[go: up one dir, main page]

CN102491969A - 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途 - Google Patents

杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102491969A
CN102491969A CN2011102875377A CN201110287537A CN102491969A CN 102491969 A CN102491969 A CN 102491969A CN 2011102875377 A CN2011102875377 A CN 2011102875377A CN 201110287537 A CN201110287537 A CN 201110287537A CN 102491969 A CN102491969 A CN 102491969A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridin
methyl
quinoline
phenoxymethyl
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011102875377A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102491969B (zh
Inventor
P.R.韦尔豪斯特
C.J.赫拉尔
D.J.胡弗
J.M.汉姆弗利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN102491969A publication Critical patent/CN102491969A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102491969B publication Critical patent/CN102491969B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的杂芳族化合物。更具体地，本发明涉及作为PDE10的选择性抑制剂的所述化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的中间体；包含所述化合物的药物组合物；和所述化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它病症的方法中的应用。

Description

杂芳族喹啉化合物及其作为PDE10抑制剂的用途
本申请为申请日为2005年12月22日、申请号为200580046085.6(PCT申请号为：PCT/IB2005/003937)、发明名称为“杂芳族喹啉化合物及其作为PDE10抑制剂的用途”的分案申请。
发明领域
本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的杂芳族化合物。本发明也涉及作为PDE10的选择性抑制剂的化合物。本发明还涉及用于制备这种化合物的中间体；包含这种化合物的药物组合物；和这种化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它病症的方法中的应用。本发明还涉及治疗神经变性病和精神障碍的方法，例如精神病和包含认知缺陷作为症状的病症。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)是一类胞内酶，其参与将核苷酸环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷(cGMP)水解成它们各自的单磷酸核苷酸。环核苷酸cAMP和cGMP分别由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶合成，并用作几个细胞途径的第二信使。
cAMP和cGMP起胞内第二信使的作用，调节许多胞内过程，尤其是在中枢神经系统的神经元中。在神经元中，这包括激活cAMP和cGMP-依赖性激酶，随后磷酸化参与突触传递的急性调节以及神经元分化和存活的蛋白。环核苷酸信号传递的复杂性，由参与cAMP和cGMP的合成和降解的酶的分子多样性指示。存在至少10个腺苷酸环化酶家族，2个鸟苷酸环化酶家族和11个磷酸二酯酶家族。而且，已知不同类型的神经元会表达这些类别中的每一种的多种同工酶，存在特定神经元中的不同同工酶的区室化和功能特异性的良好证据。
调节环核苷酸信号传递的基本机理是通过磷酸二酯酶-催化的环核苷酸分解代谢。存在由21个不同基因编码的11个已知PDE家族。每个基因通常生成多个剪接变体，这进一步加强了同工酶多样性。基于环核苷酸底物特异性、调节机理和对抑制剂的敏感性，可以在功能上区分PDE家族。而且，PDE在生物中有差别地表达，包括在中枢神经系统中。作为这些不同的酶活性和定位的结果，不同的PDE同工酶可以服务于不同的生理功能。而且，可以选择性地抑制不同PDE家族或同工酶的化合物，可以提供特定的治疗效果，更少的副作用，或二者。
基于基本氨基酸序列和不同酶活性，将PDE10鉴别为独特家族。EST数据库的同源性筛选揭示，小鼠PDE10A是PDE的PDE10家族的第一个成员(Fujishige等，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney，K.等，Gene 234：109-117，1999)。还已经克隆了鼠同源物(Soderling，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076，1999)，并已经鉴别了大鼠和人基因的N-末端剪接变体(Kotera，J.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.261：551-557，1999；Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.266：1118-1127，1999)。在物种间存在高度的同源性。小鼠PDE10A1是一种779氨基酸蛋白，它会将cAMP和cGMP分别水解成AMP和GMP。PDE10对cAMP的亲和力(Km＝0.05μM)大于对cGMP的亲和力(Km＝3μM)。但是，对cGMP的Vmax比对cAMP大大约5-倍，已经暗示着PDE10是独特的cAMP-抑制的cGMP酶(Fujishige等，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999)。
与以前鉴别的PDE家族相比，PDE 10家族的多肽表现出更低程度的序列同源性，且已经证实对某些已知对其它PDE家族特异性的抑制剂不敏感。美国专利号6,350,603，以参见方式并入本文。
