CN102584922A

CN102584922A - 一种司他夫定的制备方法

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Publication number: CN102584922A
Application number: CN2011104559073A
Authority: CN
Inventors: 游金宗; 蒋善会; 赵坤; 许惠钢; 蔡金元; 何牮石; 任海华; 叶锐
Original assignee: JIANGSU BRANCH OF PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd; ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY; HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY
Priority date: 2011-12-30
Filing date: 2011-12-30
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2031-12-30
Also published as: CN102584922B

Abstract

本发明公开了一种式(V)所示的司他夫定的制备方法，包括下列步骤：(a)式(III)所示的3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷在Zn/CuSO₄催化体系作用下，经还原消除反应得到式(IV)所示的5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷；所述Zn/CuSO₄催化体系中，Zn与CuSO₄的摩尔比为5～16∶1；(b)5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷脱除丙酰基得到司他夫定。本发明方法收率高、质量好、操作方便、成本低、适合工业化生产。

Description

一种司他夫定的制备方法

技术领域

本发明涉及一种司他夫定的制备方法。

背景技术

司他夫定，化学名为2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(即化合物V)，是一种用于人类免疫缺陷综合征(艾滋病)的治疗的逆转录酶抑制剂。因其具有高效低毒价廉的优点而大量在临床上使用，现有的制备司他夫定的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如：成本高，大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、成本低、易制备的且适合于工业化生产的司他夫定的方法很有必要。

目前文献上报道的司他夫定的(化合物V)的合成路线主要是以β-胸苷(化合物I)和5-甲基尿嘧啶(化合物II)为起始原料，具体路线如下：

1、以β-胸苷为原料合成司他夫定：

路线一：经2，3’-脱水胸苷中间体合成司他夫定(1.精细化工中间体，14-17，02(36)，2006)

路线二：经3’，5’-脱水胸苷中间体合成司他夫定(2.US5539099A(1996))

2、以5-甲基尿嘧啶为原料合成司他夫定：

路线三：经2’，3’-环硫代碳酸酯-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(3.J Org Chem，2217-2225，54，1989)

路线四：经2’，3’-环原甲酸酯-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(4.EP0519464A1(1992)；5.Drugs Fut，925-932，19(10)，1994)

路线五：经2’，2’-脱水-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(6.JOrg Chem，4780-4785，54(20)，1989；7.CN1324800A(2001)；8.中国医药工业杂志，403-404，38(6)，2007)

上述路线中，路线一用到了高沸点的溶剂DMF和DMSO，恶臭气味的吡啶，后处理困难。

路线二和路线三原辅材料较贵，成本高。

路线四反应过程中苷键易断裂，产生的胸嘧啶和其他副产物较难除去。

对比以上路线发现，二者各有优势，以β-胸苷为起始原料的话，则操作简便，且目前β-胸苷已大量生产，便于工业化生产。而以5-甲基尿嘧啶作为原料，成本低。

然而，工业上制备β-胸苷主要是以5-甲基尿嘧啶为原料，经丙酰溴的酰化、溴代，催化加氢、醇解而得，工艺如下：(9.CN1216766A(1999))

故从经济上考虑，以5-甲基尿嘧啶为原料的路线五更合理一些。路线五与其他路线相比具有以下优点，如：1、原辅材料廉价易得；2、反应步骤少，操作简便；3、反应物产物稳定单一；4、由于先把5-甲基尿嘧啶转化为2，2’-脱水的5-甲基尿嘧啶，此化合物在酸性介质中苷键不易断裂，减少了副产物的产生，从而提高了反应的收率与纯度。同时路线五中用5-甲基尿嘧啶与丙酰溴反应制得3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷(化合物III)这步工艺也是目前国内用于制备β-胸苷的主要技术路线，因此路线五结合了二者的优势，达到了既降低成本，又简化工艺操作的目的，是目前工业上最常用的制备司他夫定的合成方法。但此工艺路线总体收率偏低，所以若能提高此工艺的收率的话，将会大大有益于工业生产。

路线五中，由III制备IV，由于采用Zn-Cu配合物易失活，必须即时制备。Zn-Cu配合物，可经Zn/(CH₃COO)₂Cu.H₂O现制现用(6.J Org Chem，4780-4785，54(20)，1989)，工业操作有一定的不方便，且醋酸铜成本相对较高。该步是路线五目前制约工业生产的瓶颈。

为此，本发明对路线五的催化体系进行了工艺改进，采用优化用量的Zn/CuSO₄催化体系，收率达到65％，现有技术收率为46.2％，见专利CN1324800A(2001)，因此本发明具有成本低，操作方便，产品收率高等特点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、质量好、操作方便、成本低、适合工业化生产的司他夫定的合成方法。

