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CN102573809B - 结晶方法和生物利用度 - Google Patents

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Abstract

适合用于人的药物递送系统中的药物组合物的新形式(1‑羟基‑2‑咪唑‑1‑基‑1‑膦酰基‑乙基)膦酸的制备、体外和体内表征。

Description

结晶方法和生物利用度
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年7月31日提交的美国申请61/230,222；2009年12月18日提交的美国申请61/288,036；2010年2月6日提交的美国申请61/302,110；2010年3月11日提交的美国申请61/312,879；2010年3月29日提交的美国申请61/318,503；以及2010年6月29日提交的美国申请61/359,544的优先权；每一篇申请通过引用并入本文。
发明领域
本公开内容涉及通过产生渗透性差的且略微溶于水的药物化合物的新晶形来改善这种药物的水溶解度和渗透性。新形式包括但不限于共晶体、盐、水合物、溶剂合物、盐的溶剂合物及其混合物。公开了制备方法和适合于药物递送系统的包括一种或多种这些新形式的药物组合物。
发明背景
许多生物药剂分类系统(BCS)的III类或IV类药物存在缺少胃肠(GI)道膜渗透性的不足，这导致差的口服生物利用度。已经实施许多不同的策略来改善渗透性且随后改善这种药物的口服生物利用度。例如，美国专利申请20060068010描述了一种用于通过粒化药物与一种或多种氨基酸、至少一种晶粒间亲水性聚合物以及额外的中间体释放赋形剂的固体物理混合物来改善药物渗透性且随后增大它们的生物利用度的配制方法。另一篇申请WO200602009A1公开了增大渗透性差的药物(诸如双膦酸盐)的口服利用度；作为那些药物中的一种的利塞膦酸盐与诸如乙二胺四乙酸(EDTA)的螯合剂和其他赋形剂混合以制备口服剂型。又一篇申请WO 2007093226A1描述了一种用于通过产生药物连同修饰氨基酸(用苯基或环己基使氨基酰化或磺化)以及其他赋形剂的物理混合物来改善伊班膦酸盐的生物利用度的方法。另一篇申请WO 2003007961A1报道了胃滞留系统以改善渗透性差的药物(阿伦膦酸盐)的生物利用度，阿伦膦酸盐与维生素D一起通过口服形式配制并在维生素D立即释放后1小时释放。WO2006080780公开了改善阿伦膦酸盐(一种渗透性差的双膦酸盐)的渗透性和生物利用度的又一种方法：通过以高达10∶1的壳聚糖与药物的重量比将阿伦膦酸盐与生物相容的阳离子聚合物(即水溶性壳聚糖)混合，同时可将所得到的混合物配制成固体或液体口服剂型。美国专利申请2007/014319A1中讨论了改善药物材料的渗透性的另一种方法，其中通过双膦酸(如，唑来膦酸)连同非活性成分(中链脂肪酸的酯或亲脂性聚乙二醇酯)的粉末混合物来配制口服剂型。美国申请2007/0238707A1中讨论了类似的方法，其中中等长度的脂肪酸或其衍生物(6-20个碳原子的脂肪酸链)与被肠溶包衣的胶囊中的渗透性差的药物(如，唑来膦酸)物理混合。
下面的化学结构描绘了唑来膦酸，也称为(1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基-乙基)膦酸：
唑来膦酸是第三代双膦酸盐，就功效而言远远超过前几代且主要用于适应症骨质疏松症、佩吉特氏病、高钙血症和骨转移抑制。唑来膦酸最初由Novartis开发且以商品名和的一水合物形式市售。2000年，加拿大首次批准唑来膦酸用于治疗高钙血症。稍后，美国在2001年批准用于高钙血症，在2002年批准用于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移以及在2007年批准用于骨质疏松症和佩吉特氏病。还进行了临床试验且正在持续探索唑来膦酸在新辅助或辅助癌症疗法中的用途，Coleman等，British J Cancer 2010；102(7)：1099-1105，Gnant等，New England J Medicine.2009，360(17)：679-691和Davies等，J Clinical Oncology，2010，28(7s)：Abstract
8021。对于恶性肿瘤高钙血症、多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移，以15分钟内4mg的静脉内(IV)剂量施用唑来膦酸，而对于骨质疏松和佩吉特氏病，以15分钟内5mg的IV剂量施用唑来膦酸。
唑来膦酸略微溶于水和0.1N HCl溶液，但随意溶于0.1N NaOH。唑来膦酸在各种有机溶剂中实际上是不溶的。
已经做出许多努力来通过结晶和形成金属盐来产生唑来膦酸的新口服制剂以改善其水溶解度、渗透性和随后的口服生物利用度。美国专利申请2006/0178439A1和世界专利申请WO2007/032808中公开了一种结晶三水合物。专利申请WO2005/005447A2中还公开了唑来膦酸的具有不同水合度的7种水合形式、无定形形式、三种单钠盐和七种二钠盐。期刊Drugs of the Future(Sorbera等，25(3)，Drugs of the future，(2000))报道了包含Na+、Mg2+、Zn2+的唑来膦酸金属盐。唑来磷酸盐(zoledronate)、唑来膦酸根(zoledronic)或唑来膦酸盐(zoledronic salt)表示唑来膦酸的离子形式。Novartos的专利申请WO2008/064849公开了额外的金属盐，包括两种Ca2+盐、两种Zn2+盐、一种Mg2+盐以及一水合物、三水合物、无定形形式和无水形式。
根据美国食品和药物管理局(FDA)关于唑来膦酸的核准基准摘要(SBA)，差的口服生物利用度(约1％)主要是因为其在GI道内差的渗透性。还注意到在上肠道内其最通常与钙形成不溶性金属络合物。唑来膦酸还显示出引起严重的胃肠刺激。
改善唑来膦酸的口服生物利用度的所有上述尝试着重于通过产生新的固体形式或通过使药物与增强GI道渗透性的非活性成分混合来提高水溶解度。水溶解度的提高未能改善唑来膦酸的生物利用度，原因是不可能阻止形成不溶性的唑来膦酸钙络合物。另一方面，渗透性差的药物与非活性的渗透性增强剂的粉末混合物增强了药物的生物利用度。混合具有不同粒度和粒度分布的不同材料的这种方法能够导致差的共混/物理混合物均匀性。混合物的成分还能够在运输期间或通过摇动和振动分离。另外，粉末共混物需要严格的批次至批次一致性以确保共混物批次的均匀性。
就发明人知识所能够了解的，在本发明之前，还未尝试进行有意的分子设计以产生呈单晶体结构的药物与额外的组分(助形成物(cofomer))的分子络合物。这种设计的益处可以引起粉末共混物通常存在的所有批次至批次共混物均匀性和颗粒分离问题的消除。此外，本发明简化了固体剂型(包括药物和赋形剂)的制造，使得在一个实施方案中最终的固体剂型是分子络合物的粉末。
另外，所得到的分子络合物具有与母药、助形成物或它们的物理混合物完全不同的物化特性。这些特性包括但不限于熔点、导热率和导电率、水溶解度、溶解速率和跨GI道膜的渗透性。渗透性提高能够导致BCS III类和IV类药物的口服生物利用度的增强。这是第一次将通过设计的分子络合物的概念用于改善渗透性差的药物(诸如唑来膦酸)的渗透性和随后的生物利用度。然而，还未被充分理解渗透性增强背后的机理。
尤其是鉴于降低健康护理的总成本的目标，使用口服药物还处于持续向上的趋势。在包括癌症在内的多个治疗领域内，口服施用药物变得更优先了。很明显，在因为它们差的水溶解度和/或差的渗透性而还不存在口服剂型的情形中，有机会产生IV药物的口服剂型，这为患者提供了明显的临床益处。考虑到唑来膦酸仅被批准用于IV施用的事实，还需要开发唑来膦酸的口服剂型。通过使用药学上可接受的和/或批准的助形成物以与唑来膦酸形成氢键，可以产生具有提高的溶解度和/或渗透性的新分子络合物(如，共晶体、盐、溶剂合物及其混合物)。这些新分子络合物可以用来开发唑来膦酸的口服剂型。
