CN102499913A - 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 - Google Patents
精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102499913A CN102499913A CN2011103376696A CN201110337669A CN102499913A CN 102499913 A CN102499913 A CN 102499913A CN 2011103376696 A CN2011103376696 A CN 2011103376696A CN 201110337669 A CN201110337669 A CN 201110337669A CN 102499913 A CN102499913 A CN 102499913A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- paeonol
- elaboration
- preparation
- preparing
- granulate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N Paeonol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 338
- YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N isoacetovanillon Natural products COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1O YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N paeonol Natural products COC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 20
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 39
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 29
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000007872 degassing Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 240000005001 Paeonia suffruticosa Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-O 4-sulfobenzenediazonium Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]#N)C=C1 UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032923 Lobar pneumonia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000736199 Paeonia Species 0.000 description 1
- 235000003889 Paeonia suffruticosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001106477 Paeoniaceae Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTMGAFMAXPXDN-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C(=O)C3=C4OC=C3)=O)C4=CC=C21 QMTMGAFMAXPXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008599 paeonal Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的药物-丹皮酚提纯精制方法及其制剂制备方法，是先将丹皮酚粗品采用二级分子蒸馏方法，把丹皮酚粗品直接投入进料罐，经泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱水、脱溶媒、脱气，控制操作条件在真空度－0.095～－0.1MPa、温度50～70℃；再经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～－0.1MPa、温度70～110℃，得到高纯度丹皮酚馏分，再用30～95%乙醇—水为溶媒进行结晶而得到含量为99.0％以上的白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品。然后和辅料分别粉碎、过筛，按重量份数混合，制成软材，置制粒机制粒，干燥，然后制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
Description
技术领域
本发明涉及丹皮酚制剂的制备方法，特别是用于治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的药物的丹皮酚制剂的制备方法。
背景技术
疼痛是许多疾病的一种常见症状，疼痛，不仅使伤病员感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，进而影响工作和学习。
目前治疗疼痛的药物有很多种类，如去痛片、布洛芬、等，但有的药物容易成瘾，有的效果不好。
丹皮酚(Danpifen，Paeonol)，化学名：2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮分子式为：C9H10O3，分子量166.18，化学结构式如下：
