CN102260298B - 一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法。其特点是以肌苷为起始原料，经溴化，断键乙酰化，还原共三步反应，路线总收率65％以上，产品纯度在99.5％以上。本发明通过改进现有工艺，设计了一种合成1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖方法，使收率显著提高。与文献相比，具有路线设计新颖，产品纯度好，原料价格低廉易得，生产成本更低、操作安全简便、更易于大规模工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是由罗氏公司研制的新型抗肿瘤新药，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，结肠癌辅助化疗，并适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。
早期专利、文献等对卡培他滨的工艺路线报道比较多，具有代表性的专利WO2009071726A1曾公开了卡培他滨的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶为起始原料，通过使嘧啶环上的氨基发生酰化引入非极性侧链，再与1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖进行偶联，最后经水解去除糖基上的双乙酰基团得到卡培他滨。见路线1所示：
Scheme1
同时通过对其他工艺路线进行研究，均不难发现，中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖在卡培他滨的合成中具有尤其重要的作用。该中间体的成本、收率、质量对卡培他滨的成本、质量起着决定性的影响。目前该中间体市场供应少、价格高，其合成成本占卡培他滨总成本的50％左右。为了从根本上降低卡培他滨的生产成本，中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的生产成本是首先要解决的问题。
目前，文献关于1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的合成路线报道比较多，以下具体说明。
美国专利US4340729(Scheme 2)采用了以D-核糖为起始原料，先将其转化为5-脱氧-D-核糖，再发生三乙酰化反应制备目标产物。此路线比较简单，也是较为常用的方法。其缺点在于合成路线长，中间体都是油状物，不易纯化，总收率低，尤其是最后一步对5-脱氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成总收率在25-30％，在工业生产中没有竞争优势。
防化研究2004，(1)：30-32报道的方法(Scheme 3)与路线2思路类似，只不过是在脱除D-核糖5-位羟基的方式上有所不同，不能从根本上解决成本问题。
专利CN100432088(Scheme 4)采用肌苷为起始原料，经碘化、还原、乙酰化等三个步骤制备得到1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
与前述路线相比，该路线的起始原料肌苷成本较D-核糖低，但其不足之处在于：1、以碘作为碘代试剂，成本太高，并且在碘代和脱碘代的过程中产生较多黑色的含碘废水，增加了三废处理的压力；2、碘代反应中大量使用价格昂贵的三苯基磷，并且反应生成的三苯基氧磷很难除尽，给反应后处理、纯化带来困难；3、总收率低，实际操作总收率不超过60％。因此该路线的方法仍然不够理想，生产成本偏高。
发明内容
为了解决现有的制备1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖工艺路线的不足，我们设计了合成路线5(Scheme 5)，以肌苷为起始原料，经选择性卤化、乙酰化、还原共三步反应制备高纯度的1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
具体地说，本发明提供了一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，包括如下步骤：
a)以肌苷为原料，用卤代试剂进行卤代反应，从而得到5′-卤代-5′-脱氧肌苷；
b)5′-卤代-5′-脱氧肌苷与乙酰化试剂反应，从而得到1，2，3-O-三乙酰基-5-卤化-5-脱氧-β-D-核糖；
c)将1，2，3-O-三乙酰基-5-卤代-5-脱氧-β-D-核糖通过氢化还原的方法制备得到目标物——1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；
这里，所述的卤代为氯代、或者溴代。
在本发明的实施方案中，步骤a)中所述的卤代试剂为氯代试剂，可选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，优选三氯氧磷；或溴代试剂，可选自三溴化磷。
在本发明的实施方案中，步骤b)所述的乙酰化试剂可选自醋酸酐、乙酰氯。
在本发明的实施方案中，步骤c)中所述氢化还原的方法是指在催化剂存在的条件下进行的，优选地，在钯碳、或Raney Ni存在的条件下。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供了一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，包括如下步骤：
a)以肌苷为原料，在非质子极性溶剂中，而且在缚酸剂存在的条件下，用卤代试剂进行卤代反应，从而得到5′-卤代-5′-脱氧肌苷；
b)在催化剂存在下，5′-卤代-5′-脱氧肌苷与乙酰化试剂反应，从而得到1，2，3-O-三乙酰基-5-卤化-5-脱氧-β-D-核糖；