相对于其它PDE家族，PDE10也独特地集中在哺乳动物中。PDE10的mRNA仅仅在睾丸和脑中高度表达(Fujishige，K.等，Eur J Biochem.266：1118-1127，1999；Soderling，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.96：7071-7076，1999；Loughney，K.等，Gene 234：109-117，1999)。这些初步的研究表明，在脑中，PDE10的表达在纹状体(尾状核和壳核)，伏核和嗅结节中最高。最近，对PDE10mRNA(Seeger，T.F.等，Abst.Soc.Neurosci.26：345.10，2000)和PDE10蛋白(Menniti，F.S.，Stick，C.A.，Seeger，T.F.，和Ryan，A.M.，Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain.William HarveyResearch Conference′Phosphodiesterase in Health and Disease′，Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)在啮齿动物脑中的表达模式进行了详细分析。
已经报道了PDE抑制剂的许多种治疗用途，包括阻塞性肺病，变态反应，高血压，心绞痛，充血性心力衰竭，抑郁和勃起机能障碍(WO 01/41807A2，以参见方式并入本文)。
基于对PDE相关的cGMP活性的抑制，已经公开了选择的苯并咪唑和相关的杂环化合物在治疗缺血性心脏病中的应用。美国专利5,693,652，以参见方式并入本文。
美国专利申请公开号2003/0032579公开了用选择性PDE10抑制剂罂粟碱治疗某些神经病和精神病的方法。更具体地，该方法涉及精神障碍例如精神分裂症，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；涉及焦虑症例如惊恐性和强迫性障碍；并涉及运动障碍，包括帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。
发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
其中Z是
Figure BDA0000094287020000032
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以任选地被至少一个R4取代；且
R4选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，和被选自-OR8，-NR8R8，和-SR8的取代基取代的C1-C8烷基，其中R8独立地选自氢和C1-C8烷基
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基任选地被至少一个R5取代，条件是，HET2不是四唑；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的共价键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2；条件是，X或X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，-NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2；且m是0，1或2.
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐；
其中Z是
Figure BDA0000094287020000052
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基C2-C8链烯基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以任选地被至少一个R4取代；
R4选自C1-C8卤代烷基；
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以被至少一个R5取代；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7，和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2，条件是，X或X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2，且m是0，1或2。
在本发明的一个方面，Y选自碳和氮，条件是，不超过一个Y是氮。
在本发明的另一个方面，X1是碳和X是氧。
在本发明的另一个方面，所有Y都是碳(即，杂芳基是喹啉)。
本发明也提供了式I化合物或其可药用盐，其中HET1是5元杂芳基。优选地，HET1选自吡唑，异唑，三唑，
Figure BDA0000094287020000061
唑，噻唑和咪唑。
本发明也提供了亚属，其为式I的HET2提供环成员数，其中HET2选自4-吡啶基，4-哒嗪和异唑。更优选地，HET2是4-吡啶基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I(a)-I(k)的化合物：
Figure BDA0000094287020000071
其中j，k，Z，HET2和R4如上面所定义。更优选地，式I化合物具有下面的一般结构：
最优选地，式I化合物具有下面的一般结构：
Figure BDA0000094287020000081
在上面式I化合物的另一个方面，HET1不是四唑。
式I化合物可以具有光学中心，因此可以存在不同的对映体和非对映体构型。本发明包括这种式I化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体，以及消旋化合物和消旋混合物和其立体异构体的其它混合物。
式I化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由可以形成无毒盐的酸制成。实例包括，但不限于，乙酸盐，己二酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，重硫酸盐/硫酸盐，硼酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环己烷氨磺酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，羟苯酰苯酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖醛酸，六氟磷酸盐，羟苯酰苯酸盐，盐酸盐/氯化物，氢溴酸盐/溴化物，氢碘酸盐/碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，萘酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，焦谷氨酸盐，水杨酸盐，糖二酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，磺酸盐，锡酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐和xinofoate盐。