丹皮酚是主要从从萝蘑科植物徐长卿【Pycnostelma paniculamm(Bunge)k.Schttm】的干草根或全草或者从芍药科植物牡丹【Paeonia suffruficosa Audr。(P.moutan sims；P。yunnaneusis Fang】的根皮或茎皮中提取而得。其【分子式】C9H10O3；【英文名称】Paeonolum【别名】芍药醇，牡丹酚【化学名】Phenanthro[1，2-b]furan-10，11-dione，6，7，8，9-tetrahydro-1，6，6-trimethyl，目前也可以用化学方法合成。
丹皮酚为白色或微黄色有光泽的针状结晶，无色针状结晶(乙醇)，熔点49℃-51℃，气味特殊，味微辣，易溶于乙醇和甲醇中，溶于乙醚、丙酮、苯、氯仿及二硫化碳中，稍溶于水，在热水中溶解，不溶于冷水，能随水蒸汽挥发。丹皮酚可随水蒸气蒸馏，且在紫外光区有强烈吸收，在274nm波长处E(1％1cm)为862。
丹皮酚是近年来发现的一种治疗疼痛的药物。目前所见的丹皮酚制剂主要有外用、注射和内服，例如长春英平药业有限公司生产的丹皮酚软膏，用于各种湿疹，皮炎，皮肤瘙痒，蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果；北京双鹤药业股份有限公司生产的丹皮酚注射液，用于解热镇痛类/创伤性疼痛(手术-外伤-烧伤)，主要成分为丹皮酚，祛风、镇痛、用于肌肉痛、关节痛、风湿痛、神经痛、腹痛等，也可用于瘙痒症，肌内注射，主要作用于中枢神经系统，从而达到明显的镇痛、镇静作用、抗菌消炎，能阻止炎症细胞的浸润，对大肠杆菌、枯草杆菌、金葡菌有明显的抑制作用，对平滑肌具有一定的解痉作用，能抑制胃液分泌，防止应激性溃疡，对毛细血管通透性升高，组胺5-羟色胺所致的皮肤血管反应有显著的抑制作用；上海佰加壹医药有限公司申请了一种丹皮酚软胶囊及其制备方法和用途的中国专利，申请号：200410035585，该丹皮酚软胶囊，由药液和囊壳组成，其中药液由丹皮酚和辅料组成，辅料与丹皮酚的的重量比为1∶5～30。药液为丹皮酚和大豆油，囊壳为明胶、甘油和水；南昌弘益科技有限公司申请了”丹皮酚滴丸及其制备方法”的的中国专利，申请号：03157665.6将丹皮酚加入聚乙二醇、甘油、明胶、硬脂酸等，通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的丹皮酚滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便目的。
可见，目前成品丹皮酚的研究与应用已经较深入，但是，目前使用的丹皮酚大多数是粗品，由于丹皮酚含有挥发油，而挥发油中许多化学成分都具有生物活性，其主要成分为醛、酮、醇类化合物，而大部分是萜类，沸点较高，对热比较敏感，受热时很不稳定、易分解、氧化，用传统水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法提纯，由于受热时间长容易使丹皮酚分子结构受破坏，丹皮酚收得率降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种植物提取或化学合成丹皮酚粗品精制纯化方法，可将丹皮酚粗品通过二级分子蒸馏方法，在受热时间仅为几秒到十几秒钟内将丹皮酚粗品的各种成分进行分离，并可脱去溶媒、脱臭、脱色，再用30～95％乙醇-水进行结晶得到含量大于99％的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品，精制得到的高纯度丹皮酚用于治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的丹皮酚药物制剂的方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
1、首先将植物提取丹皮酚粗品(重量含量大约30％)或化学合成丹皮酚粗品用二级分子蒸馏(Molecular Distillation)方法，并用30～95％乙醇-水进行结晶得到含量为99％以上的高纯度丹皮酚精
2、将丹皮酚精品制成片剂、硬胶囊和颗粒剂。
所述的丹皮酚分子蒸馏(Molecular Distillation)方法的具体步骤是：
(1)第一级分子蒸馏：将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐中，并加温至35～50℃，并保持在该温度下恒温经计量泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱气、脱水、脱溶媒及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10-25kg/h，得到除去低沸点杂质的丹皮酚粗品；
(2)第二级分子蒸馏：把经步骤(1)脱水、脱溶媒、脱气及除去低沸点杂质的丹皮酚粗品经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～110℃，得到高含量丹皮酚馏分；
(3)将经步骤(2)收集得到的高含量丹皮酚馏分用30～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99％以上的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品。
以上所述的步骤(1)、(2)、(3)所得到的丹皮酚精品为白色或微黄色针状结晶，含量达到99.0％以上。
以上所述的步骤(1)、(2)分子蒸馏设备包括二级分子蒸馏器，采用连续进料和连续出料。
分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。
所述的分子蒸馏设备包括二级分子蒸发器系统、进料罐系统、加热系统、冷却系统、真空系统和控制系统，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，内部有Smith式45°对角斜槽刮板，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，进行蒸发。
