CN102627650B

CN102627650B - 手性四氢吡咯-3,2′-氧化吲哚螺环化合物及其合成方法

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Publication number: CN102627650B
Application number: CN201210069022.4A
Authority: CN
Inventors: 石枫; 陶忠林; 屠树江
Original assignee: Xuzhou Normal University
Current assignee: Xuzhou Normal University
Priority date: 2012-03-08
Filing date: 2012-03-08
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2032-03-08
Also published as: CN102627650A

Abstract

本发明涉及一种四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环类化合物，具体涉及一种手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物及其合成方法，属于有机化学技术领域，其制备方法是在手性磷酸催化下，贫电子烯烃(马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯)作为亲1，3-偶极体和靛红衍生物、2-氨基丙二酸二酯原位生成的酮亚胺发生1，3-偶极环加成反应，得到四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环类化合物。所得到的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的对映异构体过量的百分比(ee)可以达到80～98％，非对映异构体比例(dr)可以达到30∶1～＞99∶1。本发明制备的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其潜在用途是作为一种生物活性分子骨架。此外，本发明对SW116结肠癌细胞具有一定的细胞毒活性。

Description

手性四氢吡咯-3,2′-氧化吲哚螺环化合物及其合成方法

【技术领域】

本发明涉及一种四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环类化合物，具体涉及一种手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物及其合成方法，属于有机化学技术领域。

【背景技术】

四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物具有多种生物活性，许多文献公开报道了各种四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环类化合物的生物活性，例如：文献Eur.J.Med.Chem.2009，44，91报道了该类化合物具有抗肿瘤活性；文献Eur.J.Med.Chem.2009，44，3272报道了该类化合物具有抗糖尿病的活性；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，7278；Eur.J.Med.Chem.2009，44，3821；J.Med.Chem.2008，51，5731；Eur.J.Med.Chem.2010，45，411等报道了该类化合物具有抗分支杆菌的活性；文献Bioorg.Med.Chem.2003，11，407；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，2342；Eur.J.Med.Chem.2010，45，6120等报道了该类化合物具有抗微生物的活性；文献Eur.J.Med.Chem.2010，45，5653和Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，350还记载了该类化合物具有抗结核的活性。

四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环类化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种対映异构体，人们迫切地需要发展高效的合成该类化合物的方法，尤其是合成手性的四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物的方法。但是，文献中报道的合成手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物的方法非常有限，主要是通过光学纯的脯氨酸与靛红形成的甲亚胺叶立德与贫电子烯烃的1，3-偶极环加成反应(Tetrahedron Letters，2008，49，2611)这种方法。但这种方法是用光学纯的起始原料来构建手性的四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环骨架，存在手性原料不经济易得、底物范围不宽等局限性。目前，手性磷酸催化的不对称多组分反应已经成为构建手性含氮杂环化合物的一种简便高效的方法，而利用该方法来构建手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环的研究在国内外都是一片空白。因此，合成结构新颖的手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物以及发展其高效的不对称催化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。

【发明内容】

本发明的目的之一是提供一种手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物(手性3′，5′，5′-三烷氧酰基取代的四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物)，以填补现有技术的空白，满足相关领域的需要，本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。

本发明的的技术方案是：一种手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物，其结构通式如下：

其中：

R为氢，C_1-6的直链或带有支链的烷基，C_3-6的环烷基，C_7-10的苄基或取代苄基，C_6-14的芳基或取代芳基；

所述的取代苄基为卤代苄基、C_1-6的烷基取代的苄基、C_1-3的烷氧基取代的苄基；

所述的取代芳基为C_1-4的烷基取代的芳基、C_1-3的烷氧基取代的芳基或卤代芳基；

R¹为氢，C_1-6的直链或带有支链的烷基，C_1-3的烷氧基，卤素或硝基；

R²为氢，C_6-10的芳基或取代芳基；

所述的取代芳基为C_1-6的烷基取代的芳基、C_1-3的烷氧基取代的芳基、硝基取代的芳基或卤代芳基；

R³为氢或C_2-6的酯基；

R⁴为氢或C_2-6的酯基；

R⁵为C_1-4的烷基；

R⁶为C_1-4的烷基。

上述方案中，所述烷基是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

上述方案中，所述环烷基是：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

上述方案中，所述取代苄基是：4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、3-溴苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2，6-二氯苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、4-叔丁基苄基、4-甲基苄基或4-甲氧基苄基。

所述手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物的制备方法，关键反应是在手性磷酸催化下，贫电子烯烃(马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯)作为亲1，3-偶极体和靛红衍生物、2-氨基丙二酸二酯原位生成的酮亚胺发生1，3-偶极环加成反应，方法步骤如下：

将结构式为的马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯、结构式为的靛红衍生物、结构式为的2-氨基丙二酸二酯以及分子筛加到括号内的有机溶剂之一中(甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯与氯仿1∶1的混合液)，其中马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯与靛红衍生物、2-氨基丙二酸二酯的摩尔比为6∶2∶1～2∶1∶1，再加入10～25mol％的结构式为的手性磷酸作为催化剂进行1，3-偶极环加成反应，反应温度为0～50℃，反应时间为24～96小时，最后分离出手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物。

