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CN1026588C - 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1026588C CN88101286A CN88101286A CN1026588C CN 1026588 C CN1026588 C CN 1026588C CN 88101286 A CN88101286 A CN 88101286A CN 88101286 A CN88101286 A CN 88101286A CN 1026588 C CN1026588 C CN 1026588C
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Abstract

具有抗组胺作用的新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐的制备方法，以及含有这些化合物的组合物，和治疗热血动物变应性疾病的方法。

Description

美国专利4，219，599介绍了一类具有抗组胺作用的1-取代N-杂环基-4-哌啶胺化合物。
美国专利4，556，600，4，634，704，4，695，569，4，588，722另外介绍了多种具有抗组胺和拮抗5-羟色胺作用的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物。
在1985年8月21日出版的欧洲专利公开号151，826（其相应的美国专利序列号为671，135）中，介绍了具有抗组胺和拮抗5-羟色胺作用的4-（双环杂环基）甲基和4-杂哌啶类化合物。另外，在1986年12月30日出版的欧洲专利公开号206，415（其相应的美国专利序列号为858，339）中还介绍了一些具有抗组胺作用的（4-哌啶甲基和4-杂）嘌呤类化合物。
最近，J.Heterocyclic    Chem，24，31（1987）中介绍了一些具有抗组胺作用的N-1H-苯并咪唑-4-哌啶胺类化合物。
与前述化合物的不同之处在于：本发明所述苯并咪唑衍生物均在其1-位由任意地O，S或N-烷化了的羟基，巯基，或氨基-C1-6烷基取代基取代，并且，这些化合物具有良好的药理作用。
本发明涉及由下列结构式（Ⅰ）所代表的新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐，和这类化合物的立体异构体，式（Ⅰ）为：
Figure 881012866_IMG18
式中：
-A1＝A2-A3＝A4-为下列结构的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH-    （a-1），
-N＝CH-CH＝CH-    （a-2），
-CH＝N-CH＝CH-    （a-3），
-CH＝CH-N＝CH-    （a-4），
-CH＝CH-CH＝N-    （a-5），
-N＝CH-N＝CH-    （a-6），
或-CH＝N-CH＝N-    （a-7）;
上述基（a-1）-（a-7）中，彼此不同的一个或两个氢原子可由下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基或羟基;
R1是氢，任意把由Ar2取代的C2-6链烯基;C3-6炔基;Ar1，或者是任意地由下列基团取代的C1-6烷基，这是基团包括：Ar1，羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，Ar1-氧基羰基或Ar2-C1-6烷氧基羰基;
G是O，S或NR2，
该R2是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或Ar2-C1-6烷氧基;
B是NR3，CH2，O，S，SO，或SO2;
该R3是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或Ar2-C1-6烷基;
R是氢或C1-6烷基;
n是0，1或2;
L是氢，由Ar2任意取代的C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，Ar2-C1-6烷氧基羰基，Ar2-羰基，Ar2-磺酰基，C3-6环烷基，C2-6链烯基;C1-12烷基和下式所示的基：
-Alk-R4（b-1），
-Alk-Y-R5（b-2），
Figure 881012866_IMG19
-CH2-CHOH-CH2-O-R7（b-4），其中
R4是Ar2，Het，氰基，异氰酸基，硫代异氰酸基，Ar2-磺酸基或卤素;
R5是氢，Ar2，Het或任意地由卤素，Ar2，或Her取代的C1-6烷基;
R6是氢，Ar2，Het或任意地由卤素，Ar2或Her取代的C1-6烷基;
R7是Ar2或萘基;
Y是O，S，NR8;
该R8是氢，C1-6烷基，C1-b烷基羰基，或Ar1-羰基;
Z1和Z2分别是O，S，NR9或者是一直接连接的键，该R9是氢或C1-6烷基;
X是O，S或NR10;该R10为氢，C1-6烷基或氰基;
每个Alk分别为C1-6亚烷基;
Het是含1至4个杂原子的5元或6元杂环，所说杂原子选自氧硫，氮，其前提是所含氧或硫的数目不得大于2，所说5元或6元杂环可以任意地与同样含1，2，3或4个杂原子的5元或6元杂环并合，后者的杂原子选自氧，硫，氮，其前提同样是该杂环所含氧或硫的数目不得大于2，并且，所说Het为双环系统时，该双环可以任意地由多至6个的取代基取代，而所说Het为单环时，该单环可以任意地由多至3个取代基取代，所说Het的取代基选自：式＝X二价基;卤素;异氰酸基;硫代异氰酸基;硝基，氰基三氟甲基;式-A基;式-Y-A基;或式-Z1-C（＝X）-Z2-A基;其中＝X各自与前文限定的X含意相同并且X是氢，Ar2或任意地由Ar2，C1-6烷氧基，Ar2-O，羟基，或C1-6烷氧基羰基取代的C烷基;而Y，Z1，Z2各自与前文限定的Y，Z1，Z2的含意相同;其前提是：（ⅰ）当在-Y-A基中A为氢时，Y不能是直接连接的键，或（ⅱ）当在-Z1-C（＝X）-Z2-A中A是氢，并且Z1是NR9，O或S时，Z2不能是O或S;在上述限定的Het中杂原子总数量好小于6;
Ar1选自：由1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基分别选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单一和二-（C1-6烷基）氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基;噻吩基;卤代噻吩基;呋喃基;C1-6烷基取代的呋喃基;吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;任意地由C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基;和
Ar2选自由多至3个取代基任意取代的苯基，这些取代基分别选自：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单一和二-（C1-6烷基）氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基。
在前文定义中，所使用的术语卤素泛指氟，氯，溴，碘;术语“C1-6烷基”意指含1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如：甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等等;“C1-12烷基”意指包括前文限定的C1-6烷基和其含有7至12个碳原子的高级同系物;术语“C3-6环烷基”泛指环丙基，环 丁基，环戊基，环己基。“C2-6链烯基”意指含一个双键和2至6个碳原子的直链和支链烃基，如：乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，等等;“C3-6炔基”意指含一个三键和3至6个碳原子的直链和支链烃基，如：2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，等等;并且，如果C3-6链烯基或C3-6炔基取代于某个杂原子，那么与所说杂原子相连的该C3-6链烯基或该C3-6炔基的碳原子最好是饱和碳原子。
应该注意的是式（Ⅰ）化合物可以水合物或溶剂加合物的形式存在，并且所有这些形式均属于本发明的范畴。
更详细地说，（ⅰ）Het是含1，2，3或4个选自氧，硫，氮的任意取代的5元或6元杂环，其前提是：在该杂环所含氧或硫的数目不得超过2;或者（ⅱ）Het是含1或2个选自氧，硫，氮的5元或6元杂环，该杂环通过两个环碳原子或一个环碳原子和一个环氮原子与某个任意取代的5元或6元环并合，被并合环剩余部分只含碳原子;或（ⅲ）Het是含1或2个选自氧，硫，氮杂原子的5元或6元杂环，该杂环通过两个环碳原子或一个环碳原子和一个环氮原子与某个任意取代的5元或6元杂环并合，被并合环的剩余部分有1或2个选自氧，硫，氮的杂原子，当所说Het是一单环系统时，它可以由多至2个取代基取代，当所说Het是双环系统时，该双环可由多至5个取代基取代，所说取代基与前文所述相同。
再详细地说，Het是选自：由1个或2个取代基任意取代的吡啶基，这些取代基分别选自卤素，氨基，单一和二-（C1-6烷基）氨基，Ar2-C1-6烷基氨基，硝基，氰基，氨基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基羰基，羟基，C1-6烷基羰基氧基，Ar2-C1-6烷基和羧基;由硝基任意取代的氧化吡啶基;由1个或2个取代基任意取代的嘧啶基（所说取代基分别选自卤素，氨基，羟基，C1-6烷基，C2-6烷氧基，C1-6烷硫基，Ar2-C1-6烷基）;由C1-6烷基或卤素任意取代的哒嗪基;由卤素，氨基或C1-6烷基任意取代的吡嗪基;由卤素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;由卤素或C1-6烷基任意取代的呋喃基;由C1-6烷基任意取代的吡咯基;由C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，Ar2或Ar2-C1-6烷基任意取代的噻唑基;由1个或2个分别选自C1-6烷基和硝基的取代基任意取代的咪唑基;由C1-6烷基任意取代的四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基;由C1-6烷基任意取代的5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪-2-基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氢噻唑基;由C1-6烷基任意取代的唑基;由C1-6烷基任意取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基;由C1-6烷基任意取代的1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）嘧啶基;4，5-二氢-4-氧-2-嘧啶基;2-氧-3-噁唑烷基;由C1-6烷基任意取代的吲哚基;由羟基或C1-6烷基任意取代的喹啉基;由羟基或C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;由C1-6烷基任意取代的喹喔啉基;由卤素任意取代的2，3-二氮杂萘基;1，3-二氧-1H-异吲哚基-2（3H）-基;分别由C1-6烷基或卤素任意取代的2，3-二氢-3-氧-4H-苯并嗪基和2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪基;由C烷基任意取代的二噁烷基;由C1-6烷基任意取代的2-氧-2H-1-苯并吡喃基和4-氧-4H-1-苯并吡喃基;吗啉基;硫代吗啉基;哌啶基;和下式表示的基：
Figure 881012866_IMG20
其中X3和X2分别是O或S;
R11，R12，R14，R22，R24各自分别是氢，C1-6烷基，Ar2-C1-6烷基，羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基;R13，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21R23各自分别是氢，C1-6烷基，羟基，巯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤素，（C1-6烷氧基羰基）C1-6烷基;
G1是-CH＝CH-CH＝CH-，-S-CH＝CH-or-N＝CH-NH-;
G2是-CH＝CH-CH＝CH-，-S-（CH2）2-，-S-（CH2）3-，-（CH2）4-or-S-CH＝CH-;
G3是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-（CH2）2-，-S-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-or-CH＝N-CH＝N-;
G4是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-（CH2）2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G5是-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-or-CH＝N-CH＝N-
G6是-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-
式中，在所说G1，G2，G3，G4，G5或G6基或者在式（C-2）或式（C-3）基的苯环部分中，与碳原子键连的1个或2个氢原子可由C1-6，烷基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，或卤素取代，或者与氮原子键连的氢可由C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，Ar2-C1-6烷基取代
如果式（c-1），（c-4），（c-5），（c-6）或（c-7）的基分别连接在Alk含所说R11，R12，R17，R18，R19，R20，R21，R22，或R23的原子上，就不存在R11，R12，R17，R18，R19，R20，R21，R22，或R23。
式（Ⅰ）化合物中一组具体的化合物包括其先决条件如下的式（Ⅰ）化合物，即：当（ⅰ）L为氢，C1-6烷基或苄基，并且（ⅱ）R1-G-Alk为C1-6烷氧基乙基，C2-6链烯氧基乙基，C3-6炔氧基乙基或苯氧基乙基时，-A1＝A2-A3＝A4-不能是式（a-1）二价基。
另一组有用的式（Ⅰ）化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-为式（a-1）二价基的式（Ⅰ）化合物。
另一组有用的式（Ⅰ）化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-为式（a-2）至（a-7）二价基的式（Ⅰ）化合物，其中为式（a-2）者是最有用的一组化合物。
就上述后两组所包括的式（Ⅰ）化合物而言，式中Het最好是前文所述的具体Het。
本发明中具体的优选化合物为本发明所述式中R1为氢，由羧基任意取代的C2-6链烯基，C3-6炔基，Ar1或C1-6烷基，G是O，L是氢，C1-6烷基，或式（b-1），（b-2）或（b-3）基，B是NH或CH2的化合物。
本发明中特别优选的化合物为：式中R4，R5和R6各自是Ar2或Het，R1是由羧基，2-丙烯基或2-丙炔基任意取代的C1-3烷基的具体优选化合物。
更加特别优选的化合物选自：3-（2-乙氧基乙基）-N-（1-甲基-4-哌啶基）-3-H-咪唑并（4，5-b）吡啶-2-胺和3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-2-胺及其药学上可以接受的酸加成盐和可能的立体化学异构体。
式（Ⅰ）化合物一般由式（Ⅱ）中间体与式（Ⅲ）二胺反应制得;
Figure 881012866_IMG21
在某些情况下，（Ⅱ）和（Ⅲ）反应先得到式（Ⅱ-a）中间体，后者可就地环合，或经分离，纯制之后再环合得到需要的式（Ⅰ）化合物：
在前文和下文后应图解中，W和W1代表适当的离去基因，如：卤素，例如，氯，溴或碘，或磺酰氧基，如：甲磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基，其实，W也可以代表烷氧基，烷硫基， Ar2-O-或Ar2-S-。式（Ⅱ）和式（Ⅱ-a）中的X3代表O，S或NH。
