[go: up one dir, main page]

CN102617622B - 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102617622B
CN102617622B CN201110170568.4A CN201110170568A CN102617622B CN 102617622 B CN102617622 B CN 102617622B CN 201110170568 A CN201110170568 A CN 201110170568A CN 102617622 B CN102617622 B CN 102617622B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
add
temperature
moxifloxacin
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110170568.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102617622A (zh
Inventor
张昌中
郑加林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN201110170568.4A priority Critical patent/CN102617622B/zh
Publication of CN102617622A publication Critical patent/CN102617622A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102617622B publication Critical patent/CN102617622B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新的制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法，包含以下步骤：三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐中和乙酸混合溶液中，在90-120℃反应下反应，再冷却反应液；在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到产品；再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星或其可药用盐。本发明提供的方法反应温和可控，普通设备即可生产，所得的产品纯度高、色泽好，用氧化硼代替硼酸进行螯合减少了反应中酸雾对设备和人体的伤害。

Description

一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacinhydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代超广谱喹诺酮类抗菌药，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。
目前公开的盐酸莫西沙星制备文献，多采用硼酸进行螯合后进行制备，如专利文献：
WO2005012285公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在110-120℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯在100-110℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。
WO2010052726公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在140℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉环-3-羧酸乙酯在100-105℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。
采用硼酸作为螯合物的上述反应，在反应中会产生大量酸雾，会对设备和人体产生伤害；WO2010052726公开的醋酸酐与硼酸反应在140℃的回流内温下进行，该温度需要特殊的实验设备来实现，很难通过简单的水蒸汽温度加热达到，WO2005012285和WO2010052726采用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼B(OAc)3在100℃左右的高温进行反应，该两步高温会造成合成中间产物颜色加深，对最终产品莫西沙星或其可药用盐的颜色造成影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种节约成本，普通设备即可生产，反应温和可控、无酸雾，减少对设备和人体伤害，合成产物收率和纯度高、色泽好的制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。
本发明提供了一种莫西沙星或其可药用盐的中间体1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)的制备方法，包括以下步骤：
(1)三氧化二硼(又名氧化硼，B2O3)溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在反应温度90-120℃下反应制得三乙酰氧基硼B(OAc)3，再冷却反应液；
(2)在上述反应液中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，反应制得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
上述制备方法步骤(2)为：在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯(1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯，化合物I)，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)。
上述制备方法具体包括以下步骤：(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；
(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h后，降温，加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
上述步骤(1)中反应温度优选为95-105℃，优选冷却反应液至温度50-80℃。
上述步骤(2)中反应温度优选为60-70℃。
上述步骤(2)中醚溶剂选自甲基叔丁基醚，苯甲醚，异丙醚，乙醚或其任意两种或两种以上混合物等。
本发明提供了一种莫西沙星或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
根据上述制备方法制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)，将化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩尔量为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)摩尔量1-1.5倍的三乙胺和1-1.3倍的(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(III)，然后保持温度15-30℃反应8-10h，蒸干溶剂，加入无水甲醇，边搅拌边加入酸，调节pH值1-3，搅拌，过滤，用有机溶剂洗涤，经过干燥得到莫西沙星可药用盐。
上述有机溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮或其任意两种或两种以上混合物等。
上述酸根据需要制备的莫西沙星可药用盐进行选择，包含盐酸，硫酸，草酸，醋酸，甲磺酸或对苯甲磺酸等。
上述盐酸莫西沙星制备方法，具体包含以下步骤：(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h，后降温加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)；(3)将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)溶解于乙腈中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)使用量1-1.5倍量(mol/mol)三乙胺和1-1.3mol倍量(mol/mol)(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物III)，然后保持温度15-30℃反应，然后蒸干溶剂，加入无水甲醇，边搅拌边加入盐酸，调节pH值1-3，搅拌，过滤，用丙酮洗涤，经过干燥得到盐酸莫西沙星(化合物V)。
合成路线如下：
本发明对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明采用三氧化二硼作为反应原料，合成用于螯合的中间体三乙酰氧基硼，反应在温和易控条件下进行，无酸雾产生，对设备和人体伤害较现有技术方法大大减小；
(2)选择在50-80℃下合成中间产物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯，所得中间产物颜色浅且纯度高，HPLC检测纯度大于99.5％，收率高，收率大于90％，有效地节约生产成本；
(3)以该制备方法制得中间体合成莫西沙星或其可药用盐，有效地控制了最终产品的色泽，产品呈浅黄色，色泽好，纯度高，HPLC检测纯度大于99.5％，收率大于70％，有效地节约生产成本；
(4)整个合成路线均在温和易控条件下进行，无需依赖特殊设备提供高温回流，对反应设备要求低，普通设备即可实现，易于产业化生产，工艺简单，易操作，重现性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)的制备
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(511.2mL)和乙酸(319.5mL)中，然后在90-100℃下反应2h，再冷却，加入喹啉羧酸环合酯(化合物I)(517g，即1.6mol)，在50-60℃下反应5h，然后冷却至40℃，加入苯甲醚(1.1L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，苯甲醚洗涤，干燥得化合物II产品(576g，收率91.1％，HPLC纯度99.5％)。
实施例2：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯的制备
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(958.5mL)和乙酸(511.2mL)中，然后95-105℃反应4h，再冷却至60-70℃，加入式(I)化合物喹啉羧酸环合酯(790g，即2mol)，在60-70℃温度下反应8h，然后冷却至40-50℃，加入异丙醚(1.2L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，异丙醚洗涤，真空干燥得化合物II产品(668g，收率92.0％，HPLC纯度99.8％)。
实施例3：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯的制备
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(639mL)和乙酸(400mL)中，然后110-120℃反应3h，再冷却至70-80℃，加入式(I)化合物喹啉羧酸环合酯(711g，即1.8mol)，在70-80℃温度下反应6h，然后冷却至40-50℃，加入甲基叔丁基醚(1L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得化合物II产品(652g，收率91.6％，HPLC纯度99.6％)。
实施例4：盐酸莫西沙星的制备
将例1化合物II产品(550g，即1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(300mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(165g，即1.3mol)，然后保持温度15-30℃反应8h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入盐酸，调节pH值为2，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用乙醇洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星(404g，收率71％，HPLC纯度99.8％)。
实施例5：盐酸莫西沙星的制备
将例2化合物II产品(550g，1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(385mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(214g，即1.7mol)，然后保持温度15-30℃反应10h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入盐酸，调节pH值为3，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用丙酮洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星(427g，收率75％，HPLC纯度99.9％)。
实施例6：硫酸莫西沙星的制备
将例3化合物II产品(550g，1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(350mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(189g，即1.5mol)，然后保持温度15-30℃反应8h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入硫酸，调节pH值为1，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用甲醇洗涤，经过真空干燥得到固体产物硫酸莫西沙星(474g，收率73％，HPLC纯度99.7％)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种莫西沙星可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
将粉末状的三氧化二硼63.9g溶解于乙酸酐958.5mL和乙酸511.2mL中，然后95-105℃反应4h，再冷却至60-70℃，加入化合物(I)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯790g，在60-70℃温度下反应8h，然后冷却至40-50℃，加入异丙醚1.2L，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，异丙醚洗涤，真空干燥得化合物(II)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯的产品668g；
将化合物(II)产品550g溶解于乙腈2750mL中，加入三乙胺385mL，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶214g，然后保持温度15-30℃反应10h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇2.2L中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入盐酸，调节pH值为3，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用丙酮洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星。
CN201110170568.4A 2011-01-31 2011-06-15 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 Active CN102617622B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110170568.4A CN102617622B (zh) 2011-01-31 2011-06-15 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011100385087 2011-01-31
CN201110038508.7 2011-01-31
CN201110038508 2011-01-31
CN201110170568.4A CN102617622B (zh) 2011-01-31 2011-06-15 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102617622A CN102617622A (zh) 2012-08-01
CN102617622B true CN102617622B (zh) 2016-06-15