反应通式如下：

R²为氢，C_6-10的芳基或取代芳基；

R³为氢或C_2-6的酯基；

R⁴为氢或C_2-6的酯基；

R⁵为C_1-4的烷基；

R⁶为C_1-4的烷基。

对于0.1mmol的反应(2-氨基丙二酸二酯的物质的量为0.1mmo1)，分子筛的用量为100mg，有机溶剂的用量为1mL。

上述方法中，所述1，3-偶极环加成反应优选的反应温度为25～40℃(原因为该温度时产物的対映异构选择性最好)；优选反应时间为36～72小时(原因为该反应时间时产物的产率最高)。

上述方法中，所述有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或体积比为1∶1的甲苯与氯仿的混合溶剂(原因为用该溶剂时产物的产率和対映异构选择性都比较好，见实施例18)。

所述2-氨基丙二酸二酯可采用文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，5652报道的方法从2-氨基丙二酸二酯的盐酸盐制备；

所述靛红衍生物可采用文献J.Am.Chem.Soc.2007，129，14548；J.Am.Chem.Soc.2005，127，11505；Org.Lett.2011，13，2314；Bioorg.Med.Chem.2004，12，2317；Org.Biomol.Chem.2011，9，4882；Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，5630；J.Med.Chem.2008，51，4932；J.Med.Chem.2003，46，1419；Synlett 2008，2023等报道的方法制备；

所述R²为C_6-18的芳基或取代芳基并且R³、R⁴都为氢的贫电子烯烃可采用文献Chem.Eur.J.2010，16，5191报道的方法制备；

所述手性磷酸催化剂可采用文献Org.Lett.2009，11，4946；J.Am.Chem.Soc.2011，133，13504报道的方法制备。

上述反应中，所得到的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的対映异构体过量的百分比(ee)可以达到80～98％，非对映异构体比例(dr)可以达到30∶1～＞99∶1。

具体实验结果列表如下：

表1 本发明中手性四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物的合成

本发明的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，通过MTT法测试了部分化合物对SW116结肠癌细胞的细胞毒活性，结果见表2。结果表明，本发明合成的化合物对SW116结肠癌细胞有一定的细胞毒活性。其中，活性最强的为化合物4w，4p和4u，它们在浓度为50μg/mL时，对SW116结肠癌细胞的抑制率分别为29.6％，28.4％和27.6％。

表2 本发明中的化合物的细胞毒活性

^a未测试。

本发明制备的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其潜在用途是作为一种生物活性分子骨架。此外，本发明对该类化合物进行了初步的生物活性测试，结果显示其对SW116结肠癌细胞具有一定的细胞毒活性。

本发明制备手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的方法，是一类有机小分子催化下的不对称多组分反应，从非手性的原料出发，一步构建出手性的四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且制备得到的3′，5′，5′-三烷氧酰基取代的四氢吡咯-3，2′-氧化吲哚螺环化合物光学纯度高(ee值高达98％)。本发明制备得到的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。

【具体实施方式】

通过下述实施例将有利于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例中，反应的产率指的是分离收率，dr指的是反应的非対映异构体比例，ee指的是反应的対映异构体过量的百分比。

在实施例中使用的试剂，如无另外指出，均购自阿尔迪许、天津阿法爱莎(Alfa Aesar)公司、上海韶远、阿拉丁及成都艾斯特医药技术有限公司。在实施例中使用的溶剂，如无另外指出，均购自西陇化工股份有限公司。在实施例中使用的薄层层析硅胶H，如无另外指出，均购自青岛海洋化工公司。

实施例1

将0.12mmol的N-甲基靛红、0.1mmol的2-氨基丙二酸二乙酯、0.01mmol的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂、100mg分子筛(购自天津阿法爱莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入0.5mL甲苯，室温下先搅拌15分钟(600rpm/min)，再加入0.5mmol的马来酸二甲酯及0.5mL甲苯，在25℃反应36小时。

然后，向装有反应混合物的试管中加入4mL乙酸乙酯，稀释反应混合物。在塞有棉花的玻璃漏斗上铺上一层薄层层析硅胶H，用水泵抽紧硅胶后，再将试管中的反应混合物倒入漏斗中，抽滤滤去分子筛，包括分子筛在内的薄层层析硅胶留在漏斗中成为滤饼。接着，用15mL乙酸乙酯分三次洗涤抽滤滤饼，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长10厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比)，得到产品5a，产率77％，dr＞99∶1，ee 93％。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee＞99％)的单晶X射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在120K下测定)确定为(2′S，3′R，4′S)-型，下述实施例中的化合物5a-5r、5h以及5ll-5nn的绝对构型以此类推。

化合物5a的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-methyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxylate(5a)：white solid；m.p.111-113℃；[α]_D ²⁰＝-42.4(c 0.71，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.61(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.33-7.27(m，1H，ArH)，7.07-7.00(m，1H，ArH)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.66(d，J＝7.9Hz，1H，CH)，4.42-4.24(m， 4H，2CH₂)，3.96-3.90(m，2H，CH+NH)，3.79(s，3H，CH₃)，3.23(s，3H，CH₃)，3.16(s，3H，CH₃)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.1，171.5，169.3，168.5，167.9，144.2，130.1，127.2，125.6，123.1，107.8，76.3，69.5，62.8，62.6，54.8，52.2，51.7，51.1，26.4，14.0，14.0；IR(KBr)：γ3346，2986，2952，1740，1612，1473，1436，1369，1217，1026，756；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₂H₂₆N₂O₉+H)⁺requires m/z 463.1711，found m/z463.1711；Enantiomeric excess：93％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopfopanol＝80/20，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝11.306min(major)，t_R＝13.123min(minor).