以上所述的步骤(1)、(2)二级分子蒸馏器系统，所涉及到的物料输送管道、出料管道均为通入热水保温的夹层管；物料输送泵、物料阀门均设有保温装置。具体物料输送管道、出料管道均为夹层管的温度是通入50～60℃热水进行保温；物料输送泵、物料阀门均设有50～60℃保温装置。
所述的将丹皮酚精品制成片剂的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后压片、包衣，得到产品。助剂包括填充剂、润滑剂、助流剂和粘合剂、崩解剂、表面活性剂、包衣液；
所述的填充剂是淀粉和滑石粉；粘合剂是淀粉、羟丙基甲基纤维素；崩解剂是羧甲淀粉钠和羟丙纤维素；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；润滑剂是硬脂酸镁；助流剂是微粉硅胶，包衣液选用单糖浆；
其中丹皮酚精品重量份数为30-50份；助剂中，填充剂重量份数为20-30份；粘合剂重量份数为2-10份；表面活性剂的重量份数为1-5份；
(1)将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；
(2)制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、崩解剂、表面活性剂置制粒机中，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用18目筛制粒；
(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；
(4)整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂、润滑剂，混合时间为15-20分钟；
(5)压片；
(6)包衣：加入包衣液包衣；
(7)包装，得到产品。
将丹皮酚精品制成胶囊的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后装胶囊，得到产品；助剂包括填充剂、助流剂、润滑剂，填充剂是可溶性淀粉，用量为5-40份，润滑剂是硬脂酸镁，用量为0.1-1份，助流剂为微粉硅胶，用量为0.1-0.3份，其余是丹皮酚精品；
制备方法是：
(1)将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；
(2)制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、置制粒机中，搅拌均匀；
(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；
(4)整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合时间为15-20分钟；
(5)装胶囊；
(6)包装，得到产品。
将丹皮酚精品制成颗粒的步骤是：将丹皮酚精品和辅料混合均匀，然后制成颗粒，得到产品。
(1)将丹皮酚、辅料分别粉碎、过100目筛。
(2)制软材、制粒：将丹皮酚精品、辅料置制粒机中，搅拌均匀，用18目筛制粒；
(3)干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为25分钟；
(4)整粒、总混：用18目筛整粒；
(5)包装，得到产品。
本发明的分子蒸馏设备主要包括分子蒸发器、进料系统、加热系统、冷却真空系统和控制系统。分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。这种工艺的关键卓越优势在于：短暂的进料液体滞留时间、凭借高真空性能的充分降温、最佳的混合效率，以及最佳的物质和热传导。这种高效的热分离技术的结果是：最小的产品降解和最高的产品质量。进料液体(丹皮酚粗品)暴露给加热壁的时间非常短暂(仅几秒到十几秒钟)，这部分归因于带缝隙的刮板设计，它迫使液体向下运动，并且滞留时间、薄膜厚度和流动特性都受到严格的控制，非常适合热敏性物质的分离应用。另外，这种带斜槽的刮板不会将物料甩离蒸馏器壁，污染已被分离出来的轻组分。与传统的塔式蒸馏设备、降膜式蒸馏设备、旋转蒸发器和其他分离设备比较，刮板式蒸馏设备被公认为要出色得多。
本发明的突出的实质性特点和显著的进步是：
1、丹皮酚是天然药物，其中的有效成分往往需要从成分复杂的天然药物原料中提取出来，然后通过分离和除去各种杂质以达到纯化和精制的目的后，才能作为药品应用。因为丹皮酚是热敏性、易氧化和分解物质，这就要求在提取分离精制过程中尽量避免丹皮酚分子的氧化分解，保持其生物活性。如植物提取的丹皮酚粗品还含有其他的挥发油及杂质，其主要成份为醛、酮、酯、醇、萜类，其性质及沸点相近，采用传统的水蒸汽蒸馏及减压蒸馏方法难以达到分离提纯目的，且受热时间长而易使丹皮酚氧化分解。
2、分子蒸馏真空度一般为50～100Pa数量级；操作温度低、物料受热时间短，一般仅为十秒至几十秒；分离效率高、使沸点相近的成分得到很好分离，产品收率和品质高，在分子蒸馏过程中，从加热面逸出的分子直接飞射到冷凝面上，理论上没有返回到加热面的可能性，所以分子蒸馏没有不易分离的物质，产品耗能小，产品在蒸馏操作过程不被高温分解破坏、不产生新的杂质，使丹皮酚的质量及收率均得到提高。
3、丹皮酚是热敏性物质，在高温下或长时间受热情况下，易氧化分解和聚合，在生产分离纯化过程中，常采用传统的水蒸汽蒸馏或减压蒸馏方法分离纯化，蒸馏温度较高，受热时间长，杂质也难以除去，影响了收率及质量，蒸馏温度降低了40～70℃，产品收率及质量均得到了提高，产品外观几乎为白色，含量≥99％，杂质含量＜0.1％。
4、本发明的丹皮酚片用于临床上常见的各种疾病所致疼痛。用药方便、无毒副作用；临床应用范围广泛，制造简单，整个自动提升装置稳定，安全系数较高。
丹皮酚相同物料在不同蒸馏过程中的热损伤比表：
本发明的丹皮酚精品制成片剂和硬胶囊和颗粒剂【适应症】发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿性关节炎和类风湿性关节炎。
【用法用量】口服。解热镇痛成人：一次40-80mg(1-2片或1-2粒胶囊)；小儿：1mg/kg，一日3次。抗风湿一次40-80mg，一日3次。一疗程1-3个月。