Family

ID=46557875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110170568.4A Active CN102617622B (zh) 2011-01-31 2011-06-15 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102617622B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014087292A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Mankind Research Centre An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN103012452B (zh) * 2012-12-25 2015-12-02 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
CN103159759A (zh) * 2013-01-17 2013-06-19 浙江普洛康裕制药有限公司 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法
CN105566322B (zh) * 2015-11-18 2017-03-15 广东众生药业股份有限公司 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法
CN111233858B (zh) * 2020-03-23 2022-05-24 常州方圆制药有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN115536658B (zh) * 2022-09-09 2024-06-28 天方药业有限公司 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059527A (zh) * 1990-07-06 1992-03-18 杏林制药株式会社 (6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-o3，-o4)二(酰氧基-o)硼酸酯及其盐和他们的制备方法
WO2005012285A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
EP1832587A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Quimica Sintetica, S.A. Method for preparing moxifloxacin and moxifloxacin hydrochloride
WO2008059223A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
WO2010052726A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Hetero Research Foundation Novel polymorph of moxifloxacin hydrochloride

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059527A (zh) * 1990-07-06 1992-03-18 杏林制药株式会社 (6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-o3，-o4)二(酰氧基-o)硼酸酯及其盐和他们的制备方法
WO2005012285A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
EP1832587A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Quimica Sintetica, S.A. Method for preparing moxifloxacin and moxifloxacin hydrochloride
WO2008059223A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
WO2010052726A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Hetero Research Foundation Novel polymorph of moxifloxacin hydrochloride

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
巴洛沙星的合成工艺改进;赵文镜;《江苏化工》;20071031;第35卷(第5期);第28页左列第1段 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102617622A (zh) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102617622B (zh) 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法
CN107513031A (zh) 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
CN105384788A (zh) 一种泰地罗新的制备方法
CN107011404B (zh) 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN106674248B (zh) 一种斑蝥素的合成工艺
CN111533677A (zh) 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法
CN104177260B (zh) 一种常用辅料的制备方法
CN103897025B (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
WO2010083722A1 (zh) 一锅煮方法合成corey内酯的工艺
CN106883206B (zh) 一种氮杂卡宾催化(e)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法
CN105884807A (zh) 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN110204497A (zh) 一种羟基嘧啶类化合物的制备方法
CN109400600A (zh) 10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法
CN114634515A (zh) 一种(3aS,6aR)-内酯的立体选择性合成方法
EP2058294A1 (en) 2-(4-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl)benzoic acid methyl ester and method for producing the same
CN103373956A (zh) 一种制备丁酸氯维地平的方法
CN112745254A (zh) 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用
CN110452203B (zh) 一种1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法
CN103145692B (zh) 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN101792414A (zh) 一种2-(3＇-喹啉基)烯丙醇的制备方法
CN101747343B (zh) 一种舒巴坦匹酯的制备方法
US20120165532A1 (en) One-Step Synthesis Method of 2,9-Dimethyl-4,7-Diphenyl-1,10- Phenanthroline
CN104557865A (zh) 一种埃索美拉唑钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Area A, 4th Floor, Digital Peninsula, No. 2, Hongliu Road, Fubao Community, Fubao Street, Futian District, Shenzhen, Guangdong, 518017

Patentee after: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Address before: 518040 37th floor, chegongmiao Lvjing Plaza, 6009 Shennan Avenue, Futian District, Shenzhen City, Guangdong Province

Patentee before: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.