10.15mol)、16L甲苯，室温搅拌10分钟，加入92mL冰乙酸，约110℃加热回流至反应结束。反应液水洗，低温冷却结晶，滤集，烘干得化合物2 (4.1Kg，纯度99%，收率90.9%)。
3、N-(3-乙炔基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺 (化合物4，埃罗替尼游离碱)的合成
将化合物2 (4.1Kg, 9.1mol)溶于24L甲苯中，加入700g氢氧化钠，N2保护下加热回流至反应结束。过滤，滤液减压浓缩至干，加入25L石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物4 (3.4Kg，纯度>99%，收率95.0%)。
4、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(化合物5，盐酸埃罗替尼)的合成
将化合物4 (3.4Kg, 8.65mol)溶于24L无水甲醇中，室温搅拌下通入氯化氢至反应结束，析出固体。抽滤，干燥得盐酸埃罗替尼(3.6Kg)，其纯度>99%，收率98%。
Claims (16)
1.如下结构的化合物1：
2.如权利要求1所述的化合物1的制备方法：4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应。
3.如下结构的化合物2：
4.如权利要求3所述的化合物2的制备方法：2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈和权利要求1所述的化合物1，在酸催化下环合。
5.权利要求1和/或权利要求3所述的化合物，在制备埃罗替尼及其盐中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征是所述的盐为盐酸盐。
7.一种埃罗替尼及其盐的制备方法，包括如下步骤：
①4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂反应得到如权利要求1所述的化合物1；
②化合物1和2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈在酸催化下环合得到如权利要求3所述的化合物2；
③化合物2在碱作用下反应得到埃罗替尼；
④埃罗替尼与酸反应得到埃罗替尼盐。
8.如权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于所述的4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化试剂质量体积比为1：1-6；甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丙烯基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异戊基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊烯基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二苄基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛中的任一种；催化剂为乙酸；反应的溶剂为非质子极性溶剂或非质子双极性溶剂；反应温度为20-140℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的非质子极性溶剂或非质子双极性溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、脂肪族酮、取代酰胺中的任一种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的非质子极性溶剂或非质子双极性溶剂为甲苯；反应温度为110-115℃。
11.根据权利要求4或7所述的制备方法，其特征在于化合物1和2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈的质量比为1：1.1-1.5；所述的酸为三氟乙酸、甲酸或乙酸中的任一种，化合物1与酸的质量体积比为22-32：1；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种；反应温度为30-140℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的反应的溶剂为甲苯；所述的酸为乙酸；反应温度为110-115℃。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤③中，化合物2与碱的质量比为3-12：1；反应的溶剂为非质子溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任一种；反应温度为50-150℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、脂肪族酮、取代酰胺中的任一种；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为110-115℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于非质子溶剂为丙酮或甲苯。
16.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤④中，酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、酒石酸、重酒石酸中的任一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺中的任一种；反应温度为0-100℃。
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