【鉴别】(1)取本品约5mg，加乙醇1ml溶解后，加重氮苯磺酸试液0.5ml，摇匀，加碳酸氢钠试液1滴，渐显橙红色。
(2)取本品加乙醇溶解，制成每1ml中约含5μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在314nm和274nm的波长处有最大吸收，在295nm和244nm的波长处有最小吸收。
(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与丹皮酚对照品峰的保留时间一致。
(4)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集46图)一致。
【检查】溶液的澄清度与颜色取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄清，无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较，不得更浓：如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较，不得更深。
氯化物取本品0.5g，加水30ml，加热溶解后，冷却，加稀硝酸10ml，滤过，取滤液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII A)，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.01％)。
硫酸盐取本品1g，加水25ml，振摇10分钟，滤过，取滤液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII B)，与标准硫酸钾溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.03％)。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于2000。取本品，加甲醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇制成每1ml中含0.02mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～30％；取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量
不得过1.0％(中国药典2000年版二部附录VIII L)。
炽灼残渣不得过0.1％(中国药典2000年版二部附录VII N)。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII H第二法)，含重金属不得过百万分之十。
【含量测定】照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录V E)测定。
色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)-20M为固定相，涂布浓度为10％；柱温为200℃。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于2000，丹皮酚峰与内标物质峰的分离度应符合要求。
校正因子测定取联苯适量，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含0.5mg的溶液，作为内标溶液。另取丹皮酚对照品约50mg，精密称定，置具塞锥形瓶中；精密加入内标溶液50ml，摇匀，取2μl注入气相色谱仪，按峰面积计算校正因子。
测定法取本品50mg，精密称定，置具塞锥形瓶中；精密加入内标溶液
50ml，摇匀，吸取2μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。
附图说明
图1为发明丹皮酚粗品分子蒸馏的工艺流程图。
图2为发明高纯度丹皮酚制剂制备工艺流程图。
图3是二级刮板式分子蒸馏设备结构图。
如图2所示，先将丹皮酚粗原料进行分子蒸馏，然后和辅料分别粉碎过筛，称量，然后安装重量份数混合，加入粘合剂，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。
如图3所示，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，采用刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，分子蒸发器下部是分离器；工艺过程是将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M1输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10-25kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M2输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～110℃，收集的丹皮酚馏分，再用30～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99％以上的高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品B。
具体实施方式
丹皮酚粗品分子蒸馏实施例1
将植物提取的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M1输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.098～-0.1MPa、温度50～60℃，进料速度约为10-15kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M2输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～80℃，收集的丹皮酚馏分，再用30～50％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.0％高纯度白色或微黄色针状结晶丹皮酚精品B。