为解决上述技术问题，采用如下技术方案：

一种式(V)所示的司他夫定的制备方法，包括下列步骤：

(a)以乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂为反应溶剂，式(III)所示的3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷在Zn/CuSO₄催化体系作用下，经还原消除反应得到式(IV)所示的5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷；所述Zn/CuSO₄催化体系中，Zn与CuSO₄的摩尔比为5～16∶1；

(b)5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷脱除丙酰基得到司他夫定；

所述步骤(a)中，所述Zn/CuSO₄催化体系采用锌粉和五水硫酸铜的混合物，优选Zn与CuSO₄的摩尔比为8～10∶1。

所述步骤(a)中，反应温度优选为-5℃到0℃。

所述步骤(a)中，式(III)所示的3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷与GuSO₄的摩尔配比为1.0∶0.25～0.40。

所述步骤(a)中，所述还原消除反应以乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂作为反应溶剂；所述乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂中，乙酸乙酯和乙酸的体积比为1∶0.5～1.0。

所述步骤(a)的还原消除反应完全后，所得反应混合物经后处理得到5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。所述后处理方法为：反应混合物先过滤锌粉，滤液蒸至剩少量乙酸乙酯(不需要蒸干)，取二氯甲烷和水加入，充分搅拌后静置分层；取有机层蒸出二氯甲烷至油状物，加水搅拌过夜，过滤，滤饼烘干即得5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。

所述步骤(b)中，5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷可采用现有技术公开的方法脱除丙酰基得到司他夫定。

本发明具体推荐5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷以甲醇作为反应溶剂，在甲醇钠作用下脱除丙酰基。

进一步，甲醇钠与3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷的投料摩尔比为0.8～1.2∶10.0。

进一步，所述步骤(b)的反应温度为25～30℃，反应时间为5-6小时。

进一步，所述步骤(b)在反应完全后，使用醋酸调节反应体系pH＝6，然后通过常规方法分离纯化得到司他夫定。

本发明具有以下有益结果：

1.降低了生产成本。2.提高了产物的收率。3.产品质量稳定，工业操作更简单。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1：司他夫定的制备

取五水硫酸铜(4g)，溴代物(化合物III)(21.8g，50mmol)与60ml乙酸乙酯和40ml乙酸混入反应瓶中，搅拌。保温-5℃至0℃，缓慢分批加入9.8g锌粉，并点板跟踪反应。当原料点基本消失后，过滤锌粉，滤液蒸至剩少量乙酸乙酯(不需要蒸干)，取120g二氯甲烷和100ml水加入，充分搅拌后静置分层。水层再用80ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷后，蒸出二氯甲烷至油状物，加100ml水搅拌过夜。次日，过滤水洗，滤饼水洗烘干，得5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。

将5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷与100ml的甲醇和0.27g甲醇钠(5mmol)混合，于25℃下搅拌5-6小时，反应完，用醋酸调pH＝6，减压蒸干甲醇，加0.3克活性碳，100mL丙酮，升温回流，过滤活性碳，冷却结晶，得司他夫定7.3克，纯度：99.35％，收率：65％。熔点：165.4～166.8℃。比旋值：[α]²⁰ _D＝-44.8°(c＝0.6，水)。

结构表征如下：

氢谱(¹H-NMR)(DMSO-d₆)δ：1.71(s，3H)，3.61(m，2H)，4.77(m，1H)，4.95(s，1H)，5.90(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.62(s，1H)，11.21(s，1H)。质谱(ESI-MS)：223(M-1)。红外IR(KBr，cm^-1)：852，1091，1252，1468，1689，3034，3454。元素分析(C₁₀H₁₂N₂O₄，％)(实测值/计算值)：C 53.52/53.57，H 5.42/5.39，N12.41/12.49。

实施例2-10

改变实施例1所示的原料用量及条件，从而得到的产物结果如表1所示。

表1

在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

Claims

1.一种式(V)所示的司他夫定的制备方法，包括下列步骤：

2.根据权利要求1所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，还原消除反应温度为-5℃到0℃。

3.根据权利要求1所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，式(III)所示的3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷与CuSO₄的摩尔配比为1.0∶0.25～0.40。

4.根据权利要求1所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂中，乙酸乙酯和乙酸的体积比为1∶0.5～1.0。

5.根据权利要求4所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，还原消除反应温度为-5℃到0℃；式(III)所示的3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷与CuSO₄的摩尔配比为1.0∶0.25～0.40。

6.根据权利要求5所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述Zn/CuSO₄催化体系中，Zn与CuSO₄的摩尔比为8～10∶1。

7.根据权利要求1～6之一所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，5’-O-丙酰基-2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷以甲醇作为反应溶剂，在甲醇钠作用下脱除丙酰基。

8.根据权利要求7所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述甲醇钠与3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷的投料摩尔比为0.8～1.2∶10.0。

9.根据权利要求7所述的司他夫定的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，反应温度为25～30℃，反应时间为5-6小时。