由-B-C（＝X3）-OH取代的哌啶，吡咯烷或六氢-1H-吖庚因与亚硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，多磷酸，三氯氧磷等反应，将前者转化成式（Ⅱ）中间体，由此可以就地产生式（Ⅱ）哌啶，吡咯烷或六氢-1H-吖庚因衍生物。
（Ⅱ）与（Ⅲ）的反应可以在适当的溶剂中进行，这些溶剂有：烃，如：苯，己烷;醚，如：乙醚（1，1′-oxybisethane），四氢呋喃;酮，如：2-丙酮，2-丁酮;醇，如：甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丁醇;卤代烃，如：三氯甲烷，二氯甲烷;有机酸，如：乙酸，丙酸;极性非质子传递溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等;和这些溶剂的混合物。根据所用溶剂和W的性质，可以在该反应混合物中适当地加入适宜的碱和/或碘盐，最好是碘代碱金属。提高温度可增加反应速度。
式（Ⅴ）中间体与式（Ⅳ）中间体反应也可以制得式（Ⅰ）化合物，式（Ⅴ）和式（Ⅳ）中所选择的E1和E2应该在反应期间形成二价基-B-。
Figure 881012866_IMG23
例如，式中E1为式-B-M基的式（Ⅳ）中间体与式中E2为W基的式（Ⅴ）中间体反应可制得式（Ⅰ）化合物。
在（Ⅳ-a）中，根据B的性质，M是氢或适宜的碱金属或碱土金属，并且在（Ⅴ-a）中，W的定义如前所述。另外，由式（Ⅳ）中间体（式中E1是W）与式（Ⅴ）中间体（式中E2是式-B-M基）反应，其中W1和M定义如前所述，也可制得式（Ⅰ）化合物。
Figure 881012866_IMG25
更准确地讲，由式（Ⅳ）中间体[式中E1代表式-CH2-W1，（Ⅳ-c）基]与式（Ⅴ）中间体[式中E代表M，（Ⅴ-C）]反应，或者由式（Ⅳ）[式中E1是式-M基，（Ⅳ-d）]中间体与式（Ⅴ）[式中E2是式-CH2-W1基，（Ⅴ-d）]中间体反应，也可制得式中B为-CH2-的式（Ⅰ）化合物。
（Ⅳ-a）与（Ⅴ-a）的反应，（Ⅳ-b）与（Ⅴ-b）的反应，（Ⅳ-c）与（Ⅴ-c）的反应以及（Ⅳ-d）与（Ⅴ-d）反应均可在适宜的溶剂中方便地进行，这种溶剂包括：芳香烃，如：苯，甲苯;醚，如：1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;卤代烷烃，如：氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺（DMF）;N，N-二甲基乙酰胺（DMA）;并且，当M为氢时，所说溶剂也可以是C烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等。在某些情况下，可适当地加入适宜的碱和/或碘代盐，所说的碱包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠，或者是有机碱，如：N，N-二乙基乙胺或N（1-甲基乙基）-2-丙胺，碘代盐最适合的是碱金属碘化物。稍许提高温度可以加快反应速度。
或者，由式（Ⅳ）中间体[式中E1是氧基，（Ⅳ-e）与式（Ⅴ）中间体[式中E2代表-NHR3基，（Ⅴ-e）反应也可制得式（Ⅰ）化合物。
Figure 881012866_IMG27
在适宜的反应惰性的有机溶剂中，用适宜的还原剂处理反应混合物，可以很方便地进行（Ⅳ-e）与（Ⅴ-e）之间的反应。最好是先由式（Ⅳ-e）3-吡咯烷酮，4-哌啶酮或六氢-1H-吖庚因-4-酮与式（Ⅴ-e）苯并咪唑胺反应形成亚胺，如有必要可以将后者分离并进一步纯化，然后将所说烯胺还原即得。适宜的溶剂包括，例如：水;C1-6烷醇，如：甲醇，乙醇，2-丙醇，等;环醚，如：1，4-二噁烷等;卤代烷烃，如：三氯甲烷等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;二甲亚砜等;或者是这些溶剂的混合物。适宜的还原剂包括，例如，金属或复合金属氢化物，如：硼氢化钠，氢化铝锂;或者是氢，最好是在适当的催化剂存在下（如：钯-炭，铂-炭等）使用后者。为了防止反应物中某些官能团发生不必要的进一步氢化，最好在反应混合物中加入适当的对产物有利的催化毒物，如：噻吩基。
通过适宜的式（Ⅶ）硫脲衍生物的环化脱硫反应，也可以制得式中B是-NH-的式（Ⅰ）化合物，所说式（Ⅶ）化合物由式（Ⅵ）硫代异氰酸盐与式（Ⅲ）二胺缩合而成。
Figure 881012866_IMG28
在适宜的反应惰性有机溶剂[例如，低级醇，如：甲醇，乙醇，2-丙醇等）中，由（Ⅶ）化合物与适当的卤代烷（最好是碘甲烷）反应，即可完成所说的环化脱硫反应。此外，按照已知方法，在适当的溶剂中，由（Ⅶ）化合物与适宜的金属氧化物或盐反应，也可完成上述环化脱硫反应。例如，（Ⅶ）与Hg（Ⅱ）或Pb（Ⅱ）氧化物或盐[如：HgO，HgCl2，Hg（OAc）2，PbO或Pb（OAc）2]反应，可以很方便地制得式（Ⅰ-b-1）化合物。在某些情况下，最好在反应混合物中加入少量的硫。甚至像甲基二亚胺类，特别是二环己基碳化二亚胺均可作为环化脱硫剂。
用适宜的式（Ⅸ）反应物将式（Ⅷ）中间体N-烷化，也可制得式（Ⅰ）化合物。
Figure 881012866_IMG29
在下列溶剂中可以很方便地进行该烷化反应，这些溶剂包括：惰性有机溶剂，例如，芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯，等等;烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，等等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等等;醚，如：1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等等;极性非质子传递溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺（DMA），二甲亚砜（DMSO），硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等等。为了吸收在反应过程中释放出的酸，可以加入适宜的碱，（例如，碱或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，如：碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸钙，氢氧化钙，氧化钙等等;或有机碱，例如叔胺，如：N，N-二乙基乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-乙基吗啉等等。在某些情况下，有必要加入碘化物盐，最好是碱金属碘化物。稍许提高温度可以增加反应速度。
式（Ⅰ）化合物彼此之间可以互相转化，下文将介绍这类转化的某些实施例。
为了简化式（Ⅰ）化合物及其某些前体和中间体的结构代表式，下文中用符号D代表下式基：
Figure 881012866_IMG30
一般用式（Ⅹ）反应物将式（Ⅰ）化合物（式中L是氢）N-烷化，便可制得式中L不是氢的式（Ⅰ）化合物（用L′代表所说L）和由式（Ⅰ-c）所代表的所说化合物。
Figure 881012866_IMG31
对于由（Ⅷ）和（Ⅸ）起始来制备（Ⅰ）按照前文所述先有技术N-烷化方法，可以方便地进行上述N-烷化。
用适宜的式L＝0（Ⅺ）酮或醛将（Ⅰ-d）还原N-烷化也可制得式（Ⅰ）化合物和由式（Ⅰ-c-1）代表的化合物。
Figure 881012866_IMG32
其中，式（Ⅰ）中L是C3-6环烷基，C1-12烷基，所说基L由基L2H-代表的式（b-1），（b-2）或（b-3）基。其中所说L2＝0是式L2H2中间体，式中由＝0取代两个成对氢原子，并且L2＝是一成对二价基，包括：C3-6环亚烷基，C1-12亚烷基，R5-C1-6亚烷基，R5-Y-C1-6亚烷基和R6-Z2-C（＝X）-Z1-C1-6亚烷基。
按照已知的催化剂氢化方法，在适当的反应惰性有机溶剂中，搅拌加热，将所说反应物混合物催化氢化，便可方便地完成上述还原N-烷化反应。适宜的溶剂有：水;烷醇，如：甲醇，乙醇，2-丙醇等;环醚，如：1，4-二噁烷等;卤代烷烃，如：三氢甲烷等;DMF;DMSO等;或者是一种或多种上述溶剂的混合物。所谓“已知催化氢化方法”意指该反应在氢气氛下，在适宜的催化剂（如：钯-炭，铂炭等）存在下进行。为了避免反应物和反应产物中某些官能团发生不需要的进一步氢化，最好在该反应混合物中加入适当的催化毒物，如：噻吩等。
用式（Ⅻ）反应物将式中L为式（b-2）[其中R5是氢]的式（Ⅰ）化合物，即由式（Ⅰ-c-3）代表的化合物烷基化，也可制得式中L为式（b-2）基[其中R5是Ar2或Het，（由R5-a代表所说R5）]的式（Ⅰ）化合物，即所说式（Ⅰ-c-2）化合物。
Figure 881012866_IMG33
用式（ⅩⅢ）反应物将式（Ⅰ-c-4）化合物烷化，也可制得式（Ⅰ-c-2）化合物。
Figure 881012866_IMG34
（Ⅻ）与（Ⅰ-c-3），（Ⅷ）与（Ⅰ-c-4）的烷化反应，可在下列溶剂中方便地进行;惰性有机溶剂，例如，芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮;醚，如：1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃;极性非质子传递溶剂，如：DMF，DMA，DMSO;硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;等等。为吸取反应过程中释放出的酸，可加入适当的碱，例如：碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠，或有机碱，如：N，N-二乙基乙胺，或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。稍许提高温度，可以提高反应遇度。
由式（Ⅰ-c-6）异氰酸盐或硫代导氰酸盐与式（ⅩⅣ）试剂反应，可制得式中L为式（b-3）基[式中Z1是NH，Z2不是一直接相连键，并由Z2-a代表所说Z2]的式Ⅰ化合物，即式（ⅰ-c-5）化合物。
Figure 881012866_IMG35
由式（Ⅰ-c-8）和式（ⅩⅤ）异氰酸盐和硫代异氰酸盐反应，可制得式中L是式（b-3）[式中Z2是NH，Z1不是直接连接键，并由Z1-a代表所说Z1）的式（Ⅰ）化合物，即式（Ⅰ-c-7）化合物。
（ⅩⅣ）与（Ⅰ-c-6），或（ⅩⅤ）与（Ⅰc-8）的反应一般在适宜的反应惰性溶剂中进行：例如，醚，如：四氢呋喃等。适当地提高温度可以增加反应速度。
由式（ⅩⅥ）反应物或其官能团衍生物与式（Ⅰ-c-8）化合物反应，可制得式中L是式（b-3）基[其中Z2是一直接连键，Z1不是直接连键）的式（Ⅰ）化合物，即由式（Ⅰ-c-9）代表的化合物。
Figure 881012866_IMG37
（ⅩⅥ）和（Ⅰ-c-8）的反应一般按照已知的 酯化-或酰胺化反应方法进行。例如，可以将羰酸转化成反应活性衍生物，如：酸酐或酰基卤，然后使其与（Ⅰ-c-8）反应;或者通过（ⅩⅥ）和（Ⅰ-c-8）与适宜的能形成酰胺或酯的试剂（如：二氯己基碳化二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶嗡等）反应而得。在适当的下列溶剂中可十分方便地进行所说反应，例如，醚，如：四氢呋喃，卤代烃，如：二氯甲烷，三氯甲烷或极性非质子传递溶剂。可适当地加入碱，如：N，N-二乙基乙胺。
由适宜的式（ⅩⅦ）链烯化合物与式（Ⅰ-d）化合物反应，也可制得式中L是式L3-C2-6烷烷基（所说L3为Ar3，Het，Ar2-磺酰基或式R6-Z2-C（＝X）-基）的式（Ⅰ）化合物，即由式（Ⅰ-c-10）代表的化合物。
Figure 881012866_IMG38
（ⅩⅧ）7与式（Ⅰ-d）试剂反应，也可制得式中L是式（b-4）基或2-羟基乙基的式（Ⅰ）化合物，即式（Ⅰ-c-11）代表的所说化合物。
Figure 881012866_IMG39
（ⅩⅧ）和（Ⅰ-c-11）中的R25是氢或R7-O-CH2-基。搅拌，如有必要加热反应物，即可进行（ⅩⅦ）与（Ⅰ-d），（ⅩⅧ）与（Ⅰ-d）的反应。所说反应可在适当的溶剂中进行，例如，酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮，醚，如：四氢呋喃，乙醚，醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，极性非质子传递溶剂，如DMF，DMA，等。
按照用于制备已知环系的方法或与其类似的方法还可制得式中R4，R5或R6为Het的式（Ⅰ）化合物。本文所引用的参考文献，即已出版的欧洲专利公开号151，826中已介绍了许多这类环化反应的方法。
例如，按照类似于所介绍的由（Ⅶ）制备（Ⅰ-b-1）的方法，（Ⅰ-c-13）经环化脱硫反应，可得到式（Ⅰ-c-12）化合物。
在（Ⅰ-c-13）和（Ⅰ-c-12）中G5和R22定义如前所述。
按照已知转化官能团的方法，还可将式（Ⅰ）化合物彼此之间互相转化。这些方法实例，将在下文引述。
通过适当的氧化反应，可以将式中-B-是-S-的式（Ⅰ）化合物转化成相应的-B-是-SO-或-SO2-的式（Ⅰ）化合物，具体方法是：在适宜的溶剂中使前一类化合物与适宜的氧化剂反应，这些氧化剂包括：过碘化钾，过氧化物，如：3-氯苯过氧甲酸，过氧化氢，等，适宜的溶剂有：醚，如：四氢呋喃，乙醚，烃，如：苯，卤代烷烃，如：二氯甲烷，三氯甲烷等。如果要求形成亚硫酰基，所说氧化反应最好在较低的温度下与近似的一当量的氧化剂反应，如果是磺酰基，所说氧化反应可以在室温或高温下与过量的氧化剂反应。
在含氢介质中，加入适量的适宜催化剂（如：铂-炭，阮尼镍和类似催化剂，搅拌，如有必要并加热作为起始原料的式（Ⅰ）氰基化合物，可将其转化成相应的胺。适宜的溶剂有：甲醇，乙醇等。
按照已知方法，如：N-烷化，N-酰化，还原N-烷化等类似方法，可以取代式（Ⅰ）化合物中氨基官能团的氢原子。例如，由起始胺与适宜的羧酸或其衍生物（如：酰卤，酸酐等）反应，可以引入烷基羰基，芳基羰基等类似基团。
按照已知制备NH基团的方法，可以将含取代氨基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的式中所说氮带氢原子的式（Ⅰ）化合物。例如，如果所说胺由C1-6烷氧基羰基取代，可以在适当的溶剂中用酸或碱处理该起始原料。所谓适宜的酸或碱可以是卤氢酸，如：盐酸或氢溴酸，硫酸磷酸等，其使用形式最好是水溶液或者与乙酸混合使用。适宜的碱是在水或醇介质中的碱金属氢氧化物，氢化物或烷氧化物。
或者，如果所说氮由Ar2-CH2基团取代，即可在适当的催化剂（如：钯-炭，铂-炭）存在下，最好是在乙醇或类似介质中，用氢处理起始化合物。
也可将含有Ar2-CH2-取代氮原子的式（Ⅰ）化合物转化成相应的所说氮由C1-6烷氧羰基取代的化合物，即在适宜的溶剂（如：甲苯）存在下， 如有必要加入适宜的碱，用卤代碳酸C1-6烷基酯（如：氯代碳酸乙酯）处理前一类化合物。
可以将式中由C1-6烷氧基羰基取代哌啶，吡咯烷或六氢-1H-吖庚因氮的式（Ⅰ）化合物转化成相应的式中由甲基取代环氮的化合物，即用适宜的还原剂（如：四氢化铝锂）还原该起始化合物。
可以将含氨基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的含异硫氰酸基的化合物，即在N，N-四甲基双（环六胺）存在下，任意地用CS2处理作为起始原料的氨基化合物。
在适宜的碱存在下，用适宜的反应物可进一步将含羟基的式（Ⅰ）化合物（如：式中-G-R1为羟基的那些式（Ⅰ）化合物O-烷基化。适宜的碱是碱金属氢化物（如：氢化钠）。
按已知皂化方法可以将含有酯基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的羧酸，即用碱水溶液或酸水溶液处理该起始化合物。反之，按已知酯化方法也可将羧酸基团转化成相应的酯基。
在前文及下文的制备中，可按本领域众所周知的操作方法从反应混合物中分离反应产物，如有必要，进一步使之纯化。
式（Ⅰ）化合物是碱性化合物，因此可以将它们转化成其具有治疗作用的非毒性酸加成盐，即用适宜的酸处理式（Ⅰ）化合物，这些酸是：无机酸，卤氢酸，如：盐酸，氢溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;或者是有机酸，如：乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等类似酸。反之，用碱处理，可以将其盐转化成其游离碱。
用适宜的有机或无机碱处理含酸性质子的式（Ⅰ）化合物，还可将后者转化成具有治疗作用的非毒性金属盐或铵取代盐。