合适的碱盐由可以形成无毒盐的碱制成。实例包括，但不限于，铝，精氨酸，苄星青霉素G，钙，胆碱，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，赖氨酸，镁，葡甲胺，环匹罗司乙醇胺，钾，钠，氨基丁三醇和锌盐。
也可以制备酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
通过下述三种方法中的一种或多种，可以制备式I化合物的可药用盐：
(i)使式I化合物与希望的酸或碱反应；
(ii)使用希望的酸或碱，从式I化合物的合适前体去除酸或碱不稳定的保护基，或使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或
(iii)通过与适当酸或碱的反应，或借助于合适的离子交换柱，将式I化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有3种反应典型地在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来，并通过过滤进行收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。得到的盐的离子化程度，可以从完全离子化至几乎不离子化。
本发明的化合物可以以连续固态存在，从完全无定形至完全晶体。术语‘无定形’指这样的状态，其中所述材料在分子水平缺少长程有序，且根据温度，可以表现出固体或液体的物理性能。典型地，这样的材料不会产生特征性X射线衍射图样，并且尽管表现出固体的性能，但更正式地描述为液体。加热后，发生从固体向液体性能的改变，其特征在于状态的改变，通常第二级(‘玻璃态化’)。术语‘晶体’指一种固相，其中所述材料在分子水平具有规则有序的内部结构，并产生具有确定峰的特征性X射线衍射图样。当充分加热时，这样的材料也会表现出液体的性能，但从固体向液体的改变的特征在于相变，通常第一级(‘熔点’)。
本发明的化合物也可以以未溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语‘溶剂化物’在本文中用于描述分子复合物，其包含本发明的化合物和一种或多种可药用溶剂分子，例如，乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
目前接受的关于有机水合物的分类系统是这样的，它定义了隔离位点、通道或金属离子配位水合物-参见K.R.Morris的Polymorphism inPharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物是这样的，其中通过插入有机分子来避免水分子彼此的直接接触。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它们在这里接近其它水分子。在金属离子配位水合物中，水分子结合到金属离子上。
当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有明确定义的独立于湿度的化学计量。但是，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这样的情况下，通常是非化学计量。
当处于合适条件时，本发明的化合物也可以以介晶态(介晶相或液晶)存在。介晶态是真实的晶体状态和真实的液体状态(熔化物或溶液)之间的中间状态。将温度改变导致的介晶现象产生描述为‘热致的’，并将加入第二种组分(例如水或另一种溶剂)引起的介晶现象产生描述为‘溶致的’。将具有形成溶致介晶相的潜力的化合物描述为‘两亲的’，且由具有离子型(例如-COO-Na+，-COO-K+，或-SO3 -Na+)或非离子型(例如-N-N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。更多的信息，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and thePolarizing Microscope by，第4版(Edward Arnold，1970)。
在下文中，提及的式I化合物都包括其盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶，及其盐的溶剂化物、多组分复合物和液晶。
本发明的化合物包括上文定义的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶癖、在下文定义的前药和异构体(包括光学的、几何的和互变的异构体)和同位素标记的式I化合物。
如指出的，所谓的式I化合物‘前药’也在本发明的范围内。因而，式I化合物的某些自身具有微弱的或没有药理学活性的衍生物，当施用于身体内或上时，可以转化成具有希望的活性的式I化合物，例如，通过水解裂解。这样的衍生物称作‘前药’。关于使用前药的其它信息，可以参见Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series (T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
例如，通过用本领域技术人员已知为‘前基团’的某些基团替换式I化合物中存在的适当官能团，如例如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)所述，可以生产根据本发明的前药。
根据本发明的前药的有些实例包括，但不限于，
(i)当式I化合物含有羧酸官能团(-COOH)时，它的酯，例如，其中式(I)化合物的羧酸官能团的氢被替换为(C1-C8)烷基的化合物；
(ii)当式I化合物含有醇官能团(-OH)时，它的醚，例如，其中式I化合物的醇官能团的氢被替换为(C1-C6)烷酰氧基甲基的化合物；和
(iii)当式I化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，它的酰胺，例如，这样的化合物，其中根据不同的情况，式I化合物的氨基官能团的一个或两个氢被替换为(C1-C10)烷酰基。
在前述文献中，可以发现根据前述实例的替代基团的其它实例和其它类型前药的实例。
此外，某些式I化合物本身可以作为其它式I化合物的前药。
在本发明的范围内，也包括式I化合物的代谢产物，也就是说，在施用药物后体内产生的化合物。根据本发明的代谢产物的有些实例包括，但不限于，
(i)当式I化合物含有甲基时，它的羟甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)：
(ii)当式I化合物含有烷氧基时，它的羟基衍生物(-OR-＞-OH)；
(iii)当式I化合物含有叔氨基时，它的仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)；
(iv)当式I化合物含有仲氨基时，它的伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)；
(v)当式I化合物含有苯基时，它的苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和
(vi)当式I化合物含有酰胺基时，它的羧酸衍生物(-CONH2-＞COOH)；
(vii)当化合物含有芳族氮原子或叔脂族胺官能团时，它的N-氧化物衍生物。