丹皮酚粗品分子蒸馏实施例2
将植物提取的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M1输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.095～-0.098MPa、温度60～70℃，进料速度约为15-20kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M2输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度70～100℃，收集的丹皮酚馏分，再用50～70％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.5％高纯度微黄色针状结晶丹皮酚精品。
丹皮酚粗品分子蒸馏实施例3
将化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐1中，经泵M1输入到第一级分子蒸馏器2进行脱气、脱水、脱溶及低沸点杂质，控制操作条件在真空度-0.096～-0.098MPa、温度65～70℃，进料速度约为10-20kg/h；再把经脱水、脱溶媒、脱气的丹皮酚粗品经泵M2输入第二级分子蒸馏器3中，控制真空度为100Pa～-0.1MPa、温度80～110℃，收集的丹皮酚馏分，再用60～95％的乙醇-水为溶媒进行结晶，得到含量99.7％高纯度白色针状结晶丹皮酚精品。
丹皮酚制剂的实施例
实施例1
先将丹皮酚精品30公斤粉碎过筛，淀粉20公斤、羟丙纤维素10公斤、羧甲淀粉钠3公斤、十二烷基硫酸钠1公斤、二氧化硅1公斤、蔗糖100公斤、滑石粉50公斤、虫白蜡0.1公斤、二甲硅油0.1公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。
实施例2
先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、羟丙纤维素30公斤、羧甲淀粉钠10公斤、十二烷基硫酸钠3公斤、二氧化硅3公斤、蔗糖200公斤、滑石粉150公斤、虫白蜡1公斤、二甲硅油0.5公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。
实施例3
先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、羟丙纤维素20公斤、羧甲淀粉钠5公斤、十二烷基硫酸钠2公斤、二氧化硅2公斤、蔗糖150公斤、滑石粉100公斤、虫白蜡0.4公斤、二甲硅油0.2公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。
实施例4
先将丹皮酚精品35公斤粉碎过筛，淀粉25公斤、羟丙纤维素15公斤、羧甲淀粉钠6公斤、十二烷基硫酸钠2公斤、二氧化硅2公斤、蔗糖180公斤、滑石粉80公斤、虫白蜡0.3公斤、二甲硅油0.2公斤，分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％淀粉浆适量，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后压片，包衣，得到丹皮酚片，最后包装得到产品。
实施例5
先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、羧甲基纤维素钠30公斤、硬脂酸镁5公斤，蔗糖200公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。
实施例6
先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉20公斤、羧甲基纤维素钠20公斤、硬脂酸镁5公斤，蔗糖150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。
实施例7
先将丹皮酚精品70公斤粉碎过筛，淀粉35公斤、羧甲基纤维素钠10公斤、硬脂酸镁10公斤，蔗糖250公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，然后装胶囊，最后包装得到产品。
实施例8
先将丹皮酚精品60公斤粉碎过筛，淀粉40公斤、甲基纤维素30公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，蔗糖200公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。
实施例9
先将丹皮酚精品50公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、甲基纤维素10公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，木糖醇150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。
实施例10
先将丹皮酚精品40公斤粉碎过筛，淀粉30公斤、甲基纤维素12公斤、聚乙烯吡咯烷酮5公斤，木糖醇150公斤、微粉硅胶5公斤、分别称量，然后按重量份数混合，加入粘合剂5％，用18目筛制粒，干混时间为5分钟，湿混时间为2分钟，制成软材，放到制粒机中制粒，干燥，最后包装得到产品。
丹皮酚片临床疗效总结及病例举例
丹皮酚片是一种治疗内脏痛、肌肉痛、关节痛、风湿病、神经痛等多种疼痛的新药。
疼痛是许多疾病的一种常见症状，疼痛，不仅使伤病员感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，进而影响工作和学习。我厂研制的丹皮酚片用于临床上常见的各种疾病所致疼痛。用药方便、无毒副作用；临床应用范围广泛。
床疗效观察
一、一船资料：
两年前先后在柳州市红会医院、市卫校附院，区建五公司职工医院进行临床验证共116例，其中治疗组丹皮酚片82例，对照组丹皮酚针(上海第一制药厂产)34例，治疗组年龄最大84岁，最小14岁，治疗组男45例，女37例，对照组男17例，女17例。