前述制备中某些中间体或起始原料是已知化合物，可按照已知制备所说或相似化合物的方法制得，而其余的则是新化合物。下文将更详细地介绍这些制备方法。
在酸（如：盐酸）存在下，由醇（如：甲醇，乙醇等）与式（ⅩⅨ）（氰甲基）衍生物反应，可以制得式中B为CH2，X3为NH，W为C1-6烷氧基的式（Ⅱ）中间体，即由式（Ⅱ-b）代表的所说中间体。
Figure 881012866_IMG41
适宜的4-哌啶酮，3-吡咯烷酮或六氢-1H-吖庚因-4-酮经还原反应，并且，如有必要继之以已知的基团转化方法处理之，（例如，欲获得式（Ⅳ-b）化合物，可将由此而得的醇与亚硫酰氯，甲磺酰氯等反应，以便形成适宜的离去基团），由此可制得式（Ⅳ）中间体。
按照本文引为参考文献的下列美国专利所介绍的已知方法，可以方便地制得作为中间体的式（Ⅷ）（Ⅹ），（Ⅺ）起始化合物。这些美国专利号是：4，219，559;4，335，127;4，342，870;4，443，451;4，634，704;4，695，569;4，588，722。
从式（Ⅰ）可以肯定，本发明化合物在其结构中含有多个不对称碳原子，其中各个手性中心可以以R-和S-构型存在，该R-和S-符号与下述文献所介绍的规则一致，该文献为：R.S.Cahn，C.Ingold    and    V.Prelog    in    Angew.Chem.，InT.，Ed，Engl.，5，385，511（1966）。
采用已知方法，可得到式（Ⅰ）化合物的纯净的立体化学异构体。采用物理分离法，如：选择性结晶法和层析分离法（如：逆流分配法），可以分离非对映异构体。将对映异构体与光学活性的酸制成非对映异构体盐，然后采用选择结晶法可以将对映异构体彼此分离。
由纯净的起始原料之立体化学异构体也可制得相应的纯净的立体化学异构体，其前提是：该反应为立体定向反应。
很明显，采用本领域熟知的方法可以进一步将顺式和反式非对映异构外消旋体拆分成其光学异构体，如：顺式（+），顺式（-），反式（+），反式 （-）。
式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体自然应属于本发明的范畴。
式（Ⅰ）化合物及其药物上可以接受的酸加成盐以及其可能的立体化学异构体具有有用的药理作用。更准确地讲，下列实验结果很清楚地说明了本发明化合物的抗组胺作用，即在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51（1981）中介绍的试验结果：“对化合物48/80引起大鼠死亡的保护作用”一测验，“在豚鼠体内的组胺拮抗作用”一测验，“在狗体内的蛔虫变应性试验”。除了抗组胺作用外，某些题目化合物还呈现5-羟色胺拮抗剂的作用。与此相反，据European    Journal    of    Pharmacology，137（1987）127-129介绍，本发明某些化合物在“大鼠应激性溃疡，拮抗作用”试验中呈现活性。
此外，尤其为引人注目的是：式（Ⅰ）化合物及其药物上可以接受的盐和其立体化学异构体具有良好的药物动力学特征。实际上，某些化合物其作用之快，几乎可以用即刻生效来形容它们的抗组胺作用。
就其抗组胺作用而言，在治疗变应性疾病时（如：变应性鼻炎，变应性结膜炎，慢性荨麻疹，变应性气喘等），式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐是十分有用的。
鉴于其有效的药理作用，可以将本发明的主题化合物配制成各种便于给药的药用剂型。由于式（Ⅰ）化合物的水溶度极高，因此最好将其配成含水组合物。为制得本发明的药用组合物，应将有效量的作为活性成份的具体化合物（以碱或酸加成盐的形式）与药物上可以接受的载体充分混合，该载体可以根据给药所要求的剂型不同而作广泛的选择。这些药用组合物的理想剂型最好是适于口服，直肠，经皮，或通过肠胃外注射给药的单元剂量剂型。例如，在制备口服剂型组合物时，可以采用任何有用的药用介质。例如，就口服液体制剂而言（如：混悬液，糖浆，剂，溶液），可采用水，丙二醇，油，醇，等;就粉剂，丸剂，胶囊剂，片剂而言，可采用固体载体（如：淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂是最好的口服单位剂量剂型，显然，在这两种剂型中均要使用固体药用载体。就肠胃外给药组合物而言，所用载体通常包括无菌水，至少大部分是无菌水，而其他成份则应该是助溶物。可以制成注射液，其载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液，或者是盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制成注射用混悬液，其中可以采用适宜的液体载体，混悬剂等。就适用于经皮给药的组合物而言，所用载体包括任一渗透增强剂和/或湿润剂，后两者可任意地与次要量的任何天然添加剂混合，其前提是这些附加物不能对皮肤有明显的损害作用。所说添加剂可以促进经皮给药和/或有助于制得所需组合物。这些组合物可以经各种途径给药，如，经皮给药，局部给药，或以软膏形式给药。由于式（Ⅰ）化合物酸加成盐的水溶度高于相应的碱式化合物，因此更适于制成含水组合物剂型。
为了便于给药并使给药剂量均匀，最好按单位剂量剂型配制前述药用组合物。本说明书和本文权利要求书中所采用的单位剂量剂型是指适用单元剂量的物理分散单体，每一单体含有预先确定量的活性成分（该剂量是以能产生预期疗效计算的）和所需药用载体。这种单位剂量剂型的实例有：片剂（包括刻痕片和包衣片），胶囊剂，丸剂，粉包装剂，糯米纸囊剂，注射用溶液或混悬液，茶匙剂，汤匙剂等，以及各种成套剂型。
本发明还涉及治疗患所说变应性疾病之热血动物的变应性疾病的方法，即服用抗变应有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可以接受的酸加成盐。
熟知治疗热血动物变应性疾病者根据下文所述试验结果，能够很容易地确定有效剂量。一般认为有效量应该是0.001mg/kg～100mg/kg体重，但最好是0.01mg/kg～1mg/kg体重。
下列实施例旨在从其各个方面解释本发明，而不是对本发明范围的限制。除另外说明外，本文所用份数均以重量计算。
A.中间体的制备
实施例1
于10℃，将2350份氯化氢以气泡形式通入5600份冷却乙醇中（冰浴）。然后在45分钟内滴加1500份1-（苯甲基）-4-哌啶乙腈。滴加完成后，将整个反应物于室温搅拌20小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物于2400份乙腈中搅拌，滤出产物，用560份乙腈洗涤，干燥，得到2000份（85.7%）1-（苯甲基）-4-哌啶乙亚胺酸-0-乙基 酯二盐酸盐（中间体1）。
实施例2
a）将46份六氢-4-氧-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯，26份苯甲胺，2份噻吩溶液（4%的甲醇溶液），400份甲醇的混合物，用4份10%钯-炭催化剂，于常压，室温下氢化。当吸收完计算量的氢气后，滤除晶体，并将滤液蒸发，得到69.1份（100%）残留物，即为六氢-4-[（苯甲基）氨基]-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（中间体2）。
b）在噻吩溶液（4%的甲醇溶液）和甲醇中，用4份10%的钯-炭催化剂，于常压，室温下，将69.1份六氢-4-[（苯甲基）氨基]-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯氢化。吸入计算量的氢气后，滤除晶体，将滤液蒸发，得到46.9份（100%）残留物，即为4-氨基六氢-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（中间体3）。
c）搅拌，冷却（-10℃）下，将46.9份4-氨基六氢-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯滴加到由63份二硫化碳，52.1份N，N′-四甲双[环己基亚胺）和360份四氢呋喃组份的混合物中，滴加完成后，将该反应混合物于室温搅拌2小时，将该反应混合物蒸发，并将残留物在二丙醚中搅拌，滤掉沉淀物，将滤液蒸发，得到70.75份（100%）残留物，即为六氢-1-硫异氰酸基-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（中间体4）。
实施例3
在低于10℃的温度下搅拌于60份水中的4份氢氧化钠，并在此条件下向该溶液连续加入7.9份二硫化碳和17.2份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。在此温度连续搅拌30分钟，然后滴加10.9份氯代碳酸乙酯（放热反应：温度升至约35℃）。滴加完毕后，于60℃连续搅拌2小时。将该反应混合物冷却，并用甲苯提取产物。将该提取液干燥，过滤，蒸发，得到22份（100%）残留物，即为4-硫代异氰酸基-1-哌啶羧酸乙酯（中间体5）。
用相似的方法还原制得了下列残留物：4-硫代异氰酸基-1-（苯基甲基）哌啶（中间体6）和3-硫代异氰酸基-1-吡咯烷羧酸乙酯（中间体7）。
实施例4
a）将由19份2-氯-3-硝基吡啶，13.5份2-乙氧基乙胺，13份碳酸氢钠和240份乙醇组成的混合物于回流温度搅拌6小时。经冷却之后，该混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发，得到25.5份（100%）残留物，即为N-（2-乙氧基乙基）-3-硝基-2-吡啶胺（中间体8）。
b）于常压下，在50℃，用3份10%的钯-炭催化剂，将由25.5份N-（2-乙氧基乙基）-3-硝基-2-吡啶胺，2份噻吩溶液（4%的甲醇溶液）和200份甲醇组成的混合物氢化。在吸取计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸发滤液，得到25份（100%）的残留物，即为N2（2-乙氧基乙基）-2，3-吡啶二胺（中间体9）。
c）将由25份N2（2-乙氧基乙基）-2，3-吡啶二胺，43份4-硫代异氰酸基-1-哌啶羧酸乙酯，450份四氢呋喃组成的混合物于回流温度下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于氯仿中。用水将有机层洗涤两次，干燥，过滤，蒸发。残留物经乙腈和二丙醚的混合物结晶。滤出产物，干燥，得到35份（73.7%）残留物，即为4-[[[[2-[（2-乙氧基乙基）氨基]-3-吡啶基]氨基]硫代甲基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（中间体10）。
以类似方法制得了下列中间体：（表1见文后）
中间体24是4-[[[[2-[[2-（二乙氨基）乙基]氨基-3-吡啶基]氨基]硫代甲基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯]（残留物）。
实施例5
a）将37.5份4-硫代异氰酸基-1-甲基哌啶，21.8份4-甲氧基-1，2-苯二胺和270份四氢呋喃的混合物搅拌回流2小时。将整个反应物蒸发，得到44份（100%）残留物，即为N-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-N′-（1-甲基-4-哌啶基）硫脲（中间体26）。
b）将44份N-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-N-（1-甲基-4-哌啶基）硫脲，38.9份氧化汞（Ⅱ），270份四氢呋喃的混合物在回流温度下搅拌回流2小时。将该反应混合物经硅藻土热过滤，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析分离，依次用下例体积比的洗脱液洗脱;氯仿/甲醇（95∶5，v/v），氯仿氨饱和甲醇（85∶15，v/v）。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，得到50.5份（100%）残留物，即为5-甲氧基-N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（中间体27）。
以类似的方法还制得了5，6-二甲氧基-N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（中间体28）。
实施例6
将32份1-氯-2-乙氧基乙烷，94.5份N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐，90份碳酸钠，540份N，N-二甲基乙酰胺的混合物于70℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。在乙腈中煮沸残留物。冷却后，滤出沉淀产物，干燥，得到42.4份（58.8%）N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺;m.p.212℃。（中间体29）。
实施例7
用4份10%的钯-炭催化剂，在常压，室温下氢化由36.6份N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐，10份聚甲醛，2份噻吩溶液（4%甲醇溶液），200份甲醇，20份氢氧化钾组成的混合物。在吸收计算量的氢后，滤掉催化剂，将滤液蒸发，用氢氧化钠溶液处理残留物。滤出沉淀产物，得到13.7份（59.4%）N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（中间体30）。
实施例8
搅拌由28.9份4-（1H-苯并咪唑-2-基氨基）-1-哌啶羧酸乙酯和282份DMF组成的分散液，并在氮氛下加入4.8份50%分散体氢化钠（放出气体一轻微的放热反应）。于室温将该混合物搅拌1.5小时。在±10℃，用冰浴冷却的同时，滴加8.3份氯代乙腈。滴加完毕，使温度回升至室温，然后搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物水和4-甲基-2-戊酮中处理。将分出的有机层用水洗三次，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，使残留物在甲苯中结晶。滤出产物，干燥，得到12.4份（37.8%）残留物，即为4-[[1-（氰基甲基）-1H-苯并咪唑-2-基）氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（中间体31）。
B.最终产物的制备
实施例9
将9份4-[[[[（2-乙氧基乙基）氨基]-3-吡啶基]氨基]硫代甲基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，13份氧化汞（Ⅱ），0.1份硫，120份乙醇的混合物，于回流温度下搅拌2小时。该反应混合物经硅藻土温度下搅拌2小时。该反应混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，并在丙酮中将该残留物转化成盐酸盐。滤出盐，干燥，得到6.5份（71.0%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯单盐酸盐;m.p.185.0℃（化合物1）。
以类似的方法还制得了下列化合物：（表2见文后）
和化合物10，即为4-[[3-[2-（二乙胺基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酸（残留物）。
实施例10
在回流温度下，将22.4份N-[4-[（2-乙氧基乙基）氨基]-5-嘧啶基]-N′-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基）硫脲，17.3份氧化汞（Ⅱ），0.1份硫，270份四氢呋喃的混合物搅拌2小时。该反应混合物经硅藻土热过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净部份，并蒸发洗脱液，得到16.3份（79.3%）残留物，即为9-（2-乙氧基乙基）-N-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-9H-嘌呤-8-胺（化合物11）。
以类似的方法还制得了下列残留物：
4-[[1-（2-乙氧基乙基）-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（化合物12）;
4-[[3-[（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（化合物13）;