发明概述
本公开内容涉及产生新形式的唑来膦酸，其具有上述唑来膦酸的疗效，且具有改善的水溶解度、溶解速率和/或改善的渗透性且因而具有改善的生物利用度。本公开内容的一个方面包括新唑来膦酸的分子络合物，所述新唑来膦酸的分子络合物包括共晶体、盐和溶剂合物(如，水合物和混合的溶剂合物以及盐的溶剂合物)以及含有这些材料的混合物。此外，本公开内容还包括制备这样的络合物的方法。
本公开内容还包括适合于并入药物剂型中的唑来膦酸的分子络合物的组合物。属于本公开内容的特定的分子络合物包括但不限于唑来膦酸与钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸的络合物。本公开内容中的所公开的唑来膦酸形式的明显的变体(包括通过附图和实施例描述的那些)对本公开内容所属领域的技术人员是易于理解的且这类变体被认为属于本发明的一部分。
本公开内容还包括母体(纯)唑来膦酸和通过本发明的方法制备的选定的唑来膦酸络合物在大鼠和狗模型中的体内研究的结果。还包括大鼠血浆和狗血清样品中的药物浓度以及药代动力学(PK)曲线。
从下面参考附图的详细描述，所公开技术的前述以及其他特征和优势将变得更明显。这样的描述旨在是示例性的，而不是限制本发明。
附图简述
图1示出(A＝唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水络合物)、(B＝NaCl)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图2是包含唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水络合物的FTIR光谱。
图3示出(C＝唑来膦酸铵盐和水络合物)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图4是唑来膦酸铵盐和水络合物的FTIR光谱。
图5示出(D＝唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物)、(E＝L-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图6是唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图7示出(F＝唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图8是唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图9示出(H＝唑来膦酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图10是唑来膦酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物的FTIR光谱。
图11示出(I＝唑来膦酸根、烟酰胺和水络合物)、(J＝烟酰胺)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图12是唑来膦酸根、烟酰胺和水络合物的FTIR光谱。
图13示出(K＝唑来膦酸根、腺嘌呤和水络合物)、(L＝腺嘌呤)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图14是唑来膦酸根、腺嘌呤和水络合物的FTIR光谱。
图15示出(M＝唑来膦酸根和甘氨酸络合物)、(N＝甘氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图16是唑来膦酸根和甘氨酸络合物的FTIR光谱。
图17示出(O＝唑来膦酸二氨水络合物)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图18是唑来膦酸二氨水络合物的FTIR光谱。
图19示出(P＝唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图20是唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图21示出(R＝唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图22是唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图23示出(R＝唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图24是唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图25示出(Q＝唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物)、(E＝L-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)的PXRD衍射图。
图26是唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物的FTIR光谱。
图27示出经由IV、口服和十二指肠内(ID)途径递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的24小时大鼠血浆PK曲线。
图28示出口服递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的4小时大鼠血浆PK曲线。
图29示出ID递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的4小时大鼠血浆PK曲线。
图30示出通过口服管饲递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的24小时大鼠血浆PK曲线。
图31示出口服递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的4小时大鼠血浆PK曲线。
图32示出口服递送的母体唑来膦酸和所选择的唑来膦酸络合物的4小时大鼠血浆PK曲线。
图33示出IV和口服递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的狗血清PK曲线。
图34示出IV和口服递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的4小时狗血清PK曲线。
图35示出IV和口服递送(肠溶包衣和非肠溶包衣胶囊)的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的狗血清PK曲线。
图36示出IV和口服递送(肠溶包衣和非肠溶包衣胶囊)的母体唑来膦酸和唑来膦酸络合物的6小时狗血清PK曲线。
图37示出肠溶包衣和非肠溶包衣硬明胶胶囊的狗PK数据。
图38示出IV和口服递送的唑来膦酸络合物的24小时狗血清PK曲线。
图39示出IV和口服递送的唑来膦酸络合物的4小时狗血清PK曲线。
优选实施方案的详细描述
一般来说，药物组合物中的活性药物成分(API)可以被制备成多种不同的形式，包括前药、无定形形式、溶剂合物、水合物、共晶体、盐和多晶型物。新API形式的发现可以提供改善药物产品的性能特征的机会。另外，药物形式的发现扩展了可用于设计具有靶向释放曲线或其他期望特征的药物剂型的一系列来源。