具有叔胺官能团形式的氮原子的式I化合物可以进一步被氧取代(即，N-氧化物)；
含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物，可以作为两种或多种立体异构体存在。当式I化合物含有链烯基或亚烯基时，几何的顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可通过低能垒互变时，可以发生互变异构现象(‘互变异构’)。这可以是含有例如亚氨基、酮基、或肟基的式I化合物的质子互变异构形式，或含有芳族基团的化合物的所谓的化合价互变异构。由此，单一化合物可以表现出超过一种类型的异构现象。
在本发明的范围内，包括式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括会表现出超过一种类型的异构现象的化合物，和其中的一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中平衡离子是旋光的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸盐，或消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。
通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如，色谱和分步结晶，可以分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离单个对映体的常规技术包括，从合适的光学纯的前体手性合成，或拆分外消旋化合物(或盐或衍生物的消旋化合物)，例如，使用手性高压液相色谱(HPLC)。
或者，外消旋化合物(或消旋前体)可以与合适的光学活性化合物反应，例如醇，或在式I化合物含有酸性或碱性基团的情况下，与碱或酸反应，例如1-苯乙胺或酒石酸。通过色谱和/或分步结晶，可以分离得到的非对映体混合物，并通过技术人员熟知的方式，将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映体。
使用色谱，典型地HPLC，在不对称树脂上，使用由烃(典型地，庚烷或己烷)组成的流动相，其含有0-50体积％的异丙醇，典型地2％-20％，和0-5体积％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺，可以以对映体富集的形式得到本发明的手性化合物(和其手性前体)。浓缩洗脱物，得到富集的混合物。
当任意的外消旋化合物结晶时，可能得到两种不同类型的晶体。第一类是上面提到的消旋化合物(真实的外消旋化合物)，其中生成一种同性形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二类是消旋混合物或聚集物，其中生成等摩尔量的两种形式的晶体，各自包含单一对映体。
尽管存在于消旋混合物中的两种晶体形式具有相同的物理性质，与真实的外消旋化合物相比，它们可能具有不同的物理性质。通过本领域技术人员已知的常规技术，可以分离消旋混合物-参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本发明包括所有可药用同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被替换为具有相同原子数的原子，但是其原子量或质量数不同于在自然界中占优势的原子量或质量数。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括，但不限于，氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C，13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O，17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式I化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，可以用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，特别适用于该目的，因为它们容易掺入和方便的检测方式。
用更重的同位素(例如氘，即2H)置换，可以产生某些治疗益处，其源自更大的代谢稳定性，例如，提高的体内半衰期或减少的剂量需求，因而在有些情况下可以是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C，18F，15O和13N)置换，可以用于正电子发射体层扫描(PET)研究中，用于检查底物受体占据。
通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与在下面的实施例和制备中所述的方法类似的方法，使用适当的核素标记的试剂替代以前采用的未标记的试剂，通常可以制备核素标记的式I化合物。
根据本发明的可药用溶剂化物包括这样的化合物，其中结晶的溶剂可以被同位素地置换，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
本发明的特定实施方案包括在下面的实施例中示例的化合物，和它们的可药用盐，复合物，溶剂化物，多晶型物，立体异构体，代谢产物，前药，和其它衍生物；
本发明也涉及用于治疗某些精神障碍和状况的药物组合物，例如精神分裂症，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症例如惊恐性和强迫性障碍；以及运动障碍，包括帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病，其包含能有效地抑制PDE 10的量的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗精神障碍和状况的药物组合物，例如精神分裂症，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症例如惊恐性和强迫性障碍；以及运动障碍，包括帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病，其包含能有效地治疗所述障碍或状况的量的式I化合物。
根据本发明可以治疗的精神障碍的实例包括，但不限于，精神分裂症，例如妄想型，分裂型，紧张型，分化不良型，或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和分裂型人格障碍。
根据本发明可以治疗的运动障碍的实例包括，但不限于选自，亨廷顿氏舞蹈病和与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍，帕金森氏病，腿多动综合征，和特发性震颤。
根据本发明可以治疗的其它病症是强迫性障碍，图雷特综合征和其它抽动障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的焦虑病症或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地抑制PDE 10的量的式I化合物.