4-[[3-[（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]六氢-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（化合物14）;以及（顺式+反式）-4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基-1-哌啶羧酸甲酯（化合物15）。
实施例11
在回流温度，将13份N-[2-[（2-乙氧基乙基）氨基]-5-甲基苯基]-N′-（1-甲基-4-哌啶基）硫脲，8.8份氧化汞（Ⅱ），90份四氢呋喃的混合物搅拌1小时。该反应混合物经硅藻土热过滤，蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净部 份，蒸发洗脱液。在乙醇中将残留物转化成其（E）-2-烯二酸盐，滤出该盐，干燥，得到6.2份（30.5%）1-（2-乙氧基乙基）-5-甲基-N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）;m.p.218.4℃（化合物16）。
实施例12
在回流温度下，将120份1-（苯基甲基）-4-哌啶乙基咪唑酸-O-乙基酯二盐酸盐，45.9份2-（2，3-二氨基-2-吡啶基）乙醇，和400份甲醇的混合物搅拌过夜，然后再另加入60份1-（苯基甲基）-4-哌啶乙基咪唑酸-O-乙基酯二盐酸盐，并连续搅拌回流8小时。冷却后，将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中，用氢氧化铵处理水层，并用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的馏份，并将洗脱液蒸发，得到87份（82.7%）残留物，即为2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇（化合物17）。
以类似的方法还制得了下列残留物：
3-（2-乙氧基乙基）-2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶（化合物18）。
实施例13
于室温，氮气氛和搅拌下，将10份氢化钠（50%分散体）分次加到34.64份4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯和940份DMF的混合物中。加料完成后，于室温下连续搅拌1小时。在50℃，滴加于DMF中的45份2-氯-1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑溶液。滴加完成后，将整个反应物于50℃搅拌过夜。然后将该反应混合物倒入冰水中，并用氯仿提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，得到50份（69.1%）残留物，即为4-[[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]氧代]-1-哌啶羧酸乙酯（化合物19）。
实施例14
于回流温度下，将14份4-[[3-（2-羟乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，22份氢氧化钾，160份异丙醇的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中。用碳酸钾盐析水层，并用四氢呋喃提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到5.5份（52.3%）2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇;m.p.156.9℃（化合物20）。
以类似的方法，还制得了下列表中的化合物：（表3见文后）
和N，N-二甲基-2-（4-哌啶基氨基）-1H-苯并咪唑-1-乙胺;m.p.126.5℃（化合物32）;
N，N-二乙基-2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶3）;m.p.180.8℃（化合物33）;
1-[（2-甲氧基乙氧基）甲基）]-N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺;m.p.148.5℃（化合物34）。
实施例15
在回流温度下，将27份六氢-4-[[1-[2-（2-嘧啶基氧代]乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯，160份1-丁醇，28份氢氧化钾，2份水的混合物搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，并用1-丁醇提取反应物。将提取液干燥，过滤，蒸发，并将残留物溶于水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。在乙醇中，将残留物转化成其（E）-2-丁烯二酸盐，滤出该盐，干燥，得到9.77份（38.5%）2-[（六氢-1H-吖庚因-4-基）氨基]-1H-苯并咪唑-1-乙醇（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）;m.p.176.1℃（化合物35）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
3-（2-乙氧基乙基）-N-（六氢-1H-吖庚因-4-基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（2∶3）;m.p.180.0℃（化合物36）。
实施例16
在回流温度下，将105份4-[[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑基]氨基]六氢-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯，79份氢氧化钾，833份1，2-乙二醇的混合物搅拌过夜。将该反应混合物进行减压蒸馏，并将残留物溶于二氯甲烷中，过滤有机相，蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（9∶10v/v）洗脱。收集纯净的部份，并蒸发洗脱液将该残留物转化成乙二醇盐，滤出该盐，并在2-丙醇中结晶。滤出产物，干燥，得到16.4份（9.9%）1-（2-乙氧基乙基）-N-（六氢-1H-庚因-4-基）-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐（1∶3）一水合物（化合物37）。
实施例17
在室温，常压下，用5份10%钯-炭催化剂氢化由140份2-[2-[2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]乙氧基]乙醇和480份乙醇组成的混合物。吸收到计算量的氢后，经硅藻土滤掉催化剂，并蒸发滤液。残留物在乙腈中结晶两次。滤出产物，干燥，得到53.3份（46.0%）2-（2-[2-（4-哌啶基氨基）-1H-苯并咪唑-1-基]乙氧基]乙醇;m.p.163.7℃（化合物38）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
3-（2-乙氧基乙基）-2-（4-哌啶基甲基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶（E）-2-丁烯二酸盐（2∶3）;m.p.177.9℃（化合物39）;
N-[2-[2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]甘氨酸乙酯乙二酸盐（1∶3）二水合物;m.p.187.8℃（化合物40）;
N-乙基-N-[2-[2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]乙基]乙酰胺;m.p.156.7℃（化合物41）;
实施例18
在室温，常压下，用4份10%钯-炭催化剂和6份阮尼镍催化剂氢化由16.3份9-（2-乙氧基乙基）-N-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-9H-嘌呤-8-胺和200份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（90∶10v/v）洗脱，收集第一馏份，蒸发洗脱液，在甲醇中将该残留物转化成（E）-2-丁烯二酸盐，滤出该盐，干燥，得到1.98份（8.6%）9-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-9H-嘌呤-8-嘌呤-8-胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2），半水合物，m.p.192.8℃（化合物42）。
实施例19
搅拌回流13.5份2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基）甲基]-3-[2-（2-丙烯氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和90份甲苯的混合物，并在此条件下滴加5.4份氯代碳酸乙酯。滴加完毕，于回流温度连续搅拌1小时。冷却后，用水稀释该反应混合物，并用碳酸钾处理之。用甲苯提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到14份（75.1%）残留物，即为4-[[3-[2-（2-丙烯基氧基）乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯（化合物43）。
实施例20
于70℃，将由1.08份1-氯-2-乙氧基乙烷，2.9份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，1.06份碳酸钾，45份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物倒入水中，并用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶过滤纯化，用氯仿/甲醇（96∶4v/v）洗脱，收集纯净的部分，蒸发洗脱液。在甲醇中将该残留物转化成乙二酸盐，滤出该盐，干燥，得到0.7份（12.9%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.176.1℃（化合物44）。
以类似的方法制得了下列化合物：（表4见文后）
以相似的方法还制得了下列化合物：
1-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-N-[1-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）;m.p.164.0℃（化合物75）;
1-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺（E）-2-烯二酸盐（2∶3）;m.p.160.2℃（化合物76）。
实施例21
于70℃，将由6份1-（2-溴乙基）-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，76.3份2-[2-[2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙氧基]乙醇，3份碳酸钠，47份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部份，并蒸发洗脱液。残留物在2-丙酮中结晶两次。滤出产物，干燥，得到6.8份（58.4%）1，3-二氢-1-[2-[4-[[3-[2（2-羟基乙氧基）乙 基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基）氨基]-1-哌啶基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮;m.p.177.0℃（化合物77）。
以类似的方法还制得了下列化合物：（表5见文后）
实施例22
于80℃，将由3.1份2-噻吩乙醇甲磺酸酯，7份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2），1.6份碳酸钠，75份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物混合倒入水中，并用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（96∶4v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，并在甲醇中将该残留物转化成乙二酸盐，滤出该盐，干燥，得到4.59份（52.7%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-[2-噻吩基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.218.2℃，（化合物91）。
实施例23
于室温下，利用周末时间，搅拌由9.4份2-氯乙腈，30份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，11份碳酸钠，658份DMF组成的混合物。然后将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（97∶3v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。在二丙醚中搅拌残留物。滤出产物，经真空干燥，得到7.2份（21.0%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶乙腈;m.p.141.4℃（化合物92）。
以类似方法还制得了下列化合物：
N-[1-[（2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基）甲基]-4-哌啶基]-3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺;m.p.140.7℃（化合物93）;
3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[（4-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺;m.p.187.9℃（化合物94）。
4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶乙酸乙酯乙二酸盐（1∶2）;m.p.186.5℃（化合物95）;
3-[2-[4-[[1-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（E）-2-丁烯二酸盐（2∶5），2-丙酸盐（1∶1）;m.p.174.6℃（化合物96）;
3-[2-[4-[[3-[2（二乙氨基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1.2-a]嘧啶-4-酮（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）一水合物;m.p.132.3℃（化合物97）;
6-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮（E）-2-丁烯二酸盐（2∶3）半水合物;m.p.152.4℃（化合物98）。
实施例24
于回流温度下，将由3.7份[（2-溴乙基）磺酰基]苯，4.34份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，2.5份碳酸氢钠，120份乙醇组成的混合物回流2小时。该反应混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，并将残留物溶于水中，用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（97∶3v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在四氢呋喃和二丙醚的混合物中结晶。滤出产物，干燥，得到2.6份（37.1%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（苯磺酰基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺半水合物;m.p.101.9℃（化合物99）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（苯硫基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺;m.p.102.5℃（化合物100）;