可以靶向的特定特征包括API的晶形。改变给定API的晶形将导致靶分子物理特性的改变。例如，给定API的各种多晶型呈现出不同的水溶解度，而热力学稳定的多晶型将呈现出比亚稳定的多晶型低的溶解度。此外，药物多晶型还可以在诸如溶解速率、保存期限、生物利用度、形态、蒸气压、密度、颜色和可压缩性的特性方面不同。因此，期望通过形成诸如共晶体、盐、溶剂合物或水合物的分子络合物来增强API的特性，这些特性关于水溶解度、溶解速率、生物利用度、Cmax、Tmax、物化稳定性、下游可加工性(如，流动性压缩性、脆度、粒度操纵)，降低多晶型分散度、毒性、味道、生产成本以及制造方法。
在口服递送药物的发展中，具有包括增强的水溶解度和稳定性的改善特性的这种药物的新晶形通常是有优势的。在许多情形中，药物的增加的溶解速率是期望的，因为这将可能增强它们的生物利用度。这还适用于唑来膦酸的新形式的发展，与基于剂量对剂量的IV或其他制剂相比，当唑来膦酸口服施用至受治疗者时达到了更大的或类似的生物利用度和PK曲线。
本发明的唑来膦酸的共晶体、盐、溶剂合物和水合物能够产生唑来膦酸的改善特性。例如，如果新形式的唑来膦酸能够改善口服递送的唑来膦酸的生物利用度，那么其是特别有优势的。本文已经合成、表征和公开了许多新唑来膦酸形式。其中特别感兴趣的是唑来膦酸和标准氨基酸，因为它们与唑来膦酸的其他分子络合物相比具有所示的增强的渗透性。这些络合物的增强的渗透性的机理仍未得到理解，且虽然不受此解释束缚，但可能是它们减少了不溶性的Ca2+的唑来膦酸盐的形成，这导致更多的唑来膦酸经由紧密连接通过细胞旁路被吸收。必须强调，这是增强的渗透性的一种可能的机理。
以下示出唑来膦酸:氨基酸络合物(唑来膦酸:赖氨酸络合物和唑来膦酸:甘氨酸络合物，本发明的两个实施方案)的示意图。此图显示了络合物的分子结构以及络合物的成分之间可能的相互作用，这与成分的物理混合不同。
1.唑来膦酸:赖氨酸络合物
2.唑来膦酸:甘氨酸络合物
这些表示其中一种布置，药物分子和标准氨基酸助形成物可以相互作用以形成稳定的络合物，即使在高的相对湿度(RH)环境下受热应力，所述络合物也没有显示出其初始成分变劣或崩解的任何迹象。这样的稳定性可归因于这些分子络合物中的氢键(框中的虚线)。当包封在晶体结构中时，这些络合物具有与其成分或它们的物理混合物的形态非常不同的形态，正如由它们的粉末X射线衍射(PXRD)图所表示的且因此将具有不同的、不可预料的物理化学性质。
本发明提供了由在约8.1、13.3、21.5、24.6和25.6±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸、唑来膦酸钠和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约11.0、14.6、15.4、19.9和29.4±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸铵盐和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约9.0、14.4、18.1、26.0和29.6±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约9.1、14.7、18.0、21.2和26.0±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约8.8、9.7、17.6、23.1和26.5±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形；
本发明提供了由在约13.1、15.2、21.0、23.9和26.5±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸、烟酰胺和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约13.6、15.9、19.7、27.9和29.5±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸根、腺嘌呤和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约10.2、17.8、19.9、22.9和28.1±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸和甘氨酸络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约12.2、13.0、14.1、17.1和19.3±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸二氨水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约8.3、11.8、12.3、15.8和20.8±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约9.6、10.7、14.3、21.4、23.5±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸、L-赖氨酸和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了由在约9.7、10.8、14.4、18.9、21.4±0.2度的2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的呈唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物形式的唑来膦酸的新晶形。
本发明提供了IV、口服和ID递送的唑来膦酸母体化合物对使用本发明方法产生的唑来膦酸的络合物的大鼠血浆或狗血清浓度水平和PK曲线。
因此，在第一个方面，本发明包括唑来膦酸与钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸络合物，它们能够以固态络合，如通过干磨或溶剂滴加研磨(液体辅助的研磨)，在单一或混合溶剂体系、浆料悬浮液、超临界流体中加热或溶剂蒸发它们的溶液或本领域技术人员已知的其他技术。
本发明的另一个方面提供唑来膦酸根和烟酰胺络合物，通过将这两种化合物溶解在水∶乙酸乙酯(1∶1v/v)中并使溶剂混合物蒸发形成结晶材料。
本发明的另一个方面提供唑来膦酸根和甘氨酸固体络合物，通过将这两种化合物溶解在水中并使溶剂混合物蒸发形成结晶材料。
本发明的另一个方面提供适合于可以被口服递送至人体的药物制剂的唑来膦酸与钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸络合物。药物制剂包含药学上有效量的根据本发明的唑来膦酸的至少一种新分子络合物和至少一种药学上可接受的载体(本领域中也称为药学上可接受的赋形剂)。唑来膦酸的新分子络合物在治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症(TIH)、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态的方法或辅助疗法或新辅助疗法上是治疗有用的，如上所述的。
本发明还涉及使用本发明的唑来膦酸的新分子络合物或包含其的药物组合物进行治疗的方法。本发明的药物制剂可以呈包含根据本发明的唑来膦酸的新分子络合物的任何药物形式。药物制剂可以是，如片剂、胶囊、液体悬浮液、注射剂、栓剂、局部制剂或透皮剂。药物制剂通常包含按重量计约1％至约99％的本发明的唑来膦酸的至少一种新分子络合物和按重量计99％至1％的合适的药物赋形剂。
唑来膦酸与钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸的络合物已通过它们的PXRD图和FTIR光谱进行了观察。
本发明的另一个方面提供了在大鼠体内关于口服和十二指肠内递送的唑来膦酸的口服生物利用度的体内数据。
本发明的另一个方面提供了通过不同途径(IV、口服和ID)递送的母体化合物的PK曲线。