实施例2

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯5∶1(体积比)，得到产品5b，产率88％，dr＞99∶1，ee 93％。

化合物5b的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl3′，4′-dimethyl1-benzyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxylate(5b)：white solid；m.p.99-101℃；[α]_D ²⁰＝-44.3(c 2.98，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.69(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，7.31-7.22(m，5H，ArH)，7.15(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，6.99(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝1.0Hz，1H，ArH)，6.61(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，5.20(d，J＝15.7Hz，1H，CH)，4.56(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.51(d，J＝15.7Hz，1H，CH)，4.44-4.21(m，4H，2CH₂)，4.17(d，J＝ 8.1Hz，1H，CH)，3.99(s，1H，NH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.06(s，3H，OCH₃)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.5，172.0，169.1，168.4，167.5，143.2，135.6，130.0，128.7，127.6，127.5，127.2，125.9，123.2，108.8，77.0，70.0，62.9，62.7，55.8，52.3，51.6，50.9，43.9，14.0；IR(KBr)：γ3373，2953，1740，1612，1469，1436，1366，1218，1032，757，698；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₃₀N₂O₉+H)⁺requires m/z 539.2024，found m/z 539.2024；Enantiomeric excess：93％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝6.346min(major)，t_R＝7.438min(minor).

实施例3

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苯基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯5∶1(体积比)，得到产品5c，产率90％，dr＞99∶1，ee 80％。

化合物5c的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl2-oxo-1-phenylspiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxyIate(5c)：white solid；m.p.129-131℃；[α]_D ²⁰＝-67.3(c 0.944，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.75(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，7.54-7.47(m，2H，ArH)，7.43-7.36(m，3H，ArH)，7.21(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.3Hz，1H，ArH)，7.07(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝1.0Hz，1H，ArH)，6.72(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，4.60(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.40-4.22(m，4H，2CH₂)，4.16(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.05(s，1H，NH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.24(s，3H，OCH₃)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H， CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.7，171.8，169.1，168.3，167.7，144.2，134.2，130.0，129.6，128.2，127.2，126.6，126.1，123.6，109.1，76.8，70.1，62.9，62.7，56.1，52.3，51.8，50.9，14.0，13.9；IR(KBr)：γ3462，3332，2988，2953，1731，1611，1501，1468，1367，1307，1218，1174，1128，1038，762，703；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₇H₂₈N₂O₉+H)⁺requires m/z 525.1868，found m/z 525.1868；Enantiomeric excess：80％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝8.372min(minor)，t_R＝12.033min(major).

实施例4

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-(9-蒽基)靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比)，得到产品5d，产率48％，dr＞99∶1，ee 88％。

化合物5d的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-(anthracen-9-ylmethyl)-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetraca rboxylate(5d)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝+67.2(c 0.306，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：8.47(s，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.61-7.53(m，3H，ArH)，7.52-7.46(m，2H，ArH)，6.77(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝1.1Hz，1H，ArH)，6.71(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.4Hz，1H，ArH)，6.21-6.14(m，2H，ArH+CH)，5.60(d，J＝15.5Hz，1H，CH)，4.63(d，J＝8.2Hz，1H，CH)，4.56-4.23(m，4H， 2CH₂)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，CH)，3.96(s，1H，NH)，3.78(s，3H，OCH₃)，2.48(s，3H，OCH₃)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.5，171.9，169.0，168.7，167.6，143.4，131.3，130.9，129.8，129.4，128.9，127.4，126.8，125.9，125.5，125.1，123.9，122.8，109.8，76.9，69.9，62.9，62.6，55.8，52.2，51.0，50.9，37.9，14.1，14.0；IR(KBr)：γ3344，3054，2955，1740，1610，1468，1436，1366，1281，1219，1035，736，515；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₆H₃₄N₂O₉+H)⁺requires m/z 639.2337，found m/z 639.2337；Enantiomeric excess：88％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝9.331min(minor)，t_R＝24.040min(major).

实施例5

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-(4-叔丁基苄基)靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1至6∶1(体积比)，得到产品5e，产率70％，dr＞99∶1，ee 94％。

化合物5e的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-(4-tert-butylbenzyl)-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarbo xylate(5e)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-46.3(c 0.836，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.68(dd，J₁＝7.5Hz，J₂＝0.8Hz，1H，ArH)，7.35-7.28(m，2H，ArH)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.17(td，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，6.99(td，J₁ ＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，5.13(d，J＝15.7Hz，1H，CH)，4.58(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.51(d，J＝15.7Hz，1H，CH)，4.44-4.21(m，4H，2CH₂)，4.14(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.98(s，1H，NH)，3.80(s，3H，OCH₃)，3.06(s，3H，OCH₃)，1.34-1.26(m，15H，5CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.4，171.9，169.1，168.5，167.6，150.5，143.4，132.5，129.9，127.5，127.0，125.8，125.5，123.1，108.9，76.9，69.9，62.8，62.6，55.7，52.2，51.5，50.9，43.6，34.5，31.3，14.0；IR(KBr)：γ3345，2964，1743，1612，1469，1437，1367，1214，1176，1037，756；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₂H₃₈N₂O₉+H)⁺requires m/z 595.2656，found m/z595.2690；Enantiomeric excess：94％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝10.920min(major)，t_R＝15.077min(minor).