本发明也提供了治疗哺乳动物的焦虑病症或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地治疗所述病症或状况的量的式I化合物.
根据本发明可以治疗的焦虑症的实例包括，但不限于，惊恐性障碍；广场恐怖症；特异性恐怖；社交恐怖症；强制性障碍；创伤后紧张性精神障碍；急性应激障碍；和泛化性焦虑症。
本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的药瘾(例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片成瘾)的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效治疗药瘾的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人)的药瘾(例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片成瘾)的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效抑制PDE10的量的式I化合物。
本文中使用的“药瘾”指对药物的异常渴望，其特征通常是有动机的激动，如获取渴望的药物的强迫行为，和激烈的药瘾的发作。
本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的包含注意力和/或认知缺陷为症状的病症的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地治疗所述病症的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人)的包含注意力和/或认知缺陷为症状的病症或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地抑制PDE10的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人)的包含注意力和/或认知缺陷为症状的病症或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地治疗所述病症或状况的量的式I化合物。
本文在“包含注意力和/或认知缺陷为症状的病症”中使用的短语“注意力和/或认知缺陷”指，相对于相同总体年龄群体内的其它个体，特定个体的一种或多种认知方面的低于正常的功能，例如记忆、智力、或学习和逻辑能力。“注意力和/或认知缺陷”也指任何特定个体在一种或多种认知方面的功能的减退，例如在衰老相关性认知减退中发生的。
根据本发明可以治疗的包含注意力和/或认知缺陷为症状的病症的实例有痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意涣散/多动症；和衰老相关性认知减退。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人)的心境障碍或情感发作的方法，其包含，给所述哺乳动物施用能有效治疗所述障碍或发作的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗哺乳动物(包括人)的心境障碍或情感发作的方法，其包含，给所述哺乳动物施用能有效地抑制PDE10的量的式I化合物。
根据本发明可以治疗的心境障碍和情感发作的实例包括，但不限于，轻微、中度或严重型重症抑郁发作、躁狂性或混合性情绪发作、轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，如妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，如I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，和循环情感性精神障碍。
本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的神经变性障碍或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地治疗所述障碍或状况的量的式I化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的神经变性障碍或状况的方法，该方法包含，给所述哺乳动物施用能有效地抑制PDE10的量的式I化合物。
如本文所使用的，且除非另有说明，“神经变性障碍或状况”指中枢神经系统神经元的机能障碍和/或死亡造成的病症或状况。通过施用试剂，所述试剂能预防处于这些病症或状况的危险中的神经元的机能障碍或死亡，和/或以补偿由处于危险中的神经元的机能障碍或死亡造成的功能丧失的方式来增强受损的或健康的神经元的功能，可以促进对这些病症和状况的治疗。本文所使用的术语“神经营养剂”指具有一些或全部这样的性质的物质或药剂。
根据本发明可以治疗的神经变性障碍和状况的实例包括，但不限于，帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，例如阿尔茨海默病，多梗塞性痴呆，AIDS相关性痴呆，和Fronto temperal痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性，与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；和多系统萎缩。
在本发明的一个实施方案中，神经变性障碍或状况包含哺乳动物(包括人)的纹状体中间有刺神经元的神经变性。
在本发明的另一个实施方案中，神经变性障碍或状况是亨廷顿氏舞蹈病。
本发明也提供了用于治疗下述病症的药物组合物：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，其包含能有效地治疗所述病症或状况的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗下述病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，肥胖，心境障碍，和神经变性障碍，该方法包含施用能有效地治疗所述病症的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗选自下述的病症的方法：痴呆、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意涣散/多动症；衰老相关性认知减退，轻微、中度或严重型重症抑郁发作、躁狂性或混合性情绪发作、轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，包含妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，包含I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，循环情感性精神障碍，帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，阿尔茨海默病，多梗塞性痴呆，AIDS相关性痴呆，Fronto temperal痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；多系统萎缩，妄想型、分裂型、紧张型、分化不良型或残余型；精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁型情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、肥胖、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和分裂型人格障碍，该方法包含施用在所述病症中有效的量的式I化合物。
本发明也提供了治疗下述病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，该方法包含施用能有效地抑制PDE10的量的式I化合物。
本发明还涉及以下技术方案：
1.式I化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000094287020000171
其中Z是
Figure BDA0000094287020000172
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以任选地被至少一个R4取代；
R4选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，和被选自-OR8，-NR8R8，和-SR8的取代基取代的C1-C8烷基，其中R8独立地选自氢和C1-C8烷基；
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以被至少一个R5取代，条件是，HET2不是四唑；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7，和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2；条件是，X和X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8环烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2；且m是0，1或2。
2.项1的化合物，其中HET1是5元杂环芳族环。
3.项1的化合物，其中HET1选自吡唑，异唑，三唑，
Figure BDA0000094287020000191
唑，噻唑和咪唑。
4.项1的化合物，其中HET2选自4-吡啶基，4-哒嗪和异唑。
5.项1的化合物，其中HET2是4-吡啶基。
6.项1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0000094287020000201
7.项1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构：
Figure BDA0000094287020000202
