CN102653549A - 一种符合ep7版质量标准的地奥司明原料药合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地奥司明的合成方法，采用微波辅助加热方法，以I2和NaI作催化剂，以K2CO3、NaOH的乙醇溶液和吡啶混合溶剂作为反应溶媒建立反应体系，将橙皮苷脱氢一步制备迪奥司明，且脱氢过程避免了高温和反应溶剂系统大量使用吡啶、二甲基亚砜等高沸点有毒溶剂。本发明地奥司明合成总收率80％以上，产品质量达到EP7.0标准。该方法具有原料易得、反应条件温和、反应时间短、操作简便，生产成本低、产品质量好等技术特点，适用于工业化生产。
Description
技术领域
[0001] 生物医药、化学合成。
背景技术
地奥司明 ：别名7-芸香糖甙、香叶木苷，英文名Diosmin ，化学名3',5,7-三羟基-4'-甲氧基黄酮，分子式C28H32O15 ，分子量608.54 ，CAS号: 520-27-4 ，EINECS号: 208-289-7。 灰白色或者淡黄色微晶粉末，几乎不溶于水，溶于二甲基亚砜，几乎不溶于乙醇，溶于稀的碱性溶液。
一、具有维生素P样作用，能降低血管脆性及异常的通透性，又用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，用于治疗毛细血管脆效果较芦丁、 橙皮苷要强，而且具有毒性低的特点。
二、骨科手术后患者下肢疼痛程度的变化与肿胀消退程度的变化基本一致，微粒化地奥司明组与对照组相比肿胀及疼痛缓解明显提前且缓解速度亦明显加快。（中国临床康复第9卷弟22期，2005-06-14出版）
三、地奥司明对轻度内痔具有良好的临床疗效和安全性。(中外健康文摘2011年4月第8卷第16期World Health Digest Medical Periodiead)
四、地奥司明联合马应龙麝香痔疮膏应用治疗血栓性痔疗效显著，优于单独用药。（医药导报2010年7月第29卷第7期）
五、地奥司明联合苦劳汤坐浴是治疗炎性混合痔较好的方法。（山东医药2011年第51卷第11期）
地奥司明的现状：地奥司明行业统计，全球全年的消耗量在4000t左右，主要集中在欧洲、南美，非洲、亚洲也有一定的需求量，由于地奥司明的优点，使得很多的国家正在慢慢的用地奥司明取代同类药，需求量在不断的增长，前景很好。橙皮甙是生产地奥司明的主要原料，而我国又是橙皮甙的主要生产国，年产量在6000t以上，因此生产地奥司明有先天的优势。但由于技术的落后，我国地奥司明生产厂家很少，目前各生产厂家一般采用的生产工艺是溴水氧化反应和碘取代反应两种，但因地奥司明不溶于水和多数有机溶媒（如甲醇、乙醇，丙酮、苯等常用的溶媒），反应温度高、反应时间长。如协力药业的张光跃、张强等人的专利CN200610021185。X就是采用高沸点DMF做反应溶媒，反反应温度在120 ℃以上，反应时间8-12小时，其缺点在于高沸点有机溶剂回收难，产品中溶剂残留高。反应温度高、反应时间长，能耗大，成本高。文献《骆萌．地奥士米的合成与研究[J] 化工中间体，2004，6：29—30．》报道迪奥明的制备多为橙皮苷经碘脱氢一步制得，该法以吡啶为溶剂，如放大至工业化将严重污染环境。第四军医大学学报(J Fourth Mil Med—Univ)2008,29— (21)报道的《迪奥明合成工艺的改进确 冯 宣 ，朱星枚 ，李晓晔》利用地奥司明溶于稀碱的物理特征，使用加碱的乙醇溶剂做反应溶媒，解决了溶剂残留问题，但反应温度在150℃以上，生产上常规加热方法难以控制，需高温高压设备。操作难度大，能耗成本也高。总之，据市场调查分析，目前中国地奥司明产业的能耗大、环境污染严重、收率低、溶剂残留难解决、技术创新能力薄弱。为了能更好的利用好我国的资源优势，解决目前行业遇到的困难，经多方的研究、多次的生产实验，得到一套极大降低成本、收率高、利于环保的工艺。
发明内容
本发明的目的是克服上述技术方法的不足，提供一种极大降低生产成本、有利环境保护、降低产品溶剂残留，提高产品质量，使之达到符合EP7版药典质量要求的 地奥司明的生产方法。
本发明的特征是利用微波辅助加热技术，使用碱性乙醇与吡啶混合溶剂做为反应溶媒，用碘做催化剂，在较低温度下使橙皮苷经碘脱氢一步制得用地奥司明。微波辅助法具有反应条件温和，反应快速、反应时间短、溶剂使用量少、高效节能降耗、少污染，产品质量高等特点。
本发明是通过以下几步来实现的：
第一步 主反应：将1份橙皮甙原料加0.5份K2CO 3 、0.1份NaOH 、0.3份碘（质量比）依次投入反应釜，加入5倍量90%的乙醇溶液，1倍量的吡啶溶剂，搅拌均匀，用微波加热到110±5℃，停止微波加热，再向釜加入2倍量的吡啶溶剂，0.1倍量的碘化钠，改蒸汽加热至110±5℃时保温，搅拌反应3-4小时，取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙峰面积小于地奥司明峰面积的5%时终止反应，加热回收溶剂。
第二步 压滤：回收完有机溶剂后的膏状物加入2倍量甲醇，进行压滤，回收废碘液，回收完毕后，用60±5℃的纯化水进行清洗，清洗至出水无色透明为止，压干，卸下滤饼，得地奥司明粗品，得率150%左右（湿重）。