二、治疗方法：
凡是内脏痛.肌肉痛、关节痛，风湿痛、神经痛或其他疾病所致疼痛者，均可作为观察病例。
治疗组(丹皮酚片，柳药产)：20mg/片，成人量：3～4次/天，40～80mg/次，口服。对照组(丹皮酚针，上海第一药厂产)：10mg/2ml，成人量：10～40mg/天，10～20mg/次。内脏病者均以用药一次为限，其他疼痛均以治疗五天为限，疗效观察期间不得合并使用其他内外用止痛剂。
三、疗效评定标准：
分完全缓解，好转、无效。
完全缓解：疼痛完全停止。
好转：疼痛部份或大部份缓解。
无效：疼痛无缓解。
四、治疗结果：
内脏痛包括：消化性溃疡、胃肠炎，胆襄炎、痛经、食道长胸膜炎、大叶性肺炎、肾绞痛，尿路感染等。
其他疼痛包括：肌肉痛、关节痛、风湿痛、神经痛。类风湿性关节炎及其他疾病所致疼痛者。
治疗组内脏痛39例，完全缓解16例，好转18例，有效共34例，无效6例，有效率为87.2％，无效率为12.8％
对照组内脏病25倒，完全绣解12例，好转9例，有效共21例，无效4例，有效率为84.0％，无效率为16.0％
治疗组其他疼痛43例，完全缓解19例，好转18例，有效共37例，无效6例，有效率为86.0％，无效率为14.0％。
对照组其他疼痛9例，完全缓解2例，好转5例，有效共7例，无效2例，有效率为77.8％，无效为22.2％，详见下表：
不同类型疼痛疗效统计表
起效时问：治疗组39例内脏痛，除一例急性胃炎起效时间为1天外，其余38例多在20～30分钟内起效，平均效时间为23.9分；对照组内脏痛平均起效时间为32.5分。治疗组其他疼痛平均起效时间为27小时，对照组其他疼痛平均起效时间为17.5小时。
治疗内脏痛起始时间，治疗组优于对照组.治疗其他疼痛，对照组优于治疗组。
五、疗效总结：
丹皮酚片临床观察82倒，有效71例，有效率为86.6％，无效11例，占13.4％。
丹皮酚针临床观察34例，有兹28例，有效率为82.4％，无效为6例，占17.6％。
治疗组有效率似高于对照纽，但经统计学处理，X2＝0.3462＜3.84，P＞0.05，无显著性意义，治疗组与对照组有效率基本相同。
治疗组与对照组疗效统计表
X2＝0.3462＜3.84，P＞0.05
毒副作用：治疗组82倒观察对象中，均未发现明显不良反应。
六、临床小结：
1、临床试验证明丹皮酚片适用于内脏痛、肌肉痛、关节痛，风湿痛、神经痛或其他疾病所致疼痛。
2、经过82例临床验证观察证明，总有效率86.6％疗效可靠，治疗范围广泛。
3、无毒副作用，服用简单方便，深受患者欢迎。
七、典型病例：
例1、易××，女，84岁，因胸部不适，上腹疼痛，纳差1周，症状加重二天入院。检查，剑突下压疗。吞饮透视诊为老年性慢性食道炎，入院后即肌注丹皮酚10mg，25分钟后疼痛分解，患者于两天后出现入院时症状，给口服丹皮酚片60rmg，20分钟后疼痛缓解。
例2、黄××，男，38岁，工人，右下肢疼痛5天，加剧3小时。由臂部向下肢放射，呈持续性，经针炙拨火罐，超短波治疗无效，入院时痛剧不能行走。检查：右下肢抬腿45℃阳性，克尼格氏阳性，梨状肌处压痛，诊断：右坐骨神经痛，口服丹皮酚片60mg/次3次/日，5天后疼痛完全缓解。
例3、曾××，49岁，干部，曾诊断为“浅表性萎缩性胃炎”，经常呈持续性胀痛，经常服用654-2片或阿托品等解痉药，剂量少，疗效不佳，多用即有明显的口干，脸潮红等副作，-该次服丹皮酚片40mg/次，腹痛约在10分钟后完全缓解，且无任何副作用，以后每当疼痛发作，即服用该药，止痛效果甚佳。
例4、刘×X，干部，四肢关节游走性疼痛10余年，以肘、肩炎节为甚，冬、春季发作较频，血沉偏高，诊断为风涩性关节炎，给该药5片/次，每天3次。首次服药1小时后，疼痛明显缓解，第二天疼痛完全消失。
例5，廖××，工人，下腹痛，腰胀两天，坐卧不安，以往月经来潮前均有此现象，即给舟皮酚片，3片/次，口服40分钟后，患者疼痛明显减轻，尚能安静入睡，第二天经痛完全消失。
Claims (8)
1.一种精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：首先将植物提取丹皮酚粗品或化学合成丹皮酚粗品用二级分子蒸馏(Molecular Distillation)方法，并用30～95％乙醇—水进行结晶得到含量为99%以上的高纯度丹皮酚精品；然后将丹皮酚精品制成片剂、硬胶囊和颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：高纯度丹皮酚的具体生产方法和工艺步骤如下：
（1）第一级分子蒸馏：将植物提取或化学合成的丹皮酚粗品投入到进料罐中，并加温至35～50℃，并保持在该温度下恒温经计量泵输入到第一级分子蒸馏器进行脱气、脱水、脱溶媒及低沸点杂质，控制操作条件在真空度－0.095～-0.1MPa、温度50～70℃，进料速度约为10－25kg/h，得到除去低沸点杂质的丹皮酚粗品；
（2）第二级分子蒸馏：把经步骤（1）脱水、脱溶媒、脱气及除去低沸点杂质的丹皮酚粗品经泵输入第二级分子蒸馏器中，控制真空度为100Pa～－0.1 MPa、温度70～110℃，得到高含量丹皮酚馏分；
（3）将经步骤（2）收集得到的高含量丹皮酚馏分用30～95%的乙醇—水为溶媒进行结晶，得到丹皮酚精品。
3.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）、（2）、（3）所得到的丹皮酚精品为白色或微黄色针状结晶，含量达到99.0％以上。
4.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）、（2）分子蒸馏设备包括二级分子蒸馏器，采用连续进料和连续出料。
5.根据权利要求2所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法采用的设备，其特征在于：分子蒸馏设备包括二级分子蒸发器系统、进料罐系统、加热系统、冷却系统、真空系统和控制系统，分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，内部有Smith式45°对角斜槽刮板，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，进行蒸发，分子蒸发器下部是分离器，物料输送管道、出料管道均为通入热水保温的夹层管；物料输送泵、物料阀门均设有保温装置。