本发明的另一个方面提供了与口服递送的母体化合物相比，由本发明方法制备的新唑来膦酸络合物的改进的口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了向唑来膦酸络合物添加额外的至少一种助形成物，其可以与络合物中的助形成物相同，是不同的助形成物或其混合物。
本发明的另一个方面提供了其中额外的共晶体形成物由标准氨基酸组成的方法。
本发明的另一个方面提供了与口服递送的母体化合物相比，具有额外的共晶体形成物的唑来膦酸络合物的改进的PK曲线。
本发明的另一个方面提供了与母体化合物相比，新唑来膦酸络合物的改善的水溶解度。
本发明的另一个方面提供了与口服递送的母体化合物相比，具有额外的共晶体形成物的新唑来膦酸络合物的改进的口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了在狗体内关于IV或口服递送的唑来膦酸口服生物利用度的体内数据。
本发明的另一个方面提供了与口服递送的母体化合物相比，在明胶胶囊中递送的由本发明方法制备的新唑来膦酸络合物在狗体内改进的口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了与母体化合物的口服生物利用度值相比，在肠溶包衣的凝胶胶囊中递送的由本发明方法制备的新唑来膦酸络合物在狗体内改进的口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了在硬明胶胶囊中递送的由本发明方法制备的具有额外的共晶体形成物的唑来膦酸络合物在狗体内显著改善的口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了经由通过肠溶包衣的胶囊口服递送的唑来膦酸和新唑来膦酸络合物在狗体内略微改善的唑来膦酸口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了经由具有额外的助形成物的物理混合物的新唑来膦酸络合物在狗体内降低的唑来膦酸口服生物利用度值。
本发明的另一个方面提供了包含双膦酸或其盐和至少一种助形成物的分子络合物，其中来自分子络合物的双膦酸或其盐的生物利用度大于没有助形成物的双膦酸或其盐的生物利用度。双膦酸可以是，如唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸或本领域已知的其他双膦酸。
本发明的另一个方面提供了一种用于增强双膦酸的生物利用度或渗透性的方法，包括下述步骤：对需要其的患者施用治疗有效的呈分子络合物形式的双膦酸。
本领域的普通技术人员可以进一步使用本公开内容提出的技术和方法来制备其变体，所述变体被认为是本公开内容的一部分。
实施例
下面的实施例阐释了本发明，且不旨在限制本发明的范围。
在本公开内容的所有实验中作为原材料使用的唑来膦酸由中国的FarmkemiLimited(Wuhan Pharma Chemical Co.)供应，且纯度是约98％并经由从水重结晶而对其进一步纯化。所有其他纯化学品(分析级)是由Sigma-Aldrich供应且无需进一步纯化就被使用。
明胶胶囊的肠溶包衣购自Azopharma，Hollywood，FL，USA。在Vector LDCS包衣锅中使用Eudragit L100-55以及在纯净水和丙酮中的各自为9.09w/w％和0.91w/w％的柠檬酸三乙酯的10％w/w的包衣溶液以在胶囊上获得均匀的包衣层。通过在以75rpm搅动且37℃下的模拟胃液中溶解2小时来测试包衣均匀性和十二指肠递送的功能。所有胶囊在此测试持续时间内保持封闭。
固相表征
用于观察晶形的分析技术包括粉末X射线衍射(PXRD)和傅立叶变换红外光谱(FTIR)。这样的分析技术中使用的特定方法应该被视为是示例性的，且在数据收集的情况中并不是限制性的。例如，用于收集数据的特定仪器可以变化；常规的操作者误差或校准用标准品可以变化；样品制备方法可以变化(例如，使用KBr盘或石蜡糊技术进行FTIR分析)。
傅立叶变换FTIR光谱(FTIR)：在配备有固态ATR附件的PerkinElmer Spectrum100FTIR光谱仪上进行FTIR分析。
粉末X射线衍射(PXRD)：通过D-8Broker X射线粉末衍射仪，使用Cu Kα40kV，40mA来观察所有唑来膦酸分子络合物产物。使用0.05°2θ的步长和6.17°/min的扫描速度的连续扫描模式，在室温下收集3°至40°的2θ角度范围内的数据。
实施例1：唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水络合物的制备
将200mg唑来膦酸与1mL 1∶1的乙醇∶水中的180mg氯化钠制浆过夜。过滤并冲洗材料。将粒状材料聚集并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图1和图2。
实施例2：唑来膦酸铵盐和水络合物的制备
将300mg唑来膦酸在甲醇中的7N氨中制浆过夜。过滤并冲洗材料。将粒状材料溶解在水中并在环境条件下静置蒸发以在1周后得到无色的板。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图3和图4。
实施例3：唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物的制备
将200mg唑来膦酸和54mg L-赖氨酸在2mL的四氢呋喃和200μl的水中制浆过夜。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图5和图6。
实施例4：唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的制备
将204mg唑来膦酸和59mg DL-赖氨酸在2mL四氢呋喃和200μl水中制浆过夜。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图7和图8。
实施例5：唑来磷酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物的制备
将103mg唑来膦酸和54mg DL-赖氨酸溶解在400μl水中，封盖并搅拌过夜。第二天逐滴添加0.25mL乙醇。用螺旋盖小瓶使小瓶封盖且1天后出现晶体并滤出。存储材料用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图9和图10。
实施例6：通过溶剂滴加研磨制备唑来膦酸根、烟酰胺和水络合物
将99mg唑来膦酸和44mg烟酰胺一起研磨并将40μl水添加到固体混合物中。将研磨后收集的固体存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图11和图12。
实施例7：由溶液结晶制备唑来膦酸根、烟酰胺和水络合物
将25mg唑来磷酸和138mg烟酰胺溶解在2mL的水∶乙酸乙酯混合物(1∶1v/v)中。接着使溶液静置若干小时以实现溶剂的缓慢蒸发。表征收集的固体并产生非常类似于实施例7的产物的PXRD和FTIR图。
实施例8：通过溶剂滴加研磨制备唑来膦酸根、腺嘌呤和水络合物
将96mg唑来膦酸和65mg腺嘌呤一起研磨并将60μl水添加到固体混合物中。将研磨后收集的固体存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图13和图14。
实施例9：由溶液浆料制备唑来膦酸根、腺嘌呤和水络合物
将99mg唑来磷酸和54mg腺嘌呤在2mL的水∶乙醇混合物(1∶1v/v)中制浆过夜。干燥、表征过滤后收集的固体并产生非常类似于实施例8的产物的PXRD和FTIR图。
实施例10：唑来膦酸和甘氨酸络合物的制备
将178mg唑来膦酸和45mg甘氨酸在2mL水中制浆过夜。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图15和图16。
实施例11：唑来膦酸二氨水络合物的制备