4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-N-（1-甲基乙基）-1-哌啶丙酰胺;m.p.163.7℃（化合物101）;
3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-丙烯基）-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.183.8℃（化合物102）;
4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-（1-甲基乙基）-1-哌啶丙酰胺;m.p.97.8℃（化合物103）;
实施例25
于室温下，将由4.53份氯乙腈，17.3份3-（2-乙氧基乙基）-2-（4-哌啶基甲基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6份N，N-二乙基乙胺，94份DMF组成的物搅拌3小时。然后将该反应混合物倒入水中，并用乙醚提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。得到23.75份（100%）残留物，即为4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙腈（化合物104）。
实施例26
搅拌由2.6份2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇，90份DMF组成的混合物，同时加入0.5份氢化钠（50%分散体）/于室温下搅拌30分钟后，冷却下滴加1.2份3-溴-1-丙烯。滴加完毕，连续搅拌1小时，并将该反应混合物倒入水中，用氯仿提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（96∶4v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，在乙醇中将残留物转化成乙二酸盐，滤出该盐，干燥，得到1份（20.7%）2-[[1-（2-丙烯基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇乙二酸盐（1∶2）;m.p.188.4℃（化合物105）。
实施例27
搅拌并冷却（0℃）由4.34份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，1.53份N，N-二乙基乙胺，130份二氯甲烷组成的混合物，并在此条件下滴加1.63份氯代碳酸乙酯的二氯甲烷溶液。滴加完成后，使温度升至室温，用水洗涤该混合物，将分出的有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/乙醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的馏份，蒸发洗脱液，在乙醇中将该残留物转作成其（E）-2-丁烯二酸盐。滤出该盐，干燥，得到2.02份（25.1%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（E）-2-丁烯二酸盐（2∶3）;m.p.153.8℃（化合物106）。
以类似的方法还制得了4-[[1-（2-乙氧基乙基）-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基-1-哌啶羧酸乙酯乙二酸盐（2∶5）;m.p.157.5℃（化合物107）。
实施例28
于室温，常压下，用2份10%钯-炭催化剂氢化由3份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，3份聚甲醛，1份噻吩溶液（4%的甲醇溶液），120份甲醇和5份乙酸钾盐组成的组合物。吸收到计算量的氢后，经硅藻土滤掉催化剂，蒸发滤液将残留物溶液于水中，并用氢氧化钠溶液处理之。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。在2-丙酮和2-丙醇中将该残留物转化成其盐酸盐，滤出该盐，干燥，得到2份（72.8%）3-（2-乙氧基乙基）-N-（1-甲基-4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺二盐酸盐;m.p.260.4℃（化合物108）。
以类似方法，还制得了下列化合物;（表6见文后）
Figure 881012866_IMG43
以类似方法还制得了下列化合物：
1-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（化合物118）;
N-乙基-N-[2-[2-[（1-甲基-4-哌啶基）氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]乙基]乙酰胺（化合物119）
实施例29
于室温，常压下，用3份10%钯-碳催化剂氢化由28份2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇，20份苯甲醛，2份噻吩溶液（4%甲醇溶液），160份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸馏滤液。将残留物溶于氯仿中，然后用酸的水溶液液提取该氯仿溶液。提取液用氯仿洗涤3次，然后用氢氧化钠溶 液处理之。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物在乙醚中搅拌，滤出固体产物，干燥，得到25.2份（65.1%）2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇;m.p.125.7℃（化合物120）。
以类似的方法还制得了下列化合物：（表7见文后）
实施例30
于120℃，将由2，4份2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑，5份N-[1-（2-氨乙基）-4-哌啶基]-3-（2-乙氧基乙基）-3H-唑咪并[4，5-b]吡啶-2-胺，1.6份碳酸钠，47份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水中，用氯仿提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（97∶3v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液。在乙醇中，将该残留物转化成其乙二酸盐。滤出该盐，干燥，得到1.23份（13.2%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）氨基]乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）半水合物;m.p.197.3℃（化合物129）。
以类似的方法还制得了N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]噻唑-2-胺（化合物130）。
实施例31
于回流温度下，将由1.7份2-氯嘧啶，4.33份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺，1.7份碳酸氢钠，40份乙醇组成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物倒入水中，用氯仿提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液，在乙醇和2-丙酮的混合物中将该残留物转化成乙二酸盐。滤出该盐，干燥，得到4.97份（48.7%）N-[2-[[4-[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-2-嘧啶胺乙二酸盐（1∶3）;m.p.119.7℃（化合物131）。
以类似的方法还制得了3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（嘧啶基氨基]乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5b]吡啶-2-胺;m.p.149.6℃（化合物132）。
实施例32
搅拌下，将5.5份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶乙醇的DMF溶液滴加到由1份氢化钠（50%分散体）和94份DMF组成的混合物中。滴加完毕后，于室温连续搅拌15分钟，然后分次加入1.9份2-氯嘧啶，加完后再于室温搅拌2小时。加入水使该反应混合物分解，然后用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部分，并蒸发洗脱液。在乙醇中将该残留物转化成其乙二酸盐，滤出该盐，干燥，得到3.4份（34.8%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（2-嘧啶基氧基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.185.7℃（化合物133）。
以相似的方法还制得了3-（2-乙氧基乙基）-2-[[1-[2-（2-嘧啶基氧基）乙基]-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸盐（1∶2）;m.p.140.2℃（化合物134）。
实施例33
于室温下，将由1.5份硫代异氰酸甲酯，6.6份N-[1-（2-氨乙基）-4-哌啶基]-3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，135份四氢呋喃组成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（96∶4V/V）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液。在乙醇中将该残留物转化成乙二酸盐。滤出该盐，干燥，得到1.2份（9.9%）N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-N-甲基硫脲乙二酸盐（1∶2）一水合物;m.p.166.8℃（化合物135）。
实施例34
搅拌，冷却（-10℃）下，将8.6份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺的四氢呋喃溶液滴加到由15份二硫化碳，6.2份N，N-四甲基双（环己胺）和90份四氢呋喃组成的混合物中。滴加完成后，将该反应混合物于室温搅拌1小时。将该反应液蒸发，得到11.2份（100%）残留物，即为3（2-乙氧基乙基）-2-[[1-（2-硫代异氰酸基乙基）-4- 哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶（化合物136）。
以类似的方法还制得了3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-（2-硫代异氰酸基乙基）-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（化合物137）。
实施例35
于回流温度下，将由3.3份3，4-吡啶二胺，11.2份3-（2-乙氧基乙基）-2-[[1-（2-硫代异氰酸基乙基）-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，90份四氢呋喃组成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，得到14.5份（100%）残留物，即为N-（4-氨基-3-哌啶基）-N′-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]硫脲（化合物138）。
以类似的方法还制得了下列残留物：
N-（4-氨基-3-哌啶基）-N′-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]硫脲（化合物139）。
实施例36
于回流温度下，将由14.5份N-（4-氨基-3-哌啶基）-N′-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基-]-1-哌啶基]乙基]硫脲，9.7份氧化汞（Ⅱ），90份四氢呋喃组成的混合物搅拌1小时。该反应混合物经硅藻土热过滤，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（90∶10v/v）洗脱，收集纯净的部分，并蒸发洗脱液。在乙醇中将该残留物转化成其（E）-2-丁烯二酸盐，滤出该盐，并于90℃在干燥枪内干燥，得到6.78份（24.5%）N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶4）半水合物;m.p.171.4℃（化合物140）。
以类似的方法还制得了3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-[（1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基）氨基]乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（2∶9）;m.p.193.6℃（化合物141）。
实施例37
于室温下，将2.6份碘代2-氯-1-甲基吡啶嗡盐加到搅拌着的由1.12份3-呋喃甲酸，2.02份N，N-二乙基乙胺，195份二氯甲烷组成的混合物中。搅拌1小时后，加入3.3份N-[1-（2-氨乙基）-4-哌啶基]-3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，并于室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，分层。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（96∶4v/v）洗脱，收集纯净的部分，蒸发洗脱液。在乙醇中将该残留物转化成乙二酸盐。滤出该盐，干燥，得到2.19份（36.1%）N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3-呋喃甲酰胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.160.7℃（化合物142）。
以类似的方法制得了下列化合物：
N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.188.0℃（化合物143）;
N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基-2-噻唑甲酰胺;m.p.116.7℃（化合物144）;
N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基-1-哌啶基]乙基]-3-呋喃甲酰胺乙二酸盐（1∶1）;m.p.207.5℃（化合物145）;
N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺;m.p.145.2℃（化合物146）。
以类似的方法还制得了2-氨基-N-[2-[4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]苯甲酰胺（化合物147）。
实施例38
将环氧乙烷以气泡状通入搅拌着的8.7份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺和160份甲醇的混合物中，通气时间持续15分钟。于室温搅拌2小时后，蒸发该混合物。残留物经硅胶柱层所分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部分，并蒸发洗脱液。残留物在二丙醚中搅拌，滤出产物，干燥，得到4.4份（43.9%（4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶乙醇;m.p.94.3℃（化合物148）。