c)将1，2，3-O-三乙酰基-5-卤化-5-脱氧-β-D-核糖通过氢化还原的方法制备得到目标物——1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；
这里，所述的卤代为氯代、或者溴代。
在本发明优选的实施方案中，步骤a)中所述的卤代试剂为氯代试剂，可选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，优选三氯氧磷；或溴代试剂，可选自三溴化磷。
在本发明优选的实施方案中，步骤b)所述的乙酰化试剂可选自醋酸酐、乙酰氯。
在本发明优选的实施方案中，步骤c)中所述氢化还原的方法是指在催化剂存在的条件下进行的，优选地，在钯碳、或Raney Ni存在的条件下。
在本发明优选的实施方案中，步骤a)所述的非质子极性溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或六甲基磷酰胺等非质子性极性溶剂，更优选二甲亚砜。
在本发明优选的实施方案中，步骤a)所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，这里，所述的有机碱可选自有机胺或C1-C4烷醇的碱金属盐，例如，三乙胺、吡啶、甲醇钠、或叔丁基钾；所述的无机碱可选自磷酸盐或多聚磷酸盐、或者碱金属氢氧化物、或者碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐，例如，三聚磷酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等；更优选三聚磷酸钠。
在本发明优选的实施方案中，步骤b)所述的催化剂包括：三氟化硼、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、强酸性阳离子交换树脂等，优选三氟化硼。
本发明提供了一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，如下(Scheme 5)路线所示：
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：1、采用卤代试剂/缚酸剂/非质子极性溶剂反应体系，高选择性将糖环5′-位的羟基进行氯代或溴代，避免采用较贵的单质碘和难于处理的三苯基磷；2、将收率较低的三乙酰化(脱掉次黄嘌呤)步骤提前进行，将高收率的氢解脱卤素放在最后一步进行，大大降低了生产成本；3、三乙酰化断键：采用醋酐/三氟化硼的反应条件，将端基乙酰化β/α比例提高至95％∶5％；4、氢化还原高收率制备1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，操作简单。
本发明公开了一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，所用原料价廉易得；易于操作；端基乙酰化β/α比例高，大大提高了收率，有效降低了成本，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求范围内所作出的某些改变或调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1：5′-溴-5′-脱氧-肌苷的制备
500ml三口瓶中加入肌苷20g，加入二甲亚砜100ml和三聚磷酸钠54.8g，降温至-5℃～0℃，滴加三溴化磷6.86g，维持该温度反应4h后，升至室温25℃反应18h，反应结束，滴加5％碳酸氢钠水溶液调节pH 7～8，过滤，干燥，得到白色固体即5′-溴-5′-脱氧-肌苷，重量：21.6g，收率：87.5％，m.p.：185℃～187℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，3.69(1H，dd，5″-H)，3.40(1H，dd，5′-H)，4.10(1H，dd，4′-H)，4.17(1H，dd，3′-H)，4.67(1H，dd，2′-H)，5.92(1H，d，1′-H)，8.06(1H，s，2-H)，8.33(1H，s，8-H)
实施例2：5′-溴-5′-脱氧-肌苷的制备
500ml三口瓶中加入肌苷30g，加入二甲亚砜120ml和三聚磷酸钠71.2g，降温至-5℃以下，滴加三溴化磷11g，维持该温度反应3小时后，升至室温30℃反应24h，反应结束，滴加5％碳酸氢钠水溶液调节pH7～8，过滤，干燥，得到白色固体即5′-溴-5′-脱氧-肌苷，重量：32.1g，收率：86.8％。
实施例3：5′-氯-5′-脱氧-肌苷的制备
500ml三口瓶中加入肌苷30g，加入二甲亚砜120ml和三聚磷酸钠71.2g，降温至-5℃以下，滴加三氯化磷5.6g，维持该温度反应3小时后，升至室温30℃反应24h，反应结束，滴加5％碳酸氢钠水溶液调节pH7～8，过滤，干燥，得到白色固体即5′-氯-5′-脱氧-肌苷，重量：24.4g，收率：89％。
实施例4：1，2，3-O-三乙酰基-5-溴-5-脱氧-β-D-核糖的制备
250ml三口瓶中加入20g 5′-溴-5′-脱氧-肌苷，加入乙酸酐100g，升温回流反应2小时，降温至室温，加入三氟化硼-乙醚溶液2g，升温至110℃反应16小时。过滤，滤饼用新鲜乙酸酐洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体，干燥得固体16.63g，收率81.2％，m.p.：96.5℃～97.5℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.04(s，1H，1-H)，5.27(m，2H，2-H，3-H)，4.38(m，1H，4-H)，3.76(dd，1H，5-H)，3.64(dd，1H，5-H)，2.04-2.10(m，9H，3×CH3CO).