将1.5g唑来膦酸在甲醇中的7N氨中制浆过夜。过滤并冲洗材料。将粒状材料溶解在具有介质热的水中并在环境条件下静置蒸发以在1天后得到无色的块。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图17和图18。
实施例12：唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的制备
将200mg唑来膦酸和102mg DL-赖氨酸在2mL四氢呋喃和400μl水中制浆过夜。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图19和图20。
实施例13：唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物的制备
将1g唑来膦酸和283mg DL-赖氨酸在80mL四氢呋喃和8mL水中制浆过夜。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图21和图22。
实施例14：通过反溶剂法制备唑来膦酸根、DL-赖氨酸和水络合物
此络合物也可以通过下述反溶剂法来制备：将1g唑来磷酸和283mg DL-赖氨酸溶解在5mL热水中并添加40mL作为反溶剂的乙醇搅拌过夜。获得分别由图23和24显示的类似的PXRD和FTIR曲线。
实施例15：唑来膦酸根、L-赖氨酸和水络合物的制备
将1g唑来膦酸和255mg L-赖氨酸溶解在60mL热水中。接着添加100mL乙醇作为反溶剂。将过滤后收集的固体干燥并存储在螺旋盖小瓶中用于随后的分析。材料由PXRD和FTIR表征，分别对应于图25和图26。
实施例16：动物PK研究
对大鼠和狗进行这些研究，因为它们是针对唑来磷酸的合适的动物模型。这可以归因于下述事实：两种动物一直都被用于安全评估和PK筛选研究，且被合适的管理机构推荐。此外，也已经确认大鼠和狗是评估双膦酸盐药物(包括唑来膦酸)的吸收的合适物种。
通过IV途径或口服途径将纯唑来膦酸和由本发明中的方法制备的唑来膦酸络合物递送至大鼠和狗。额外测试包括对大鼠的ID施用和对狗的肠溶包衣胶囊施用。所递送的所有化合物是动物完全耐受的，且未注意到不良事件或生理异常。
测试受试者：从Hilltop Lab Animals，Scottdale，PAUSA获得8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠(217-259克)。研究之前将手术导管(颈静脉和十二指肠内)植入到动物体内。此研究中使用来自MarshallFarm，NY，USA的重(9-12kg)的Beagle狗。研究之前植入手术导管(颈静脉)。
圈养：大鼠单独圈养在不锈钢笼中以防止导管外置。驯化(给药前阶段)1天。狗已经在测试设施(Absorption Syetems Inc.，USA)中且不需要驯化。
环境：将动物室的环境控制设定成保持18至26℃、30至70％的相对湿度、10次换气/小时的最低值以及12小时光照/12小时黑暗的循环。光照/黑暗循环可以因研究有关的活动而中断。
饮食：对大鼠来说，提供水和经过检验的Rodent Diet#8728C(Harlan Teklad)。对狗来说，每天提供两次(每12小时)水和标准的狗粮饮食。
禁食：在IV、口服或ID施用唑来膦酸或唑来膦酸络合物之前，对所有测试动物禁食过夜。
大鼠给药途径：通过IV、口服和ID施用唑来膦酸和其络合物制剂。以唑来膦酸，而不是以悬浮液中包含的络合物形式测量施用至所有研究大鼠的剂量：
i.IV施用：IV施用的唑来膦酸的剂量是0.5mg/kg。基于每只大鼠(不是基于一批次中所有大鼠的平均重量)计算每只大鼠的剂量。
ii口服管饲施用：施用固体悬浮液。基于每只大鼠(不是基于一批次中所有大鼠的平均重量)计算每一只大鼠的剂量。对于固体悬浮液，对动物施用5mg/kg唑来膦酸或5mg/kgPEG 400的悬浮液中包含的唑来膦酸络合物中的唑来膦酸。
iii.十二指肠插管施用：施用固体悬浮液。基于每只大鼠(不是基于一批次中所有大鼠的平均重量)计算每一只大鼠的剂量。对于固体悬浮液，对动物施用5mg/kg唑来膦酸或5mg/kg PEG 400的悬浮液中包含的唑来膦酸络合物中的唑来膦酸。
狗给药途径：IV和口服施用唑来膦酸和其络合物制剂。以每一种络合物中的唑来膦酸，而不是以IV明胶胶囊或IV溶液中的粉末包含的络合物形式测量施用至所有研究狗的剂量：
i.IV施用：基于狗的平均重量调整每只狗的剂量容积。
ii口服施用：基于狗的平均重量，通过0号明胶胶囊来施用唑来膦酸或其等同物唑来膦酸络合物制剂。
iii.用肠溶包衣胶囊口服施用：基于狗的平均重量，通过0号明胶胶囊来施用唑来膦酸或其等同物唑来膦酸络合物制剂。
iv.具有额外助形成物的分子络合物的口服施用：基于狗的平均重量，通过0号明胶胶囊来施用唑来膦酸络合物与额外的助形成物的物理混合物。
组：选择两个主要组的动物供研究。
组1，包括4个亚组(I-IV)的大鼠，其中PK曲线图上的每一个数据点的结果是3只大鼠的血浆中的平均药物浓度。
组2，包括3个具有亚组(A、B、C、D、E和F)的组的狗PK研究，其中PK曲线图上的每一个数据点的结果是5只狗的血清中的平均药物浓度。
组1大鼠给药的细节
组I(IV施用)。下面列出了组成员、指定的IV剂量
组#I 名称 大鼠数量 剂量＊ 剂量容积
G1 唑来膦酸 3 0.5mg/kg 1mL
进行IV比较组以计算口服组的MAT(平均吸收时间)和ka(吸收速率常数)。
组II(口服管饲)：下面列出了组名称和口服剂量：
组III(ID施用)：下面列出了组名称和口服剂量：
组IV(口服管饲)：下面列出了组名称和口服剂量：
大鼠血液样品收集、处理和分析：在将唑来膦酸或其络合物初次施用至EDTA血浆管中后，在八(8)个时间点：5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，从组I(IV施用)中的3只动物中的每一只抽取血液(每份样品约300μL)样品。在4℃下，以13,000rpm离心样品5分钟后收集血浆且立即冷冻并储存在-60℃至-80℃下直至分析。
分析当天融化样品且通过LC/MS/MS法分析来定量样品中的唑来膦酸的量。
组2狗给药的细节：在给药之前，所有狗接受20mL剂量的柠檬酸(水中24mg/mL)以降低它们胃中的pH。在胶囊或IV给药后，所有狗接受额外6.25mL柠檬酸溶液(水中24mg/mL)作为冲洗剂。
组A(IV施用)。下面列出了组成员、指定的IV剂量
组#A 名称 禁食的狗数量 剂量＊ 剂量体积
Leg 1 唑来膦酸 5 0.05mg/kg 1mL/kg
进行IV比较组以计算口服组的MAT(平均吸收时间)和ka(吸收速率常数)。
组B(口服管饲)：下面列出了组名称和口服剂量：
组C(口服施用)：下面列出了组名称和口服剂量：
组D(15分钟IV灌注)：下面列出了组成员、指定的IV剂量：
组#D 名称 禁食的狗(9-12kg)数量 剂量＊ 给药溶液浓度
Leg 13 唑来膦酸 5 0.183mg/kg IV 0.1mg/mL
组E，(口服施用)：下面列出了组成员、指定的IV剂量：
组F，(15分钟IV灌注)：下面列出了组成员、指定的IV剂量：
组#F 名称 禁食的狗(9-12kg)数量 剂量＊ 给药溶液浓度
Leg 18 唑来膦酸 5 0.12mg/kg IV灌注 0.1mg/mL
在初次施用唑来膦酸或其络合物后，针对组A(IV施用)在15个时间点：给药前(0)、2、5、10、15、30、45分钟、1、1.5、2、4、6、8、24和48小时以及针对组B(口服施用)在13个时间点：给药前(0)、5、10、15、30、45分钟、1、1.5、2、4、6、8和24小时从5只动物中的每一只抽取血液(每份样品约2.5mL)。不使用抗凝血剂来放置血液样品并使其室温静置约30分钟。接着，在4℃的温度下，以13,000的速度离心样品5分钟。收集血清且分成两个等份试样，然后冷冻储存(-80℃)直至分析。分析当天融化样品且使用针对唑来膦酸的包括LC/MS/MS法的分析过程进行处理。