实施例6

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-(4-溴苄基)靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1至6∶1(体积比)，得到产品5f，产率91％，dr＞99∶1，ee 92％。

化合物5f的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-(4-bromobenzyl)-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxyl ate(5f)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-33.5(c 1.118，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.63(dd，J₁＝7.5Hz，J₂＝0.8Hz，1H，ArH)，7.39-7.31(m，2H，ArH)，7.13-7.05(m，3H，ArH)，6.93(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.8Hz，1H，ArH)，6.50(d，J＝7.7 Hz，1H，ArH)，5.05(d，J＝15.9Hz，1H，CH)，4.48(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.41(d，J＝15.9Hz，1H，CH)，4.36-4.14(m，4H，2CH₂)，4.09(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.91(s，1H，NH)，3.73(s，3H，OCH₃)，3.00(s，3H，OCH₃)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.5，170.9，167.9，167.4，166.4，141.9，133.6，130.8，129.0，127.9，126.5，125.0，122.4，120.5，107.6，75.9，68.9，61.8，61.6，54.7，51.2，50.6，49.9，42.3，13.0；IR(KBr)：γ3565，3460，3344，2976，2952，1743，1610，1469，1437，1366，1207，1038，756；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₂₉BrN₂O₉+H)⁺requires m/z 617.1129，found m/z 617.1130；Enantiomeric excess：92％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝19.844min(major)，t_R＝24.124min(minor).

实施例7

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-异丙基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯4∶1(体积比)，得到产品5i，产率89％，dr＞99∶1，ee 86％。

化合物5i的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-isopropyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetraearboxylate(5i)：yellow oil；[α]_D ²⁰＝-62.3(c 0.872，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.59(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝1.0Hz，1H，ArH)，7.17(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.3Hz，1H，ArH)，6.92(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，4.49(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.46(q，J＝7.0Hz，1H，CH)，4.36-4.14(m，4H，2CH₂)，3.91 (d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.84(s，1H，NH)，3.72(s，3H，OCH₃)，3.08(s，3H，OCH₃)，1.39(d，J＝7.0Hz，3H，CH₃)，1.37(d，J＝7.0Hz，3H，CH₃)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.9，171.8，169.2，168.5，167.7，142.8，129.7，127.8，126.0，122.5，109.4，76.8，69.7，62.8，62.6，55.8，52.2，51.6，50.8，44.1，19.2，19.1，14.0；IR(KBr)：γ3346，2979，1744，1608，1468，1359，1219，1036，757；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₄H₃₀N₂O₉+H)⁺requires m/z 491.2024，found m/z 491.2024；Enantiomeric excess：86％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝12.389min(minor)，t_R＝14.124min(major).

实施例8

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-正己基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1至5∶1(体积比)，得到产品5j，产率86％，dr＞99∶1，ee 92％。

化合物5j的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-hexyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxylate(5j)：yellow oil；[α]_D ²⁰＝-64.1(c 0.91，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.65(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，7.27(td，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.01(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，4.59(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，4.42-4.21(m，4H，2CH₂)，4.00(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，3.91(s，1H，NH)，3.84-3.73(m，4H，CH₃+CH)，3.54-3.44(m，1H，CH)，3.18(s，3H，OCH₃)，1.69-1.59(m，2H，CH₂)，1.38-1.25(m，12H，2OCH₃+3CH₂)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H， CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.1，170.7，168.2，167.4，166.7，142.6，129.0，126.5，124.8，121.8，107，0，75.6，68.6，61.7，61.6，54.4，51.2，50.6，49.9，39.2，30.5，26.2，25.4，21.5，13.0，13.0；IR(KBr)：γ3345，2954，2932，1740，1611，1469，1367，1217，1034，756；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₇H₃₆N₂O₉+H)⁺requires m/z 533.2494，found m/z 533.2493；Enantiomeric excess：92％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝14.541min(minor)，t_R＝16.991min(major).

实施例9

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基-5-氟靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1至4∶1(体积比)，得到产品5k，产率90％，dr＞99∶1，ee 83％。

化合物5k的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-5-fluoro-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxylat e(5k)：、white solid；m.p.114-116℃；[α]_D ²⁰＝-34.2(c 1.002，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.60(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.6Hz，1H，ArH)，7.34-7.22(m，5H，ArH)，6.86(td，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.6Hz，1H，ArH)，6.53(dd，J₁＝8.6Hz，J₂＝4.1Hz，1H，ArH)，5.20(d，J＝15.8Hz，1H，CH)，4.51(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，4.50(d，J＝15.8Hz，1H，CH)，4.44-4.24(m，4H，2CH₂)，4.22(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.92(s，1H，NH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.12(s，3H，OCH₃)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.4， 171.9，168.7，168.3，167.3，159.2(J＝240.0Hz)，139.2，135.2，129.4，129.3，128.7，127.7，127.2，116.2(J＝24.0Hz)，114.5(J＝24.0Hz)，109.4，109.3，76.8，70.0，62.9，62.7，55.8，52.3，51.7，50.9，44.1，14.0；IR(KBr)：γ3346，2981，2953，1741，1619，1487，1455，1367，1220，1033，816，699；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₂₉FN₂O₉+H)⁺requires m/z 557.1930，found m/z 557.1929；Enantiomeric excess：83％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝80/20，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝9.111min(major)，t_R＝11.379min(minor).