实施例5：1，2，3-O-三乙酰基-5-氯-5-脱氧-β-D-核糖的制备
250ml三口瓶中加入20g 5′-氯-5′-脱氧-肌苷，加入乙酸酐85g，升温回流反应2小时，降温至室温，加入三氟化硼-乙醚溶液2g，升温至110℃反应16小时。过滤，滤饼用新鲜乙酸酐洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体，干燥得固体14.8g，收率87％，m.p.：81.5℃～83℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.10(s，1H，1-H)，5.28(m，2H，2-H，3-H)，4.40(m，1H，4-H)，3.78(dd，1H，5-H)，3.65(dd，1H，5-H)，2.04-2.10(m，9H，3×CH3CO).
实施例6：1，2，3-O-三乙酰基-5-溴-5-脱氧-β-D-核糖的制备
500ml三口瓶中加入5′-溴-5′-脱氧-肌苷50g、乙酸酐300g，升温回流反应2小时，降温至15℃，加入三氟化硼-乙醚溶液6g，再升温至120℃反应8小时，过滤，滤饼用新鲜乙酸酐洗至滴液澄清，合并滤液和洗液，减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯/正己烷结晶得白色固体，干燥后重量为42.40g，收率：82.6％，m.p.：96.8℃～97.6℃
实施例7：1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备
250ml三口瓶中依次加入1，2，3-O-三乙酰基-5-溴-5脱氧-β-D-核糖16g、加入二氯甲烷80ml、5％钯碳1g、三乙胺5.35g，常压加氢，于室温25℃反应16小时。TLC监控反应，反应结束后过滤回收催化剂钯碳，滤液经水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到白色固体，干燥后重量为11.98g，收率：95.7％，m.p.：62.5℃～64.1℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.34，1.37(3H-C(5))；2.05，2.07，2.09(3CH3CO)；4.24-4.29(1H)；5.07-5.09(1H)；5.306-5.318(1H)；6.10(1H).
实施例8：1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备
1L三口瓶中依次加入1，2，3-O-三乙酰基-5-溴-5脱氧-β-D-核糖80g、二氯甲烷600ml、5％钯碳6g、三乙胺42.8g，常压加氢，于室温25℃反应20小时。TLC监控反应，反应结束后过滤回收催化剂钯碳，滤液经水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到白色固体，干燥后重量为60.21g，收率：96.2％，m.p.：62.6℃～63.4℃。
Claims (15)
1.一种合成1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，包括如下步骤：
a)以肌苷为原料，用卤代试剂进行卤代反应，从而得到5'-卤代-5'-脱氧肌苷；
b)5'-卤代-5'-脱氧肌苷与乙酰化试剂反应，从而得到1,2,3-O-三乙酰基-5-卤代-5-脱氧-β-D-核糖;
c)将1,2,3-O-三乙酰基-5-卤代-5-脱氧-β-D-核糖通过氢化还原的方法制备得到目标物——1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；
这里，所述的卤代为氯代或者溴代。
2.根据权利要求1所述方法，其中，步骤a)中所述的卤代试剂为氯代试剂，选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷；或溴代试剂，选自三溴化磷。
3.根据权利要求2所述方法，其中，步骤a)中所述的卤代试剂选自三氯氧磷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)所述的乙酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)中所述氢化还原的方法是指在钯碳或Raney Ni存在的条件下进行。
6.一种合成1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法，包括如下步骤：
a)以肌苷为原料，在非质子极性溶剂中，而且在缚酸剂存在的条件下，用卤代试剂进行卤代反应，从而得到5'-卤代-5'-脱氧肌苷；
b)在催化剂存在下，5'-卤代-5'-脱氧肌苷与乙酰化试剂反应，从而得到1,2,3-O-三乙酰基-5-卤代-5-脱氧-β-D-核糖；
c)将1,2,3-O-三乙酰基-5-卤代-5-脱氧-β-D-核糖通过氢化还原的方法制备得到目标物——1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；
这里，所述的卤代为氯代或者溴代。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤a)中所述的卤代试剂为氯代试剂，选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷；或溴代试剂，选自三溴化磷。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤a)所述的氯代试剂，选自三氯氧磷。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤a）所述的非质子极性溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤a）所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，这里，所述的有机碱选自有机胺或C1-C4烷醇的碱金属盐；所述的无机碱选自磷酸盐或多聚磷酸盐或者碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤a)所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钾；所述的无机碱选自三聚磷酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钠。
12.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤b)所述的乙酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤b）所述的催化剂包括：三氟化硼、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、强酸性阳离子交换树脂。
14.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤c)中所述氢化还原的方法是指在催化剂存在的条件下进行的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤c)中所述的氢化还原方法是指在钯碳或Raney Ni存在的条件下进行的。
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