6.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：将丹皮酚精品制成片剂的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后压片、包衣，得到产品；助剂包括填充剂、润滑剂、助流剂和粘合剂、崩解剂、表面活性剂、包衣液；
所述的填充剂是淀粉和滑石粉；粘合剂是淀粉、羟丙基甲基纤维素；崩解剂是羧甲淀粉钠和羟丙纤维素；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；润滑剂是硬脂酸镁；助流剂是微粉硅胶，包衣液选用单糖浆；
其中丹皮酚精品重量分数为30－50份；助剂中，填充剂重量分数为20－30份；粘合剂重量分数为2－10份；表面活性剂的重量分数为1－5份；
制备方法是：
（1）将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；
（2）制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、崩解剂、表面活性剂置制粒机中，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用18目筛制粒；
（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；
（4）整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂、润滑剂，混合时间为15-20分钟；
（5）压片；
（6）包衣：加入包衣液包衣；
（7）包装，得到产品。
7.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：将丹皮酚精品制成胶囊的步骤是：将丹皮酚精品和助剂混合均匀，然后装胶囊，得到产品；助剂包括填充剂、助流剂、润滑剂，填充剂是可溶性淀粉，用量为15－30%，润滑剂是硬脂酸镁，用量为0.1%～1%，助流剂为微粉硅胶，用量为0.1%～0.3%，其余是丹皮酚精品；
制备方法是：
（1）将丹皮酚、填充剂分别粉碎、过100目筛；
（2）制软材、制粒：将丹皮酚、填充剂、置制粒机中，搅拌均匀；
（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为45分钟；
（4）整粒、总混：用18目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合时间为15-20分钟；
（5）装胶囊；
（6）包装，得到产品。
8.根据权利要求1所述的精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法，其特征在于：所述的将丹皮酚精品制成颗粒的步骤是：将丹皮酚精品和辅料混合均匀，然后制成颗粒，得到产品；
制备方法是：
（1）将丹皮酚、辅料分别粉碎、过100目筛；
（2）制软材、辅料置制粒机中，搅拌均匀，用18目筛制粒；
（3）干燥：干燥温度为35-40℃，干燥时间为25分钟；
（4）整粒、总混：用18目筛整粒；
（5）包装，得到产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110337669 CN102499913B (zh) | 2011-10-31 | 2011-10-31 | 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110337669 CN102499913B (zh) | 2011-10-31 | 2011-10-31 | 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102499913A true CN102499913A (zh) | 2012-06-20 |
| CN102499913B CN102499913B (zh) | 2013-07-10 |
Family
ID=46212091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110337669 Active CN102499913B (zh) | 2011-10-31 | 2011-10-31 | 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102499913B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111297733A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-06-19 | 菏泽学院 | 一种含丹皮酚的高保湿防晒剂及其制备方法 |
| CN112999207A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-06-22 | 扬州大学附属医院 | 丹皮酚在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273961A (zh) * | 2000-01-28 | 2000-11-22 | 中国科学院广州化学研究所 | 用超临界或液体二氧化碳提取丹皮酚的方法 |
| CN101085728A (zh) * | 2007-07-11 | 2007-12-12 | 浙江大学 | 一种从丹皮中获得丹皮酚和芍药苷的制备方法 |
| CN101402543A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-08 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 一种β-榄香烯原料药及其制剂的制备方法 |