实施例10

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基-6-甲基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1至4∶1(体积比)，得到产品5n，产率84％，dr＞99∶1，ee 94％。

化合物5n的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-6-methyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetraearboxyla te(5n)：white solid；m.p.54-56℃；[α]_D ²⁰＝-51.7(c 0.924，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.53(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.33-7.23(m，5H，ArH)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，6.43(s，1H，ArH)，5.17(d，J＝15.8Hz，1H，CH)，4.58(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.50(d，J＝15.8Hz，1H，CH)，4.43-4.21(m，4H，2CH₂)，4.12(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.96(s，1H，NH)，3.80(s，3H，OCH₃)，3.11(s，3H，OCH₃)，2.23(s，3H，CH₃)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR (CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.8，170.9，168.2，167.4，166.6，142.3，139.2，134.7，127.6，126.5，126.1，124.6，123.4，122.7，108.6，75.8，68.8，61.8，61.6，54.5，51.2，50.6，50.0，42.8，20.8，13.0；IR(KBr)：γ3341，2952，1740，1621，1436，1366，1218，1034，817，701；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₉H₃₂N₂O₉+H)⁺requires m/z 553.2186，found m/z 553.2185；Enantiomeric excess：94％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝12.710min(major)，t_R＝16.734min(minor).

实施例11

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基-7-三氟甲基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1至6∶1(体积比)，得到产品5q，产率90％，dr＞99∶1，ee 96％。

化合物5q的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-2-oxo-7-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetra carboxylate(5q)：yellow oil；[α]_D ²⁰＝-70.3(c 1.094，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：8.04(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝1.1Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.1Hz，1H，ArH)，7.29-7.23(m，2H，ArH)，7.22-7.10(m，4H，ArH)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H，CH)，5.05(d，J＝17.2Hz，1H，CH)，4.57(d，J＝8.2Hz，1H，CH)，4.37-4.23(m，4H，2CH₂)，4.17(d，J＝8.2Hz，1H，CH)，3.93(s，1H，NH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.23(s，3H，OCH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：179.9，172.0，168.7，168.1，167.3，141.6， 136.0，130.6，129.8，128.3，126.8，125.5，124.5，122.8，121.8，112.6(J＝33Hz)，76.7，67.8，63.0，62.8，55.9，52.4，51.9，50.8，14.0；IR(KBr)：γ3345，2981，2954，1743，1597，1455，1334，1219，1164，1125，1096，1033，751，701；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₉H₂₉F₃N₂O₉+H)⁺requires m/z 607.1898，found m/z 607.1896；Enantiomeric excess：96％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝13.332min(minor)，t_R＝15.165min(major).

实施例12

采用与实施例1相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基-5，6-二氟靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯5∶1至3∶1(体积比)，得到产品5r，产率86％，dr＞99∶1，ee 91％。

化合物5r的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-5，6-difluoro-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarbox ylate(5r)：white solid；m.p.156-158℃；[α]_D ²⁰＝-40.5(c 0.982，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.77(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝7.9Hz，1H，ArH)，7.36-7.24(m，5H，ArH)，6.43(dd，J₁＝9.9Hz，J₂＝6.3Hz，1H，ArH)，5.18(d，J＝15.8Hz，1H，CH)，4.50-4.42(m，2H，2CH)，4.42-4.24(m，4H，2CH₂)，4.22(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.86(s，1H，NH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.16(s，3H，OCH₃)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.5，172.0，168.6，168.2，167.2，151.3(J＝248.0Hz)，146.6(J＝242.0Hz)，139.9，139.8， 134.7，128.9，128.0，127.2，123.3，123.2，116.5(J＝22.0Hz)，99.1(J＝23.0Hz)，76.7，69.6，63.0，62.8，55.7，52.5，51.9，50.8，44.2，14.0；IR(KBr)：γ3353，3066，2997，2957，1740，1626，1507，1457，1348，1219，1174，1034，828，783，701；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₂₈F₂N₂O₉+H)⁺requires m/z 575.1836，found m/z 575.1835；Enantiomeric excess：91％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝6.470min(major)，t_R＝7.966min(minor).

实施例13

将0.12mmol的N-苄基靛红、0.1mmol的2-氨基丙二酸二乙酯、0.025mmol的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂、100mg分子筛(购自天津阿法爱莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入0.5mL甲苯，室温下先搅拌15分钟(600rpm/min)，再加入0.5mmol的富马酸二甲酯及0.5mL甲苯，在25℃反应60小时。

然后，向装有反应混合物的试管中加入4mL乙酸乙酯，稀释反应混合物。在塞有棉花的玻璃漏斗上铺上一层薄层层析硅胶H，用水泵抽紧硅胶后，再将试管中的反应混合物倒入漏斗中，抽滤滤去分子筛，包括分子筛在内的薄层层析硅胶留在漏斗中成为滤饼。接着，用15mL乙酸乙酯分三次洗涤抽滤滤饼，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长10厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯5∶1至4∶1(体积比)，得到产品5s，产率71％，dr 40∶1，ee 88％。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee＞99％)的单晶X射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在291K下测定)确定为(2′S，3′R，4′R)-型，下述实施例中的化合物5t-5bb以及5ii-5jj的绝对构型以此类推。