8.项1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构：
Figure BDA0000094287020000211
9.项1的化合物，其中Y选自碳和氮，条件是，不超过一个Y是氮。
10.项1的化合物，其中X1是碳和X是氧。
11.项1的化合物，其中所有Y都是碳。
12.式I化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000094287020000212
其中Z是
Figure BDA0000094287020000213
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢和C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基被至少一个R4取代；
R4是C1-C8卤代烷基；
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以被至少一个R5取代；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2；条件是，X或X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，-NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2；且m是0，1或2。
13.项1的化合物，其中所述化合物选自：
2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-乙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺；
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺；
1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-[4-(2-异丙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-吡啶-4-基-异唑-5-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1.5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-哒嗪-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[-4-(4-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-{4-[4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[2-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[1-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[2-甲基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基[1，2，4]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹喔啉
7-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；
6-氟-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；
2-[2-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2，3-二氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[3-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
(R)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
(S)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-[4-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-[1.8]萘啶；
2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉；
2-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉；
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[1-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
二甲基-(4-{1-甲基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-胺；
2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氯-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
8-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹唑啉；
2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
4-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
二甲基-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉-4-基}-胺；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄氧基]-喹啉二-琥珀酸；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000251
唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1，3-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-(1-(4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙基)喹啉；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
和其可药用盐。
14.项12的化合物，其中所述化合物选自：
2-{4-[-吡啶-4-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；
2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；
和其可药用盐。
15.制备项1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式IV化合物与二甲氧基甲基-二甲基胺和肼或取代的肼反应
Figure BDA0000094287020000261
16.制备项1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式V化合物与式VI化合物反应
Figure BDA0000094287020000262
其中Q是羟基或卤素。
17.用于治疗下述病症的药物组合物：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，其包含对于治疗所述障碍或病症有效的量的根据项1或项12的式I化合物。
18.治疗选自下述的病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，肥胖，和神经变性障碍，该方法包括施用有效地治疗所述病症的量的项1或项12的化合物。
19.项18的方法，其中所述病症选自：痴呆、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意涣散/多动症；衰老相关性认知减退，轻微、中度或严重型重症抑郁发作；躁狂性或混合性情绪发作；轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，包含妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，包含I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，循环情感性精神障碍，帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，阿尔茨海默病，多梗塞性痴呆，AIDS相关性痴呆，Fronto temperal痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；多系统萎缩，妄想型、分裂型、紧张型、分化不良型或残余型；精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁型情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、肥胖、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和分裂型人格障碍。
20.治疗下述病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，该方法包括施用有效抑制PDE10的量的项1或项12的化合物。
除非另有说明，本文所使用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，和叔丁基。
除非另有说明，本文所使用的术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基，其中烷基如上面所定义。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基和丙烯基.