以类似的方法还制得了4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙醇（E）-2-丁烯二酸盐（2∶3）;m.p.146.8℃（化合物149）。
实施例39
于回流温度，将由5.4份2-（苯氧基甲基）环氧乙烷，7.0份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2），6.4份碳酸钠，64份2-丙醇组成的混合物搅拌20小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中，用4-甲基-2-戊酮提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部分，并蒸发洗脱液，在2-丙醇和乙醇的混合物中将残留物转化成其盐酸盐。滤出该盐，干燥，得到3.1份（40.3%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-α-（苯氧基甲基）-1-哌啶乙醇二盐酸盐;m.p.250.7℃（化合物150）。
实施例40
于回流温度，将由1.58份2-乙烯基吡啶，7份3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2），1.8份碳酸钠，80份1-丁醇组成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于氯仿中。用水将有机层洗涤两次，干燥，过滤，蒸发。在2-丙醇中将残留物转化成其盐酸盐，滤出该盐，于100℃在干燥枪内干燥，得到1.67份（21.7%）3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（2-吡啶基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺三盐酸盐半水合物;m.p.229.1℃（化合物151）。
以类似的方法制得了3-（2-乙氧基乙基）-2-[[1-2-（2-吡啶基）乙基]-4-哌啶基）甲基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸盐（1∶3）;m.p.157.8℃（化合物152）。
实施例41
在氮气氛下，将0.75份氢化钠（50%分散体）加到搅拌着的4.32份N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺和135份DMF的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，在50℃，将1.63份1-氯-2-乙氧基乙烷的DMF溶液滴加到上述混合物中。滴加完成后，在50℃连续搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（98∶2v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液。在乙醇中将该残留物转化成其乙二酸盐。滤出该盐，干燥，得到3.2份（39.5%）1-（2-乙氧基乙基）-N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.184.7℃（化合物153）。
以类似的方法还制得了下列化合物：（表8见文后）
和4-[[1-[（1-甲氧基乙氧基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯;m.p.102.2℃（化合物167）。
实施例42
搅拌下，将0.75份氢化钠（50%分散体）加到4.13份2-[（1-甲基-4-哌啶基）氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇和90份DMF的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，加入1.7份2-氯嘧啶，将整个反应物在室温搅拌1小时，然后将该反应混合物倒入水中。用氯仿提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.7份（32.0%）N-（1-甲基-4-哌啶基）-3-[2-（2-嘧啶基氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺;m.p.158.1℃（化合物168）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
N-（4-哌啶基）-3-[2-（2-嘧啶基氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2），m.p.172.4℃（化合物169）;
N-（1-甲基-4-哌啶基）-3-[2-（2-丙烯基氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺乙二酸盐（1∶2）;m.p.188.1℃（化合物170）;
2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基]-3-[2-（2-丙烯基氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶（残留物）（化合物171）;
六氢-4-[[1-[2-（2-嘧啶基氧基）乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（残留物）（化合物172）;
N-（1-甲基-4-哌啶基）-3-[2-（2-丙炔基氧基）乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶3）;m.p.196.2℃（化合物 173）。
实施例43
将4.41份氯代碳酸乙酯和4.05份N，N-二乙基乙胺加到搅拌着的11.9份2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺的DMF（160份）溶液中。将该反应混合物缓慢地加热到50℃，先在此温度搅拌18小时，然后在70℃搅拌18小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于碳酸钠水溶液中。用二氯甲烷提取产物。用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层分离，用氯仿/甲醇（90∶10v/v）洗脱，收集纯净的部分，蒸发洗脱液。在2-丙醇中将该残留物转化成其乙二酸盐。滤出该盐，在乙醇中结晶两次，滤出产物，干燥，得到6.6份（26.7%）N-[2-[2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]甘氨酸乙酯乙二酸盐（1∶3），一水合物m.p.169.5℃（化合物174）。
实施例44
在室温，常压下，用2份10%钯-炭催化剂，将由1.6份聚甲醛，8.1份4-[[1-（2-氨乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，200份甲醇组成的混合物氢化。在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液，得到9.2份（100%）残留物，即为4-[[1-（2-二甲氨基）乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯（化合物175）。
实施例45
将7.8份N-乙基-2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺溶于75份氯仿中。加入1.51份乙酸酐（放热反应）。将该反应混合物于室温搅拌18小时。整个反应物经硅胶过滤，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液。残留物溶于甲苯中，并再将其蒸发，得到8.5份（100%）残留物，即为N-乙基-N-[2-[2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]乙酰胺（化合物176）。
实施例46
于室温，在氮氛下，搅拌2.7份氢化钠（50%分散体）和282份DMF的混合物。将18.8份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯分次加入上述混合物中。加料完成后，于室温连续搅拌1小时。滴加10份（溴甲基）苯，滴加完毕连续搅拌1小时。加入水使该反应混合物分解，用4-甲基-2-戊酮提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/乙醇（98∶2v/v）洗脱，收集纯净的部分，蒸发洗脱液。使残留物在二丙醚中结晶。滤出产物，干燥，得到3.2份（13.6%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]（苯基甲基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯;m.p.115.0℃（化合物177）。
以类似的方法还制得了下列残留物：
4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基）甲氨基]-1-哌啶羧酸乙酯）化合物178）。
实施例47
于室温，常压下，用6份阮尼镍催化剂氢化23.75份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙腈和400份氨饱和甲醇的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂并蒸发滤液，得到22.7份（100%）残留物，即为4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基-1-哌啶乙胺（化合物179）。
以类似的方法还制得了下列残留物：
N-[1-（2-氨基乙基）-4-哌啶基]-3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（残留物）（化合物180）。
实施例48
于室温，常压下，用2份阮尼镍催化剂氢化10.4份4-[[1-（氰基甲基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯和160份氨饱和甲醇的混合物，在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（90∶10v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液，在2-丙醇中将该残留物转化成其乙二酸盐。滤出该盐，并在乙醇中结晶，滤出产物，干燥，得到6.5份（39.5%）4-[[1-（2-氨乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯乙二酸盐（1∶2）一水合物;m.p.176.1℃（化合物181）。
实施例49
于室温下，将中5.5份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶乙酸乙酯，15份1N的氢氧化钠溶液，100份水，16份乙醇组成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，将残留物溶于水中，用二氯甲烷洗涤，并经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（80∶20v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液。残留物在2-丙醇中结晶，滤出产物，干燥，得到1份（19.1%）4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基-1-哌啶乙酸;m.p.227.3℃（化合物182）。
实施例50
在氮气氛下，将2.4份氯化钠（50%分散体）分次加入147份DMF中。此后，将12.5份N-[1-（2-乙氧基乙基）-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺分次加到上述混合物中。加料完成后，于室温下连续搅拌1小时。将整个反应物冷却，加入9.85份乙酸2-（溴甲氧基）乙基酯（放热反应）。于室温下，将该反应混合物搅拌2小时。加入水使该混合物分解，用氯仿提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。于室温下，将该残留物和160份氨饱和甲醇的混合物搅拌5小时。将该反应混合物蒸发，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部分，并蒸发洗脱液。残留物在4-甲基-2-戊酮中结晶，滤出产物，干燥，得到0.98份（6.3%）2-[2-[2-[[1-（乙氧基乙基）-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙醇;m.p.109.0℃（化合物183）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
4-[[1-[（2-羟基乙氧基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯;m.p.142.8℃（化合物184）;
2-[[2-[[1-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙醇;m.p.142.0℃（化合物185）。
以类似的方法还制得了2-[[2-[（1-甲基-4-哌啶基）氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙醇（E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）;m.p.192.1℃（化合物186）。
实施例51
于回流温度下，将20份[2-[2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]氨甲酸乙酯，26.3份氢氧化钾，200份2-丙醇的混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中，再将整个溶液蒸发，并将残留物溶于少量的水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/氨饱和甲醇（90∶10v/v）洗脱。收集纯净的部分，蒸发洗脱液。残留物在二丙醚（十活性炭）中煮沸，并经硅藻土过程。使滤液结晶，滤出结晶产物（将滤液搁在一边，干燥，得到第一批6.7份（40.6%）2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺。将上述搁在一边的滤液蒸发，得到第二批6.6份（40.0%）2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺。总收量为13.3份（80.6%）2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺;m.p.101.7℃（化合物187）。
以类似的方法还制得了N-乙基-2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙胺三盐酸盐;m.p.279.4℃（化合物188）。
实施例52
将1.12份氢氧化钾加到搅拌着的3.46份N-[2-[2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]甘氨酸乙酯和25份水的溶液中。于室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷洗涤该反应混合物，并用浓盐酸酸化。将整个反应液蒸发至干。残留物在Li    Chroprep.RP18色谱仪上，采用逆相层析法（HPLC）分离，洗脱剂为含0.25%乙酸铵的80%甲醇和20%水的混合物。收集所需要部分，蒸发洗脱液。在2-丙醇，乙醇，己烷中将该残留物转化成其盐酸盐。将该盐干燥，得到1.18份（26.4%）N-[2-[2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]甘氨酸二盐酸盐三水合物;m.p.242.6℃（化合物189）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
α-[2-[2-[（1-甲基-4-哌啶基）氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]己基]氧代]乙酸;m.p.214.8℃（化合物190）;