化合物5s的表征数据：

(2′S，3′R，4′R)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetraearboxylate(5s)：white solid；m.p.199-201℃；[α]_D ²⁰＝-30.0(c 0.76，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.41-7.36(m，2H，ArH)，7.35-7.27(m，4H，ArH)，7.16(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.00(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，5.20(d，J＝15.5Hz，1H，CH)，4.59(d，J＝15.4Hz，1H，CH)，4.57(d，J＝12.7Hz，1H，CH)，4.42-4.22(m，4H，2CH₂)，4.07(d，J＝12.7Hz，1H，CH)，3.97(s，1H，NH)，3.77(s，3H，OCH₃)，2.99(s，3H，OCH₃)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：176.1，169.6，169.5，168.8，168.6，142.4，135.5，129.6，129.2，128.7，127.8，127.8，124.6，123.2，109.0，73.5，68.3，63.0，62.9，55.7，52.5，52.0，51.7，44.4，13.9；IR(KBr)：γ3446，3268，2986，2955，1727，1614，1472，1441，1382，1292，1261，1201，1135，1010，760，697；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₃₀N₂O₉+H)⁺requires m/z 539.2024，found m/z 539.2023；Enantiomeric excess：88％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝7.704min(minor)，t_R＝10.165min(major).

实施例14

采用与实施例13相同的方法，其中：采用的靛红为N-苄基-7-溴靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯4∶1(体积比)，得到产品5t，产率63％，dr＞99∶1，ee 95％。

化合物5t的表征数据：

(2′S，3′R，4′R)-5′，5′-diethyl 3′，4′-dimethyl1-benzyl-7-bromo-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxyla te(5t)：white solid；m.p.123-125℃；[α]_D ²⁰＝-50.5(c 0.782，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.37-7.29(m，6H，ArH)，7.26-7.21(m，1H，ArH)，6.93-6.87(m，1H，ArH)，5.45-5.32(m，2H，CH₂)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H，CH)，4.41-4.21(m，4H，2CH₂)，4.07(d，J＝12.8Hz，1H，CH)，3.92(s，1H，NH)，3.77(s，3H，OCH₃)，3.20(s，3H，OCH₃)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：176.3，168.5，168.3，167.6，167.4，139.0，136.0，134.5，131.8，127.4，126.2，125.7，123.5，122.9，101.3，72.4，66.6，62.0，61.9，54.6，51.5，51.0，50.9，44.2，13.0；IR(KBr)：γ3375，3282，2960，2924，1743，1605，1449，1294，1217，1002，737；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₈H₂₉BrN₂O₉+H)⁺requires m/z 617.1129，found m/z 617.1129；Enantiomeric excess：95％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝6.378min(minor)，t_R＝11.195min(major).

实施例15

采用与实施例13相同的方法，其中：采用的靛红为N-(4-叔丁基)-6-溴靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯5∶1(体积比)，得到产品5u，产率71％，dr 30∶1，ee 96％。

化合物5u的表征数据：

(2′S，3′R，4′R)-5′，5′-Diethyl 3′，4′-dimethyl6-bromo-1-(4-tert-butylbenzyl)-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-te traearboxylate(5u)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-54.5(c 0.952，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.37-7.27(m，4H，ArH)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.14(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝1.6Hz，1H，ArH)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，5.12(d，J＝15.4Hz，1H，CH)，4.59-4.50(m，2H，2CH)，4.41-4.21(m，4H，2CH₂)，4.03(d，J＝12.8Hz，1H，CH)，3.96(s，1H，NH)，3.77(s，3H，OCH₃)，3.02(s，3H，OCH₃)，1.34-1.28(m，15H，5CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：174.8，168.5，168.4，167.6，167.4，150.0，142.9，130.9，127.3，126.5，125.0，124.7，122.3，111.4，72.3，67.0，62.1，61.9，54.7，51.5，50.9，50.7，43.1，33.5，30.3，12.9；IR(KBr)：γ3565，3470，3342，3276，2962，1743，1606，1485，1437，1369，1267，1128，1012，858，703，624；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₂H₃₇BrN₂O₉+H)⁺requires m/z 673.1755，found m/z 673.1755；Enantiomeric excess：96％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝5.663min(minor)，t_R＝8.896min(major).

实施例16

采用与实施例13相同的方法，其中：采用丙烯酸酯代替富马酸酯，采用的靛红为N-苄基靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比)，得到产品5x，产率91％，dr＞99∶1，ee 87％。

化合物5x的表征数据：

(2′S，3′R)-5′，5′-Diethyl 3′-methyl1-benzyl-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，5′，5′-tricarboxylate(5x)：white solid；m.p.69-71℃；[α]_D ²⁰＝-31.4(c 0.868，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.40-7.35(m，2H，ArH)，7.34-7.29(m，2H，ArH)，7.28-7.25(m，1H，ArH)，7.23-7.20(m，1H，ArH)，7.15(td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，6.98(td，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，5.16(d，J＝15.5Hz，1H，CH)，4.61(d，J＝15.5Hz，1H，CH)，4.40-4.26(m，4H，2CH₂)，3.77(dd，J₁＝12.1Hz，J₂＝7.4Hz，1H，CH)，3.63(s，1H，NH)，3.06(dd，J₁＝13.6Hz，J₂＝7.4Hz，1H，CH)，3.02(s，3H，OCH₃)，2.94(dd，J₁＝13.6Hz，J₂＝12.2Hz，1H，CH)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.2，170.7，170.3，169.9，142.5，135.7，129.5，129.4，128.7，127.7，124.3，123.0，109.0，72.0，69.7，62.5，62.4，53.0，51.6，44.3，35.2，14.1；IR(KBr)：γ3346，2984，1735，1612，1467，1365，1267，1196，1096，1010，753，699；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₆H₂₈N₂O₇+H)⁺requires m/z 481.1969，found m/z 481.1970；Enantiomeric excess：87％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝16.584min(major)，t_R＝20.397min(minor).