动物PK研究结果
大鼠研究：表1概述了第一批大鼠的研究结果；血浆样品中的唑来膦酸的浓度(ng/mL)是3只大鼠的分析结果的平均值。此外，IV、口服和ID组的PK曲线显示在图27中。口服和ID组的曲线显示在图28和29中。表明一些唑来膦酸络合物与母体唑来膦酸相比具有改善的口服生物利用度。具有改善的生物利用度的络合物在第二批大鼠PK研究中被进一步测试，在第二批大鼠PK研究中，向唑来膦酸络合物添加额外的助形成物并通过口服管饲施用至大鼠。将此第二批研究结果概述在表2中且它们的PK曲线显示在图30、31和32中。这些图显示具有额外的助形成物的若干唑来膦酸络合物的改善的生物利用度。
狗研究：表3概述了第一批狗的研究结果。唑来膦酸的浓度(ng/mL)是5只狗的分析结果的平均值。IV和口服组的PK曲线显示在图33和34中，它们表示48小时PK曲线的前4个小时。这些结果和图34表明即使不是全部，也是大多数唑来膦酸络合物与口服递送的母体唑来膦酸相比具有改善的口服生物利用度。
表4概述了第二批狗的研究结果；所显示的唑来膦酸的浓度(ng/mL)是5只狗的分析结果的平均值。IV和口服组的PK曲线显示在图35和36中，图36表示24小时PK曲线的前6个小时。这些结果和图35表明即使不是全部，也是大多数唑来膦酸络合物与口服递送的母体唑来膦酸相比具有改善的口服生物利用度。具体地，与母体药物相比，具有额外的氨基酸助形成物的新唑来膦酸络合物具有显著改善的唑来膦酸生物利用度(Leg 11，图37)。这些结果还显示出与非肠溶包衣胶囊相比，肠溶包衣胶囊的生物利用度得到改善(图37，Leg7和2、Leg 8和3、Leg 12和14)，但出人意料的是，当向肠溶包衣胶囊添加额外的氨基酸助形成物以形成物理混合物(图37，Leg 9和10)时，显著改变了生物利用度。这背后的原因还未能得到完全理解。
结果还显示出来自以纯的(即，无额外的助形成物)唑来膦酸氨基酸络合物填充的肠溶包衣胶囊的唑来膦酸的生物利用度略微增强。因此，当在肠溶包衣胶囊中递送时，期望额外的助形成物与新唑来膦酸络合物一起也引起增强的生物利用度。令人惊奇地是，当向唑来膦酸添加额外的助形成物时，肠溶包衣胶囊的生物利用度低于非肠溶包衣胶囊的生物利用度。这表明当递送至十二指肠时，分子络合物与额外的助形成物的物理粉末混合物可能降低生物利用度。
表5显示了第三批狗研究的分析结果，其包括5只狗的平均数据。IV和口服组的PK曲线显示在图38和39中。图39表示24小时PK曲线的前4个小时。
表1.经由不同递送途径的纯唑来膦酸和唑来膦酸络合物的大鼠血浆浓度。
表1续
表2.通过口服管饲递送的具有额外的助形成物的唑来膦酸络合物的大鼠血浆浓度
表3.经由不同递送途径(IV和口服)的纯唑来膦酸和唑来膦酸络合物的狗血清浓度。
表4.经由IV和口服；肠溶包衣和非肠溶包衣明胶胶囊的不同递送途径的纯唑来膦酸和唑来膦酸络合物的狗血清浓度。
表5.经由不同递送途径(IV和口服)的纯唑来膦酸和唑来膦酸络合物的狗血清浓度。
化合物 浓度mg/mL mMol/L(络合物)
ZA一水合物 1.57 5.41
ZA：甘氨酸 11.89 34.25
ZA：L-赖氨酸二水合物 8.22 18.09
ZA：DL-赖氨酸二水合物 6.85 15.08
ZA：DL-赖氨酸一水合物 13.9 31.86
表6.室温下，唑来膦酸(ZA)和新唑来膦酸络合物的水溶解度。

Claims (11)

1.一种结晶的分子络合物，包含唑来膦酸和赖氨酸，其中所述分子络合物为固体。
2.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的结晶的分子络合物和药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物是口服的固体剂型。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物是选自片剂和胶囊的口服剂型。
5.一种组合物，包含根据权利要求1所述的结晶的分子络合物和额外量的赖氨酸。
6.一种结晶的分子络合物，包含唑来膦酸或其盐和赖氨酸，其中所述结晶的分子络合物为固体，并且所述结晶的分子络合物中的所述唑来膦酸或其盐的生物利用度大于没有所述赖氨酸的所述唑来膦酸或其盐的生物利用度。
7.一种药物组合物，包含根据权利要求6所述的结晶的分子络合物和药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物是口服的固体剂型。
9.一种组合物，包含根据权利要求6所述的结晶的分子络合物和额外量的赖氨酸。
10.治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶的分子络合物在制备用于在需要其的患者中治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态或在辅助或新辅助癌症疗法中使用的药物中的应用。
11.治疗有效量的根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于在需要其的患者中治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态或在辅助或新辅助癌症疗法中使用的药物中的应用。
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
WO2011014781A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel oral forms of a phosphonic acid derivative
NO2459176T3 (zh) 2009-07-31 2018-02-24
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
EP2531200B1 (en) * 2010-02-06 2017-07-12 Grünenthal GmbH Crystallization method and bioavailability
WO2012071517A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9427403B2 (en) * 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US20140349974A1 (en) * 2014-08-12 2014-11-27 Antecip Bioventures Ii Llc Zoledronic acid dosage forms for the treatment of pain
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
AU2014340649C1 (en) * 2013-10-25 2017-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
US9079927B1 (en) 2014-05-27 2015-07-14 Antecip Bioventures Ii Llc Substituted imidazolium compounds for treating disease
US9688765B2 (en) 2014-06-11 2017-06-27 Antecip Bioventures Ii Llc Methods using RANK/RANKL antagonist antibodies for treating pain
MX2018002627A (es) * 2015-09-18 2018-12-17 Gruenenthal Chemie Metodo de cristalizacion y biodisponibilidad.