α-[2-[2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]氧代]乙酸 半水合物;m.p.140.1℃（化合物191）。
实施例53
在氮气氛下，将4.9份4-[[3-（2-乙氧基乙基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的四氢呋喃（45份）溶液滴加到搅拌着的于45份四氢呋喃中的21份1M的四氢铝锂乙醚溶液中，滴加时间为10分钟。此后，于回流温度下搅拌1小时。冷却后，加入乙酸乙酯，15%氢氧化钠溶液，5份水，使该反应混合物分解。整个反应物经硅藻土过滤，并蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇/氨饱和甲醇（95∶2.5∶2.5v/v）洗脱。收集纯净的部分，并蒸发洗脱液。在2-丙醇中将该残留物转化成其（E）-2-丁烯二酸盐。滤出该盐，干燥，得到3.2份（40.5%）3-（2-乙氧基乙基）-N-甲基-N-（1-甲基哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺（E）-2-丁烯二酸盐（2∶5）;m.p.153.5℃（化合物192）。
以类似的方法还制得了3-（2-乙氧基乙基）-N-（1-甲基-4-哌啶基）-N-（苯基甲基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺半水合物;m.p.68.3℃（化合物193）。
C.药理学的实施例
下列试验程序说明了式（Ⅰ）化合物的有用的抗组胺作用。
实施例54
保护由化合物48/80对大鼠造成的致死作用。
据文献介绍，化合物48/80，即由4-甲氧基-N-甲基苯乙胺和甲醛缩合而得的低聚物混合物是很强的组胺释放剂（Int.Arch.Allergy，13，336（1958）]。对由化合物48/80造成的致死循环性虚脱的保护作用显然是定量评价受试化合物抗组胺作用之简单的方法。在本试验中选用体重为240～260g，同系交配而得的Wistar种属雄性大鼠。禁食过夜后，将大鼠移至装有空调的实验室中（温度＝21±1℃，相对湿度＝65±5%）。给大鼠皮下注射或口服受试化合物或溶剂（0.9%的NaCl溶液）。给药1小时后，静脉注射新配制的化合物48/80水溶液，剂量为0.5mg/kg（0.2ml;/100g体重）。在对照实验中，给250只经过溶剂处理的动物注射标准剂量的化合物48/80，4小时后，存活率不超过2.8%。因此，4小时后存活即可认为是给药保护作用的安全指标。表9列出了式（Ⅰ）化合物的ED50值。所谓ED50值意指：在该剂量下，受试化合物使50%受试动物免遭由化合物48/80引起的致死作用，其单位为mg/kg体重。（表9见文后）
D.组合物实施例
下列配方举例说明了本发明所述适用于对动物和人类患者系统给药的典型的单位剂量剂型药用组合物。贯穿这些实施例所用的“活性成份”（A.I.）涉及式（Ⅰ）化合物及其药物上可以接受的酸加成盐。
实施例55：口服滴剂
在60～80℃，将500gA.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，并充分搅拌该混合物。然后加入于2.5升纯水中的1750g糖精钠溶液，并在搅拌的同时加入2.5升可可香料剂和适量的聚乙二醇使总体积达50升，由此制得每毫升含10mgA.I.的口服滴液。将所得溶液灌装于适宜的容器中。
实施例56：口服溶剂
将9g4-羟基苯基甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶液在4升煮沸的纯净水中。先将10g2，3-二羟基丁二酸溶解在3升上述溶液中，然后溶入20gA.I.将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，然后加入12升丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。卜40g糖精钠溶解在0.5升水中，并加入2毫升覆盆子和2毫升鹅莓子香精。将后一溶液与前述溶液合并，加适量水至总体积为20升，由此提供了每茶匙剂（5ml）含20mg活性成份的口服溶剂。将所得溶液灌装于适宜的容器中。
实施例57：胶囊剂
将20gA.I.，6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅，1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。将所得混合物添加入1000粒适宜的硬质胶囊中，每粒含20mg活性成份。
实施例58：包衣片
片心的制备
将100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后加入于约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮 （KollidonK90
Figure 881012866_IMG44
）溶液使上述混合物湿润。将该湿性粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素（Avicel
Figure 881012866_IMG45
）和15g氢化植物油（Sterotex
Figure 881012866_IMG46
）。将所有组份充分混合，压制成片，由此制得10000片，每片含10mg活性成份。
包衣
将溶于150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素（Ethocel 22cps
Figure 881012866_IMG47
）溶液加到溶于75ml变性乙醇中的10g甲基纤维素（Methocel 60HG）溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶解在75ml二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色混悬（Opaspray K-1-2109
Figure 881012866_IMG48
），并使整个溶液成均相。在包衣装置中用由此得到的混合物包裹片心。
实施例59：注射用溶液
将1.8g4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5升煮沸注射用水中。冷却至约50℃后，边搅拌边加入4g乳酸，0.05g丙二醇，4gA.I.。将该溶液冷至室温，加入适量的注射用水使总体积为1升，由此得到一每毫升含4mgA.I.的溶液。将该溶液过滤消毒（U.S.P.ⅩⅦp.811）并灌装于无菌容器中。
实施例60：栓剂
将3g2，3-二羟基丁二酸溶于25ml聚乙二醇400中，然后将3gA.I.溶于该溶液。将12g表面活性剂（SPAN
Figure 881012866_IMG49
）和适量的（加至总量为300g）甘油三酯（Witepsol555
Figure 881012866_IMG50
）一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。在37～38℃将由此得到的混合物倒入模具中，由此得到100粒栓剂，每粒含30mg活性成份。
表1
中间体 L n G R R1λ1-λ2-λ3-λ4物理数据
11 CH3-CH2-O-CO- 1 O - -H -N＝CH-CH＝CH- mp.154℃
12 CH3-CH2-O-CO- 1 S -
Figure 881012866_IMG52
-N＝CH-CH＝CH- 残留物
13 CH3-CH2-O-CO- 1 O - -N＝CH-CH＝CH- ″
14 CH3-CH2-O-CO- 1 O - -CH2-CH2OH -N＝CH-CH＝CH- ″
15
Figure 881012866_IMG54
1 O - -CH2-CH2OH -CH＝CH-CH＝CH- ″
16
Figure 881012866_IMG55
1 NH - -COO-CH2-CH -N＝CH-CH＝CH- ″
17 CH3-CH2-O-CO- 1 O - -CH2-CH3-CH＝CH-N＝CH- ″
18
Figure 881012866_IMG56
1 O - -CH2-CH3-N＝CH-N＝CH- ″
19 CH3-CH2-O-CO- 1 O - -CH2-CH3-CH＝N-CH＝CH- ″
20 CH3-CH2-O-CO- 0 O - -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- ″
21 CH3-CH2-O-CO- 2 O - -H -CH＝CH-CH＝CH- ″
22 CH3- 1 O - -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG57
″
23 CH3-CH2-O-CO- 2 O - -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- ″
25 CH3-OCO- 1 NH 3-CH3-CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- ″
顺式+反式
中间体24是4-〔〔〔〔2-〔〔2-（二乙氨基）乙基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯（残留物）。
实施例5
a）将37.5份4-硫代异氰酸基-1-甲基哌啶，21.8份4-甲氧基-1，2-
表2
Figure 881012866_IMG58
化合物 L n G R1λ1物理数据
编号
2 CH3-CH2-O-CO- 1 O -H N 残留物
3 CH3-CH2-O-CO- 1 S
Figure 881012866_IMG59
N ″
4 CH3-CH2-O-CO- 1 O
Figure 881012866_IMG60
N ″
5 CH3-CH2-O-CO- 1 O -CH2-CH2-OH N ″
6
Figure 881012866_IMG61
1 O -CH2-CH2-OH CH ″
7 CH3-CH2-O-CO- 2 O -CH2-CH3CH ″
8 CH3-CH2-O-CO- 0 O -CH2-CH3N ″
9 CH3-CH2-O-CO- 2 O -H CH ″
和化合物10，即为4-〔〔3-〔2-（二乙氨基）乙基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯（残留物）。
实施例10
在回流温度下，将22.4份N-〔4-〔（2-乙氧基乙基）氨基〕-5-嘧啶基〕-N′-〔1-（苯基甲基）-4-哌啶基）硫脲，17.3份氧化汞（Ⅱ），.1份硫，270份四氢呋喃的混合物搅拌2小时。该反应混合物经硅藻热过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5
表3
Figure 881012866_IMG62
化合物n B G R R1λ1＝λ2-λ3＝λ4Physical data
编号
21 1 NH O - -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/mp.208.5℃
22 1 NH S -
Figure 881012866_IMG63
-N＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/mp.193.0℃
23 1 NH O -
Figure 881012866_IMG64
-N＝CH-CH＝CH- 2 HCl/mp.265.2℃（分解）
24 1 NH 0 - -CH2-CH2-OH -N＝CH-CH＝CH- ＊（1∶2）/H2O/mp. 155.2℃
25 1 O O - -CH2-CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2HCl/mp. 131.9℃
26 1 NH O - -CH2-CH3-CH＝CH-N＝CH- mp. 148.5℃
27 1 NH O - -CH2-CH3-CH＝N＝CH＝CH- 残留物
28 1 CH2O - -CH2-CH＝CH2-N＝CH-CH＝CH- ＊（2∶3）/mp. 171.9℃
29 0 NH O - -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/mp. 156.8℃
30 1 NH O 3-CH3-CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- ＊（2∶3）/顺式/mp. 190.7℃
31 1 NH O 3-CH3-CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- ＊（1∶2）/乙醇/
顺式+反式/mp.  181.0℃
＊＝（E）-2-丁烯二酸盐
和N，N-二甲基-2-（4-哌啶基氨基）-1H-苯并咪唑-1-乙胺;m.p.126.5℃（化合物32）;
N，N-二乙基-2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-乙胺（E）-2-丁烯二酸盐（1∶3）;m.p.180.8℃（化合物33）;
1-〔（2-甲氧基乙氧基）甲基）〕-N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2
表4
表4（续）
Figure 881012866_IMG66
表4（续）
Figure 881012866_IMG67
＊＝（E）-2-丁烯二酸盐
表5
Figure 881012866_IMG68
表5（续）
Figure 881012866_IMG69
表6
化合物 L n G R1λ1物理数据
编号
109 CH3- 1 S
Figure 881012866_IMG70
N （E）-2-丁烯二酸盐（1∶2）/
mp.  191.8℃
110 CH3- 1 O
Figure 881012866_IMG71
N mp. 136.2℃
111 CH3- 1 O -CH2-CH2OH N mp. 117.0℃
112 C6H11-c 1 O -CH2-CH3N 2（COOH）2/mp. 202.2℃
113 CH3- 2 0 -CH2-CH3CH 2（COOH）2/mp. 179.7℃
114 （CH3）2-CH- 1 O -CH2-CH3N 2（COOH）2/mp. 200.0℃
115 CH3-CH2- 1 O -CH2-CH3N 2（COOH）2/mp. 200.5℃
116 CH3- 0 0 -CH2-CH3N 2（COOH）2/mp. 159.2℃
117 CH3- 2 O -CH2-CH3N 2（COOH）2/mp. 159.3℃
以类似的方法还制得了下列化合物：
1-〔（2-甲氧基乙氧基）甲基〕-N-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（化合物118）;
N-乙基-N-〔2-〔2-〔（1-甲基-4-哌啶基）氨基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基〕乙基〕乙酰胺（化合物119）。
实施例29
于室温，常压下，用3份10%钯-炭催化剂氢化由28份2-（4-哌啶基氨基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-乙醇，20份苯甲醛，2份噻吩溶液（4%甲醇溶液），160份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸馏滤液。将残留物溶于氯仿中，然后用酸的水溶液提取该氯仿溶液。提取液用氯仿洗涤3次，然后用氢氧化钠溶液处理之。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物在乙醚中搅拌，滤出固体产物，干燥，得到25.2份（65.1%）2-〔〔1-（苯基 甲基）-4-哌啶基〕氨基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-乙醇;m.p.125.7℃（化合物120）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
表7
Figure 881012866_IMG72
化合物 R B G R1λ1＝λ2-λ3＝λ4物理数据
编号
121 -H NH O -H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl/2 H2O/mp. 247.3℃