实施例17

采用与实施例13相同的方法，其中：采用丙烯酸酯代替富马酸酯，采用的靛红为N-(4-叔丁基苄基)-7-溴靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比)，得到产品5aa，产率86％，dr＞99∶1，ee 94％。

化合物5aa的表征数据：

(2′S，3′R)-5′，5′-Diethyl 3′-methyl7-bromo-1-(4-tert-butylbenzyl)-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，5′，5′-tric arboxylate(5aa)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-38.5(c 1.054，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.35(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.33-7.29(m，2H，ArH)，7.26-7.22(m，2H，ArH)，7.21(dd，J₁＝7.4Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，6.87(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝7.4Hz，1H，ArH)，5.35(s，2H，CH₂)，4.37-4.25(m，4H，2CH₂)，3.73(dd，J₁＝11.9Hz，J₂＝7.5Hz，1H，CH)，3.61(s，1H，NH)，3.20(s，3H，OCH₃)，3.06(dd，J₁＝13.6Hz，J₂＝7.5Hz，1H，CH)，2.94(dd，J₁＝13.6Hz，J₂＝11.9Hz，1H，CH)，1.33-1.27(m，15H，5CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.2，170.6，170.1，169.7，150.0，140.3，135.5，134.2，133.0，126.6，125.3，124.2，123.6，102.4，72.1，69.0，62.5，62.4，53.2，51.8，44.7，35.1，34.5，31.4，14.0；IR(KBr)：γ 3351，2963，1739，1606，1576，1515，1451，1366，1269，1098，1020，739；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₀H₃₅BrN₂O₇+H)⁺requires m/z 615.1700，found m/z 615.1700；Enantiomeric excess；94％，determined by HPLC(Daicel Chirapak IA，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝6.017min(minor)，t_R＝9.427min(major).

实施例18

将0.12mmol的N-苄基靛红、0.1mmol的2-氨基丙二酸二乙酯、0.025mmol的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂、100mg分子筛(购自天津阿法爱莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入0.5mL甲苯和氯仿的混合溶剂(体积比1∶1)，室温下先搅拌15分钟(600 rpm/min)，再加入0.5mmol的2-苯基丙烯酸甲酯及0.5mL甲苯和氯仿的混合溶剂(体积比1∶1)，在25℃反应72小时。

然后，向装有反应混合物的试管中加入4mL乙酸乙酯，稀释反应混合物。在塞有棉花的玻璃漏斗上铺上一层薄层层析硅胶H，用水泵抽紧硅胶后，再将试管中的反应混合物倒入漏斗中，抽滤滤去分子筛，包括分子筛在内的薄层层析硅胶留在漏斗中成为滤饼。接着，用15mL乙酸乙酯分三次洗涤抽滤滤饼，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长10厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1至5∶1(体积比)，得到产品5cc，产率51％，dr＞99∶1，ee 93％。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee＞99％)的单晶x射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在120K下测定)确定为(2′R，3′S)-型，下述实施例中的化合物5dd-5gg以及5kk的绝对构型以此类推。

化合物5cc的表征数据：

(2′R，3′S)-5′，5′-Diethyl 3′-methyl1-benzyl-2-oxo-3′-phenylspiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，5′，5′-tricarboxylate(5cc)：white solid；m.p.134-135℃；[α]_D ²⁰＝2.4(c 0.572，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.39(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝0.9Hz，1H，ArH)，7.27(dd，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.22-7.14(m，4H，ArH)，7.10-7.04(m，3H，ArH)，7.01-6.95(m，2H，ArH)，6.87-6.79(m，2H，ArH)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，4.86(d，J＝15.5Hz， 1H，CH)，4.40-4.33(m，3H，CH+CH₂)，4.33-4.27(m，2H，CH₂)，4.20(d，J＝15.5Hz，1H，CH)，3.95(s，1H，NH)，3.61(s，3H，CH₃)，3.51(d，J＝13.7Hz，1H，CH)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：175.9，172.8，170.8，170.4，144.4，130.3，128.5，128.2，127.7，127.6，127.5，127.4，125.7，122.6，109.3，74.3，71.9，62.7，62.5，62.4，52.4，44.0，40.2，14.2，14.1；IR(KBr)：γ3546，3336，2982，2926，1736，1610，1467，1364，1268，1232，1097，755，699；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₂H₃₂N₂O₇+H)⁺requires m/z 557.2282，found m/z557.2282；Enantiomeric excess：93％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝90/10，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝9.391min(minor)，t_R＝11.311min(major).