第三步 纯化：将3-4倍粗品重量的2%-5%的氢氧化钠溶液投入溶解罐中，投入粗品搅拌溶解，再加5-8倍量纯水并搅拌均匀，用不锈钢板框过滤器过滤到结晶釜中，用工业浓盐酸调PH至6.5-7.5，再加入少量甲醇，搅拌20-40min后，静置沉淀，0.7-1.3小时。
第四步 洗涤：将结晶罐中的物料打入压滤机中，用60±5℃的纯化水进行清洗，清洗至出水无色透明为止，压干后卸下滤饼，得地奥司明精品，收率约115%（湿重，含水量约30%）
第五步 干燥、粉碎、混合：将半成品投入烘箱，温度80±5℃条件下干真空燥5-8小时，将干燥后的物料用万能粉碎机粉碎，然后投入双锥总混机进行混合，转速10-18r/min，正反各翻转15-35min，得符合EP7版质量要求的地奥司明成品，成品收率可达85%以上。
附图说明
附图1：精制碘的工艺流程
附图2：地奥司明合成工艺路线图
具体实施方式
主反应：将80Kg橙皮甙，40Kg纯碱，400kg90%的乙醇，80L吡啶、24kg碘依次投入反应釜，封闭好釜口，搅拌，用微波加热至110℃，保温搅拌，一直到橙皮甙全部溶解，大约十分钟。橙皮甙溶解完全后，缓慢加入80L吡啶溶剂，再加碘化钠8Kg，加热到110℃，保温搅拌反应3-4小时，然后取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙峰面积小于地奥司明峰面积的5%时终止反应，加热回收溶剂吡啶。
压滤：回收完吡啶的膏状物加入25Kg甲醇，进行压滤，回收废碘液，回收完毕后，用62℃的纯化水进行清洗，清洗至出水无色透明为止，用水3吨，卸下滤饼，得地奥司明粗品，125.4Kg。
纯化：将16Kg氢氧化钠投入溶解罐中，加纯化水500Kg，搅拌溶解，而后将粗品投入溶解罐中，再加1吨纯水并搅拌均匀，用不锈钢板框过滤器过滤到结晶釜中，加42Kg盐酸，调PH至6.7，再加入25Kg甲醇，搅拌30min后，静置沉淀， 1小时。
洗涤：将结晶罐中的物料打入压滤机中，用61℃的纯化水进行清洗，清洗至出水无色透明为止，用水4吨，卸下滤饼，得地奥司明精品， 118.5Kg。
干燥、粉碎、混合：将半成品投入烘箱，温度82℃条件下干燥11.2小时，将干燥后的物料用万能粉碎机粉碎，然后投入双锥总混机进行混合，转速15r/min，正反各翻转20min，得地奥司明成品72Kg，收率为90.0%。
包装：用双层医用聚乙烯袋进行内包装，检验合格后放入纸板桶内，转入成品库。
碘的回收：将压滤工序中产生的含碘滤液缓慢加入硫酸，调节PH至4，放置5小时，减压蒸馏，收集高沸点馏分，缓慢加入双氧水20Kg，放置2小时，过滤，滤布内得到回收的碘，再重新精制就可以得到精制碘！。
吡啶中水分的处理：将400Kg回收后含有水分的吡啶加入反应釜中，再加入氢氧化钾35Kg，加热到105±5℃，收集吡啶（105℃之前出来的吡啶为前液，属不合格品，重新回入到反应釜中，105℃之后出来的是合格品），用卡尔费休水分测定仪检测，小于2%。
Claims (6)
1.一种符合EP7.0版质量标准的地奥司明合成方法，本发明的主要内容是我们采用以I2、NaI作催化剂，以K2CO3 、NaOH的乙醇溶液和吡啶混合溶剂作反应溶媒为体系，采用微波辅助加热方法，将橙皮苷脱氢一步制备迪奥司明，以总收率80％以上，且脱氢过程避免了高温和反应溶剂系统大量使用吡啶、二甲基亚砜等高沸点有毒溶剂．该方法具有原料易得、反应条件温和、反应时间短、操作简便，生产成本低等特点，适用于工业化生产。
2.根据权利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于使用I2和NaI混合物催化剂，其用量为原料的0.2--0.8倍量，优选为0.4量；I2和NaI的比例为（1：4）---（4：1）.优选为3：1 。
3.根据权利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于加热方法采用了微波辅助加热。
4.根据权利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于反应溶剂系统使用乙醇和吡啶混合溶剂，其用量为原料的3--10倍量，优选为5-7量；乙醇和吡啶的比例为（1：5）---（5：1）.优选为5：2 。
5.根据权.利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于反应溶剂系统加入碳酸钠和氢氧化钠以帮助橙皮苷和地奥司明的溶解，K2CO 3的用量为原料的10%--80%，优选为50%，NaOH的用量为原料的5%--50%，优选为10%。
6.根据权利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于反应温度为90℃--150℃，优选为105℃--115℃.
7.根据权利要求1所述的地奥司明合成工艺方法，其特征在于使用的I2和NaI混合物催化剂可以进行回收再利用。
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