122 -H NH O -CH2-CH2OH -CH＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/mp. 181.3℃
123 -H NH O -CH2-CH3-CH＝CH-N＝CH- mp. 142.3℃
124 -H NH O -CH2-CH3-N＝CH-N＝CH- mp. 99.6℃
125 -H NH O -CH2-CH3-CH＝N-CH＝CH- （E）-2-丁烯二酸盐 （1∶3）
mp.  167.4℃
126 -H CH2O -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- （E）-2-丁烯二酸盐 （1∶2）
mp.  143.2℃
127 -H NH N -（CH2-CH3）2-N＝CH-CH＝CH- （E）-2-丁烯二酸盐 （2∶7）
mp.  193.3℃
128 -CH3NH O -CH2-CH3-N＝CH-CH＝CH- 1 1/2（COOH）2/0.5 H2O
顺式/mp.  140.5℃
二酸盐（1∶2）;m.p.184.7℃（化合物153）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
表8
Figure 881012866_IMG73
化合物 L G R1λ1-λ2-λ3-λ4物理数据
编号
154 CH3- O -CH2-CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/
mp.  214.8℃
155
Figure 881012866_IMG74
O -CH2-CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2（COOH）2/
mp.  230.0℃
156 CH3-CH2-O-（CH2）2- O -苯基 -CH＝CH-CH＝CH- mp. 158.8℃
157 CH3- O -苯基 -CH＝CH-CH＝CH- mp. 154.1℃
158
Figure 881012866_IMG75
O -苯基 -CH＝CH-CH＝CH- mp. 131.5℃
159 CH3- O -CH＝CH2-CH＝CH-CH＝CH- mp. 128.8℃
160 CH3- S -CH2-CH3-CH＝CH-CH＝CH- ＊（1∶2）
161 CH3- O -CH3-CH＝CH-CH＝CH- ＊（1∶2）
162 CH3- O -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG76
mp. 121.2℃
163 CH3- O -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG77
＊（1∶2）
mp.  215.7℃
164 CH3- O -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG78
＊（1∶2）
mp.  213.2℃
165 CH3- O -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG79
2（COOH）2/
mp.  185.9℃
166 CH3- O -CH2-CH3
Figure 881012866_IMG80
＊（1∶2）
mp.  194.4℃
＊＝（E）-2-丁烯二酸盐
表9
化合物编号    化合物48/80致死试验
大鼠-ED50（mg/Kg体重）
45    0.02
46    0.01
59    0.02
61    0.04
62    0.04
63    0.04
64    0.02
65    0.02
67    0.02
68    0.04
70    0.04
73    0.01
80    0.02
82    0.04
100    0.04
108    0.04
115    0.04
126    0.04
131    0.02
132    0.01
133    0.02
134    0.005
141    0.02
142    0.04
143    0.02
144    0.02
151    0.02
152    0.005

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或其立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：
Figure 881012866_IMG1
式中：-A1=A2-A3=A4-为下列结构的二价残基：
-CH=CH-CH=CH-  (a-1)，
-N=CH-CH=CH-   (a-2)，
-CH=N-CH=CH-   (a-3)，
-CH=CH-N=CH-   (a-4)，
-CH=CH-CH=N-   (a-5)
-N=CH-N=CH-    (a-6)，或
-CH=N-CH=N-    (a-7)，
上述基(a-1)～(a-7)中，彼此不同的一个或两个氢原子可由下列基团取代：卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是氢，任意地由苯基取代的C2-6链烯基；C3-6炔基；苯基；取代的苯基；嘧啶基；或其是任意是由下列基团取代的C1-6烷基，这些基团包括：苯基，取代的苯基，噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，嘧啶基，羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，苯氧基羰基或苄氧基羰基；
G是O，S或NR2，
该R2是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或苄基，
B是NR3，CH2或0；
该R3是氢，C1-6烷基或苄基；
R是氢或C1-6烷基；
n是0，1，或2，
L是氢，由苯基任意取代的C1-6烷氧基羰基，C3-6环烷基，C2-6链烯基；C1-6烷基或下式所示的基团：
-AlD-R4(b-1)，
-AlK-Y-R5(b-2)，
(b-3)，或
-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4)，其中
R4是苯基，取代的苯基，Het或氰基；
R5是氢，苯基，取代的苯基，Het或C1-6烷基；
R6是氢，苯基，取代的苯基，Het或C1-6烷基；
R7是苯基，取代的苯基或萘基；
Y是O，S，NH；
Z1和Z2分别是O，S，NH或者是一直接连接键；
X是O或S；
每个AlK分别为C1-6亚烷基；
取代的苯基是由卤素、羟基、氨基、C1-4烷氧基或C1-6烷基取代的苯基；
Hel是卤素，氨基，C1-6烷基或羟基任意取代的吡啶基，由卤素，氨基，羟基或C1-6烷基任意取代的嘧啶基；噻吩基；呋喃基；由C1-6烷基任意取代的吡咯基；由C1-6烷基任意取代的噻唑基；由C1-6烷基任意取代的咪唑基；由C1-6烷基任意取代的四唑基；由C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基；C1-6烷基任意取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基；2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪基；2-氧-2 H-1-苯并吡喃基或以下各式所示的双环基：
Figure 881012866_IMG3
其中
G2是-CH=CH-CH=CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-(CH2)4-，-S-CH=CH=或-S-CH=C(CH3)-；和R17C1-6烷基；
条件是当L是氢，C1-6烷基或苄基，并且R1-G-Alk为C1-4烷氧基乙基，C3-4链烯氧基乙基或苯氧基乙基时，-A1=A2-A3=A4不是式-CH=CH-CH=CH-二价残基，
该方法的特征在于：
Ⅰ.式(Ⅱ)哌啶，吡啶烷或六氯-1H-吖庚因在反应惰性介质中与式(Ⅲ)芳二胺反应，该反应过程中在某些情况下通过形成式(Ⅱ-a)中间体，后者既可以就地环合，也可以经过分离，纯制后再环合，得到所需要的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)为：
Figure 881012866_IMG4
式中X3是O，S或NH，W是反应活性离去基团，式(Ⅲ)为：
Figure 881012866_IMG5
其中R1，G，-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，式(Ⅱ-a)为：
其中L，R，B，G-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，
Ⅱ.在反应惰性溶剂中，如有必要加入还原剂，式(Ⅳ)哌啶，吡咯烷或六氢-1 H-吖庚因与式(Ⅴ)中间体反应，式(Ⅵ)为：
Figure 881012866_IMG7
其中L，R的定义如前所述，式(Ⅴ)为：
Figure 881012866_IMG8
式中：
ⅰ)E1是式-B-M基，其中M是氢或碱金属或碱土金属，而E2是式-W基，或
ⅱ)E1是式-W1基，E2是式M-B-基，或
ⅲ)E1是式-CH2-W1基，E2是式-M基，由此制备下列式(Ⅰ-a)化合物：
ⅳ)E1是式-M基，E2是式-CH2-W1基，由此制得式(Ⅰ-a)化合物，或
v)E1是式=0基，E2是式R3-NH-基，由此制得下列式(Ⅰ-b)化合物：
Figure 881012866_IMG10
式(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)中，L，R，G，R1，R3，-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，或
Ⅲ.在反应惰性溶剂中，式(Ⅶ)中间体与卤代烷，金属氧化物或金属盐环化脱硫，式(Ⅶ)为：
该中间体由式(Ⅵ)异硫氰化物与式(Ⅲ)二胺缩合而得，式(Ⅳ)为：
Figure 881012866_IMG12
其中L，R，n的定义如前所述，
Ⅳ.在反应惰性介质中，用式中W1为反应活性离去基团的式(Ⅹ)试剂将式(Ⅷ)中间体N-烷化，式(Ⅷ)为：
Figure 881012866_IMG13
式(Ⅸ)为：W1-Alk-G-R1(Ⅸ)
并且L，R，n，B，-A1=A2-A3=A4-定义如前所述，
Ⅴ.a)在反应惰性介质中，用式L1-W1(Ⅹ)试剂，将式H-D(Ⅰ-d)化合 物N-烷化，由此制得式L1-D(Ⅰ-c)化合物，其中L1是前文定义的L，其前提是它不能是氢，
b)在反应惰性溶剂中，用式L2=0酮或醛将式H-D(Ⅰ-d)化合物还原N-烷化，由此制得式(L2-H-D)(Ⅰ-c-1)化合物，所说L2=0是式L2H2中两个成对的氢原子被=0取代了的中间体，式L2H-D，L2包括C3-6环亚烷基，C1-2亚烷基，R4-C1-6亚烷基，R5-Y-C1-6亚烷基，R6-Z2-C(=X)=Z1-C1-6亚烷基在内的双取代二价基，
c)在反应惰性溶剂中，用式中R5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R5-a-W1(Ⅻ)中间体将式H-Y-Alk(Ⅰ-c-3)烷化，由此制得式R5-a-Y-Alk-D(Ⅰ-c-2)化合物，
d)在反应惰性溶剂中，用式W1-Alk-D(Ⅰ-c-4)化合物将式中R5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R5-a-Y-H(ⅩⅢ)中间体烷化，由此制得式(Ⅰ-c-2)化合物，
e)在反应惰性溶剂中，由式X=C=N-Alk-D(Ⅰ-c-6)化合物与式R6-Z2-a-H(ⅩⅥ)试剂反应，式中Z2-a定义与前述Z2含意相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得了式R6-Z2-a-C(=X)-NH-Alk-D(Ⅰ-c-5)化合物，
f)在反应惰性溶剂中，由式R6-N=C=X=X(ⅩⅤ)异氰酸酯或硫代异氰酸酯与式H-A1-a-Alk-D(Ⅰ-c-8)化合物反应式中Z1-a定义与前述Z2定义相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得式R6-NH-C(=X)-Z1-a-Alk-D(Ⅰ-c-7)化合物，
g)在反应惰性溶剂中，由式R6-(C=X)-OH(ⅩⅥ)试剂与(Ⅰ-c-8)反应(如有必要将(ⅩⅥ)中的-OH转化成反应活性离去基团)，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下，(ⅩⅥ)(Ⅰ-c-8)反应，由此制得式R6-C(=X)-Z1-a-Alk-D(Ⅰ-c-9)化合物，
h)在反应惰性溶剂中，由式L3-C2-6亚烯基-H(ⅩⅦ)亚烯基与式(Ⅰ-d)化合物反应，式中L3是苯基，取代的苯基，Het，苯基-磺酰基，取代的苯基-磺酰基或是式R6-Z2-C(=X)-基，由此制得式L3-C2-6亚烷基-D(Ⅰ-c-10)，
i)在反应惰性溶剂中，由式R25
Figure 881012866_IMG14
试剂与式(Ⅰ-d)化合物反应，其中R25-CH(OH)-CH2-D(Ⅰ-c-11)化合物，或
j)在惰性反应溶剂中，式(Ⅰ-c-13)化合物与卤代烷，金属氧化物或金属盐反应，环化脱硫，由此制得式(Ⅰ-c-12)化合物，式(Ⅰ-c-13)为：
式(Ⅰ-c-12)为：
Figure 881012866_IMG16
式中G5是-CH=CH-CH=CH-，-N=CH-CH=CH-，-CH=N-CH=CH-，-CH=CH-N=CH-，-CH=CH-CH-N-，-N=CH-N=CH-，或-CH=N-CH=N-；
R22是氢，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基，取代的苯基-C1-6烷基，羟基C1-6烷基或1-6烷氧基羰基；和
D代表下式基团：
式中-A1=A2-A3=A4-，B，G，R，R1，n的定义如前所述，或者按先有技术基团转化方法将式(Ⅰ)化合物彼此转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转换成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或反之，用适宜的碱处理，将该酸加成盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体。
2、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中-A1＝A2-A3＝A4-是式（a-1）二价基。
3、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中-A1＝A2-A3＝A4-是式（a-2）至（a-7）二价基。
4、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R1是氢，C2-6链烯基，C3-6炔基，苯基，权利要求1定义的取代的苯基或者是由羧基任意取代的C1-6烷基，G是O，L是氢，C1-6烷基或式（b-1），（b-2），或（b-3）基，B是NH或CH2。
5、根据权利要求4所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R4，R5，R6各自是苯基，权利要求1定义的取代的苯基或Het，R1是由羧基任意取代的C1-3烷基;2-丙烯基或2-丙炔基;
6、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中用作起始原料的是3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，聚甲醛，噻吩，甲醇，乙酸和钾盐，并且所制得的化合物是3-（2-乙氧基乙基）-N-（1-甲基-4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
7、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中所用起始原料是3-（2-乙氧基乙基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，1-（2-卤代乙基）-4-甲氧基苯，碳酸钠，N，N-二甲基乙酰胺，并且，所制得的化合物是3-（2-乙氧基乙基）-N-[1-[2-（4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
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