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
CN112778365A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 华南理工大学 一种唑来膦酸钙配合物及其制备方法

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959361A (en) 1970-03-20 1976-05-25 Joh. A. Benckiser Gmbh Process of producing amino methylene phosphonic acids
US3961934A (en) 1974-12-19 1976-06-08 Monsanto Company Method for increasing the sucrose content of growing plants
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
SK90093A3 (en) 1991-02-26 1994-09-07 Norwich Eaton Pharma Mixture of phosphonite and estrogene for treatment of osteoporosis
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
AU686458B2 (en) 1994-09-09 1998-02-05 Procter & Gamble Company, The Methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone
US6541454B1 (en) * 1995-04-04 2003-04-01 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Jerusalem Phosphonates, biphosphonates and pharmaceutical compositions containing them
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
GB9710699D0 (en) 1997-05-24 1997-07-16 Danbiosyst Uk Gastro-retentive controlled release system
SK284690B6 (sk) 1997-06-11 2005-09-08 The Procter And Gamble Company Ústna dávkovacia forma na zvýšenie ochrany horného tráviaceho traktu
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2363123C (en) 1999-02-22 2011-09-06 Kenneth Iain Cumming Solid oral dosage form containing an enhancer
SE9901272D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
AU4652100A (en) 1999-04-22 2000-11-10 Hydromed Sciences A Division Of Gp Strategies Corporation Controlled delivery of bisphosphonates
JP2003500352A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 血管形成を処置するためのビスホスホン酸の使用
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
US6677320B2 (en) * 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
JP2004517800A (ja) * 2000-04-07 2004-06-17 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム 両性イオンリン脂質およびビスホスホネートを含む独特の組成物および胃腸毒性を低減化したビスホスフェートデリバリーシステムとしての該組成物の使用
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
DE60116483T2 (de) * 2000-05-05 2006-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Gelartige pharmazeutische zusammensetzung zur subcutanen anwendung enthaltend bisphosphonsäuren oder deren salze
AU2001274109B2 (en) * 2000-06-20 2004-12-23 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
SI1591122T1 (sl) 2000-06-20 2013-02-28 Novartis Ag Postopek za aplikacijo bisfosfonatov
US6476006B2 (en) * 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US7008640B2 (en) * 2000-07-17 2006-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
ATE496624T1 (de) * 2001-02-06 2011-02-15 Sydney Children S Hospitals Network Randwick And Westmead Incorporating The Royal Alexandra Hospital Arzneimittel zur behandlung von osteonekrose und zur versorgung von patienten mit risiko für die entstehung von osteonekrose
NZ527157A (en) * 2001-03-01 2005-04-29 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering bisphosphonates
AU2002244520B2 (en) * 2001-04-03 2007-05-24 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
RU2003134636A (ru) 2001-04-30 2005-04-20 Новологикс Гмбх (De) Ef-tu связанные вещества в качестве антибактериального средства
IL158273A0 (en) * 2001-05-02 2004-05-12 Novartis Ag Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer
PT1392325E (pt) 2001-05-02 2006-10-31 Novartis Ag Metodo de administracao de bifosfonatos por inalacao no tratamento ou na prevencao da reabsorcao ossea e da osteoporose
CA2446619C (en) * 2001-05-11 2011-04-26 Elan Corporation, Plc Permeation enhancers
IL159853A0 (en) 2001-07-17 2004-06-20 Teva Pharma Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
ATE382347T1 (de) * 2001-10-19 2008-01-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur verwendung bei der behandlung von malignen erkrankungen, umfassend eine kombination aus bisphosphonaten, einem cox-2 inhibitor und einem taxol
AU2002346583A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Merck & Co., Inc. Liquid bisphosphonate formulations for bone disorders
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
EP2851105A1 (en) * 2002-05-10 2015-03-25 F. Hoffmann-La Roche AG Bisphosphonic acids for treatment and prevention of osteoporosis
CA2485443C (en) * 2002-05-17 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
GB0220885D0 (en) 2002-09-09 2002-10-16 Novartis Ag Organic compounds
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
AU2003280373A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
KR100694550B1 (ko) 2002-12-20 2007-03-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 고용량의 이반드로네이트 제형물
EP1525207A2 (en) 2003-02-27 2005-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for purification of zoledronic acid
ATE550022T1 (de) 2003-02-28 2012-04-15 Mcneil Ppc Inc Pharmazeutische mischkristalle von celecoxib- nicotinamid
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20040220264A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-04 Yu Ruey J Bioavailability and improved delivery of acidic pharmaceutical drugs
GB0310919D0 (en) 2003-05-13 2003-06-18 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
EP1626725A4 (en) 2003-05-29 2006-06-14 Synta Pharmaceuticals Corp Heterocyclic compounds for the prevention and treatment of disorders associated with excessive bone formation
JPWO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2006-08-10 アステラス製薬株式会社 骨量増加誘導剤
US20050054616A1 (en) 2003-07-03 2005-03-10 Judith Aronhime Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
SI1656386T1 (sl) * 2003-08-21 2010-04-30 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Postopek za pripravo spojin, ki so bifosfonske kisline
MY141763A (en) 2003-09-18 2010-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical products comprising bisphosphonates
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
WO2005027921A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
WO2005048979A2 (en) 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
US20050244485A1 (en) 2003-10-14 2005-11-03 Tsung-Min Hsu Transdermal administration of hydrophilic drugs using a basic permeation enhancer composition
AR046773A1 (es) * 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
WO2005063717A1 (en) 2003-12-26 2005-07-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of zoledronic acid
US20080138390A1 (en) 2004-04-07 2008-06-12 Tsung-Min Hsu Transdermal Delivery System For Use With Basic Permeation Enhancers
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
AU2011218625B2 (en) 2004-05-24 2014-03-20 Theramex HQ UK Limited Dosage forms of risedronate
DK1753395T3 (da) 2004-05-24 2010-11-08 Warner Chilcott Co Llc Enterisk, fast, oral doseringsform af et bisphosphonat, der indeholder et chelateringsmiddel