实施例19

采用与实施例18相同的方法，其中采用的靛红为N-苄基-7-溴靛红，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1至3∶1(体积比)，得到产品5dd，产率52％，dr＞99∶1，ee 93％。

化合物5dd的表征数据：

(2′R，3′S)-5′，5′-Diethyl 3′-methyl1-benzyl-7-bromo-2-oxo-3′-phenylspiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，5′，5′-tricarb oxylate(5dd)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-32.9(c 0.664，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.47(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.1Hz，1H，ArH)，7.39(dd，J₁＝7.5Hz，J₂＝1.1Hz，1H，ArH)，7.25-7.20(m，1H，ArH)，7.19-7.10(m，5H，ArH)，7.05-7.00(m，2H，ArH)，6.99-6.94(m，1H，ArH)，6.80-6.73(m，2H，ArH)，4.97(q，J＝16.4Hz，2H， CH₂)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，4.31(d，J＝13.8Hz，1H，CH)，4.26(qd，J₁＝7.1Hz，J₂＝2.6Hz，2H，CH₂)，3.90(s，1H，NH)，3.61(s，3H，OCH₃)，3.50(d，J＝13.7Hz，1H，CH)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：177.0，172.5，170.7，170.2，142.0，137.0，136.5，136.3，129.8，128.2，127.8，127.6，126.7，126.5，125.0，123.7，102.4，73.7，71.7，63.0，62.5，62.4，52.4，44.8，40.0，14.2，14.1；IR(KBr)：γ3339，2979，2927，1735，1603，1448，1343，1260，1232，1169，1100，731，699；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₂H₃₁BrN₂O7+H)⁺requires m/z 635.1387，found m/z 635.1388；Enantiomeric excess：93％，determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝5.574min(minor)，t_R＝11.191min(major).

实施例20

采用与实施例1相同的方法，其中采用的靛红为N-苄基-7-溴靛红，采用的胺酯为氨基丙二酸二甲酯，反应时间为96小时，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米，流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1至3∶1(体积比)，得到产品5hh，产率72％，dr＞99∶1，ee 98％。

化合物5hh的表征数据：

(2′S，3′R，4′S)-Tetramethyl

1-benzyl-7-bromo-2-oxospiro[indoline-3，2′-pyrrolidine]-3′，4′，5′，5′-tetracarboxyla te(5hh)：colorless oil；[α]_D ²⁰＝-77.3(c 0.842，CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.63(dd，J₁＝7.5Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.28(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.2Hz，1H，ArH)，7.24-7.11(m，5H，ArH)，6.83(dd，J₁＝8.1Hz，J₂＝7.6Hz，1H，ArH)， 5.28(s，2H，CH₂)，4.51(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，4.04(d，J＝8.1Hz，1H，CH)，3.84(s，1H，NH)，3.78(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.73(s，3H，OCH₃)，3.17(s，3H，OCH₃)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ(ppm)：178.3，170.8，167.8，167.6，166.9，139.8，136.1，135.0，129.8，127.5，126.1，125.2，124.1，123.5，101.1，75.7，68.0，54.6，52.8，52.6，51.5，50.8，50.0，43.8；IR(KBr)：γ3432，3330，2953，1773，1724，1606，1437，1350，1207，1028，795，701；ESI FTMS exact mass calcd for(C₂₆H₂₅BrN₂O₉+H)⁺requires m/z 589.0822，found m/z 589.0817；Enantiomeric excess：98％，determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H，hexane/isopropanol＝70/30，flow rate 1.0mL/min，T＝30℃，254nm)：t_R＝6.519min(major)，t_R＝9.005min(minor).

Claims

1.一种手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其特征在于结构通式如下：

其中：

R²为氢，C_6-10的芳基或取代芳基；

R³为氢或C_2-6的酯基；

R⁴为氢或C_2-6的酯基；

R⁵为C_1-4的烷基；

R⁶为C_1-4的烷基。

2.根据权利要求1所述一种手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其特征在于：所述烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

3.根据权利要求1所述一种手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其特征在于：所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

4.根据权利要求1所述一种手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物，其特征在于：所述取代苄基包括：4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、3-溴苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2，6-二氯苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、4-叔丁基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基。

5.权利要求1所述手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将结构式为的马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯、结构式为的靛红衍生物、结构式为的2-氨基丙二酸二酯以及分子筛加到有机溶剂之中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其中的两种混合溶剂；马来酸酯、富马酸酯或丙烯酸酯与靛红衍生物、2-氨基丙二酸二酯的摩尔比为6∶2∶1～2∶1∶1，再加入10～25mol％的结构式为

的手性磷酸作为催化剂，进行1，3-偶极环加成反应，反应温度为0～50℃，反应时间为24～96小时，最后分离出权利要求1所述的手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物；

其中，

R²为氢，C_6-10的芳基或取代芳基；

R³为氢或C_2-6的酯基；

R⁴为氢或C_2-6的酯基；

R⁵为C_1-4的烷基；

R⁶为C_1-4的烷基。

6.根据权利要求5所述手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的制备方法，其特征在于：所述1，3-偶极环加成反应的反应温度为25～40℃。

7.根据权利要求5所述手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的制备方法，其特征在于：所述1，3-偶极环加成反应的反应时间为36～72小时。

8.根据权利要求5所述手性四氢吡咯-3，2’-氧化吲哚螺环化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯或体积比为1∶1的甲苯与氯仿的混合溶剂。