| CN101628866A (zh) * | 2009-08-11 | 2010-01-20 | 张守力 | 一种丹皮酚提取方法 |
-
2011
- 2011-10-31 CN CN 201110337669 patent/CN102499913B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273961A (zh) * | 2000-01-28 | 2000-11-22 | 中国科学院广州化学研究所 | 用超临界或液体二氧化碳提取丹皮酚的方法 |
| CN101085728A (zh) * | 2007-07-11 | 2007-12-12 | 浙江大学 | 一种从丹皮中获得丹皮酚和芍药苷的制备方法 |
| CN101402543A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-08 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 一种β-榄香烯原料药及其制剂的制备方法 |
| CN101628866A (zh) * | 2009-08-11 | 2010-01-20 | 张守力 | 一种丹皮酚提取方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 崔刚: "分子蒸馏法分离提取大蒜精油", 《食品科学》 * |
| 康业斌，等: "水蒸汽蒸馏法提取丹皮酚工艺的研究", 《西北农林科技大学学报（自然科学版）》 * |
| 张云升，等: "牡丹皮中丹皮酚的提取工艺研究", 《河北省科学院学报》 * |
| 王丽华，等: "分子蒸馏技术在食品工业中的应用", 《食品与药品》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111297733A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-06-19 | 菏泽学院 | 一种含丹皮酚的高保湿防晒剂及其制备方法 |
| CN112999207A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-06-22 | 扬州大学附属医院 | 丹皮酚在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102499913B (zh) | 2013-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102302555A (zh) | 一种治疗痛风性关节炎的中药提取物及其制备方法和应用 | |
| CN102670763A (zh) | 一种对化学性肝损伤具有辅助保护作用的组合物及其制备方法 | |
| CN102430090A (zh) | 一种藏药如意珍宝组合物制剂及其制备方法 | |
| CN103083557A (zh) | 具有降血压和降血脂作用的中药组合物 | |
| CN103027946A (zh) | 一种马钱子总生物碱的提取方法 | |
| CN101450092B (zh) | 川木香提取物、含有该提取物的组合物及其用途 | |
| CN102499913B (zh) | 精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法 | |
| CN102228547B (zh) | 一种中药组合物在制备治疗胰腺炎和/或胆囊炎药物中的应用 | |
| CN102875615B (zh) | 大麻药苷a和大麻药总皂苷的提取方法及其应用 | |
| CN101411779B (zh) | 一种治疗肝癌的中药有效部位组合物及其制备方法 | |
| CN101926896B (zh) | 治疗痛风的中药制剂及其制备方法 | |
| CN105031468B (zh) | 具有治疗慢性肾脏病作用的益智仁提取物及其应用 | |
| CN107375430A (zh) | 一种具有防治糖尿病及并发症的姜黄素组合物 | |
| CN116850222A (zh) | 一种麸炒黄连及其炮制方法、减肥组合物及减肥产品 | |
| CN105343350A (zh) | 二丁颗粒在制备治疗或预防高尿酸血症和痛风病症的药物中的应用 | |
| CN101919919B (zh) | 腹可安分散片及其制备方法 | |
| CN101040891A (zh) | 昆明山海棠生物碱制备方法及其应用 | |
| CN103446456A (zh) | 治疗高血压和高血脂疾病的方法和使用的中药组合物 | |
| CN101269123A (zh) | 消渴降糖胶囊二次开发的新工艺 | |
| CN101396435A (zh) | 一种治疗胃病的中药及其制备方法和应用 | |
| CN111265588A (zh) | 一种中西复方二硫卡钠制剂 | |
| CN101190288B (zh) | 一种治疗胃溃疡的中药缓释口服制剂及其制备方法 | |
| CN102772458B (zh) | 一种治疗宫颈糜烂的药物 | |
| CN101919903B (zh) | 一种冬凌草二萜提取物的制备方法 | |
| CN100560569C (zh) | 一种莲子心生物碱提取物、其制备方法及其在制备心脑血管疾病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No. 282 Donghuan Road, Liuzhou City, Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee after: Guangxi Yikang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: No. 282 Donghuan Road, Liuzhou City, Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee before: Guangxi Yikang Pharmaceutical Industry Co., Ltd. |