US20050289182A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Sand Hill Systems Inc. Document management system with enhanced intelligent document recognition capabilities
US20060069069A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosponates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
WO2006020009A1 (en) 2004-07-23 2006-02-23 The Procter & Gamble Company Solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent
EP1781258A1 (en) 2004-08-20 2007-05-09 Mepha AG Formulations of bisphosphonates
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
US20060178439A1 (en) * 2005-01-04 2006-08-10 Mohakhud Pradeep K Crystalline form of zoledronic acid
KR100815040B1 (ko) 2005-01-31 2008-03-18 주식회사종근당 비스포스포네이트계 약물의 경구흡수 개선을 위한약제학적 조성물
JP4992091B2 (ja) * 2005-02-17 2012-08-08 ハダシット メディカル リサーチ サービシーズ アンド デベロップメント リミテッド 子宮内膜症を治療するためのビスホスホネート
US8158153B2 (en) * 2005-03-17 2012-04-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate bisphosphonate compositions
US20080194525A1 (en) 2005-05-06 2008-08-14 Jordi Puig Serrano Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof
US20070014319A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Zetetic Institute Continuously Tunable External Cavity Diode Laser Sources With High Tuning And Switching Rates And Extended Tuning Ranges
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
WO2007032808A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline trihydrate of zoledronic acid
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
EP1963345A2 (en) 2005-12-16 2008-09-03 Wockhardt Limited Processes for the preparation of pure zoledronic acid
WO2007083240A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
BRPI0707516A2 (pt) * 2006-02-06 2011-05-10 Cypress Bioscience Inc composiÇÕes que compreendem um bisfosfonato e um antifolato
WO2007096896A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
EP1996599A2 (en) * 2006-03-21 2008-12-03 Albermarle Corporation Process for manufacturing bisphosphonic acids
EP2007397B1 (en) 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2007124274A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 The Uab Research Foundation Treating neoplasms
WO2007125521A2 (en) 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
PE20081043A1 (es) 2006-10-05 2008-09-17 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende bifosfonatos
EP1923394A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 Sandoz A/S Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates
AR064262A1 (es) * 2006-11-17 2009-03-25 Besins Healthcare Composiciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto bisfosfonato
EP1925621A1 (en) 2006-11-27 2008-05-28 Novartis AG Crystalline forms of zoledronic acid
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
KR100775440B1 (ko) * 2006-12-20 2007-11-12 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
TW200843802A (en) 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
WO2008113177A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
WO2009018834A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof
KR101165455B1 (ko) 2007-09-10 2012-07-12 한스바이오메드 주식회사 인산칼슘 마이크로스피어 약물전달체 및 이의 제조방법
US20090099390A1 (en) 2007-09-24 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronic acid and processes for the preparation thereof
EP2200588B1 (en) 2007-09-25 2019-03-20 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090082312A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched zoledronic acid
ITPA20070034A1 (it) 2007-10-30 2009-04-30 Tetrapharm S R L Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico.
EP2215869B1 (en) * 2007-11-26 2012-06-06 WaveMarket, Inc. (d/b/a Location Labs) Method and system for updating a zone profile
BRPI0819902A2 (pt) 2007-11-30 2015-05-19 Novartis Ag C2-c5-alquil-imidazol-bifosfonatos
WO2009072119A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Amphiphilic peptide matrices for treatment of osteoporosis
WO2009105584A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Jovesis Inc. Microparticle compositions to modify cancer promoting cells
ES2586252T3 (es) 2008-02-26 2016-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivado heterocíclico condensado y uso del mismo
FR2928270B1 (fr) 2008-03-10 2011-01-21 Erytech Pharma Formulation methode pour la prevention ou le traitement des metastases osseuses et autres maladies de l'os
KR20110005837A (ko) 2008-04-04 2011-01-19 노파르티스 아게 비스포스포네이트를 갖는 제약 조성물
JP2009302891A (ja) 2008-06-13 2009-12-24 Sony Corp 情報処理装置
JP2011529902A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 味の素株式会社 リセドロネートまたはその塩の低投与量形態
US8008329B2 (en) * 2008-08-01 2011-08-30 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmacuetical composition comprising benzamidine derivative or it's salt, and bisphosphonate
WO2010060619A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
WO2010071866A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast
TWI480286B (zh) 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
WO2011014781A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel oral forms of a phosphonic acid derivative
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
NO2459176T3 (zh) * 2009-07-31 2018-02-24
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
EP2531200B1 (en) 2010-02-06 2017-07-12 Grünenthal GmbH Crystallization method and bioavailability
WO2011132826A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Snu R&Db Foundation Transdermal drug delivery system and pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases
US8946199B2 (en) * 2010-04-26 2015-02-03 Ketan Desai Co-administration of steroids and Zoledronic acid to prevent and treat side effects from Zoledronic acid infusion
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
CN102070668B (zh) 2010-12-23 2013-07-24 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法
US8993057B2 (en) 2011-10-22 2015-03-31 Masoud Salavati-Niasari Method for preparing silica-dysprosium oxide core-shell nanoparticles
US20140349974A1 (en) 2014-08-12 2014-11-27 Antecip Bioventures Ii Llc Zoledronic acid dosage forms for the treatment of pain
PL2849758T3 (pl) 2012-05-14 2018-08-31 Antecip Bioventures Ii Llc Kompozycje zawierające kwas zoledronowy lub pokrewne związki do uśmierzania bólu zapalnego i stanów powiązanych
CN103070668A (zh) 2013-01-02 2013-05-01 北京工业大学 心脏年龄检测仪及其检测方法
WO2015051327A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 The Regents Of The University Of California Treating inflammation using llp2a-bisphosphonate conjugates and mesenchymal stem cells
MX2018002627A (es) 2015-09-18 2018-12-17 Gruenenthal Chemie Metodo de cristalizacion y biodisponibilidad.
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability

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