除非另有说明，本文所使用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基，其中烷基如上面所定义。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基.
除非另有说明，本文所使用的术语″烷氧基″，在本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用，指连接到氧原子上的烷基。
除非另有说明，本文所使用的术语″烷硫基″，在本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用，包括通过硫原子连接的任何上述烷基。
在本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语″卤素″或″卤代″指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，本文所使用的术语“卤代烷基”指，连接到烷基上的至少一个卤基。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲基和氟代甲基。
除非另有说明，本文所使用的术语“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基，其中烷基如上面所定义。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和环庚基。
除非另有说明，本文所使用的术语“芳基”包括通过去除一个氢从芳族烃衍生的有机基团，例如苯基，萘基，茚基，和芴基。“芳基”包括其中至少一个环是芳族的稠合环基团。
本文所使用的术语″杂环″、“杂环烷基”和类似术语指含有1个或多个杂原子、优选地1-4个杂原子的非芳族环状基团，每个杂原子优选地选自氧、硫和氮。本发明的杂环基也可以包括被1个或多个氧代基团取代的环系统。非芳族杂环基的实例是氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂基，哌嗪基，1，2，3，6-四氢吡啶基，环氧乙烷基，环氧丙烷基，四氢呋喃，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，吗啉代，硫代吗啉代，噻
Figure BDA0000094287020000281
烷基，吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二
Figure BDA0000094287020000282
烷基，1，3-二氧戊烷基，吡唑啉基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，喹嗪基，奎宁环基，1，4-二
Figure BDA0000094287020000283
螺环[4.5]癸基，1，4-二
Figure BDA0000094287020000284
螺环[4.4]壬基，1，4-二
Figure BDA0000094287020000285
螺环[4.3]辛基，和1，4-二螺环[4.2]庚基。
本文所使用的术语“杂芳基”指含有1个或多个杂原子(优选地氧，硫和氮)、优选地1-4个杂原子的芳族基团。含有1个或多个杂原子、且其中基团的至少一个环是芳族的多环基团是“杂芳基”。本发明的杂芳基也可以包括被1个或多个氧代基团取代的环系统。含有叔氮的杂芳基也可以被氧进一步取代(即，N-氧化物)。杂芳基的实例是吡啶基，哒嗪基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异唑基，噻唑基，唑基，异噻唑基，吡咯基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃，噌啉基，吲唑基，吲哚嗪基，酞嗪基，三嗪基，异吲哚基，嘌呤基，
Figure BDA0000094287020000292
二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并
Figure BDA0000094287020000293
唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，呋喃并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和氮杂吲哚基。为了清楚，术语杂芳基包括在式I的取代基Z中的杂芳基结构(即，含有Y的杂芳基结构)。
除非另有说明，本文所使用的术语″1个或多个”取代基、或“至少一个”取代基指1至基于可用键合位置可能的最大数目的取代基。
除非另有说明，源自烃的所有前述基团可以具有多至约1-约20个碳原子(例如C1-C20烷基，C2-C20链烯基，C3-C20环烷基，3-20元杂环烷基；C6-C20芳基，5-20元杂芳基，等)或1-约15个碳原子(例如，C1-C15烷基，C2-C15链烯基，C3-C15环烷基，3-15元杂环烷基，C6-C15芳基，5-15元杂芳基，等)，或1-约12个碳原子，或1-约8个碳原子，或1-约6个碳原子。
“神经毒素中毒”指神经毒素造成的中毒。神经毒素是可以造成神经死亡并从而造成神经损伤的任意化合物或物质。神经毒素的实例是酒精，当被妊娠妇女滥用时，它可以导致新生儿的酒精中毒和神经损伤，称作胎儿酒精综合征。神经毒素的其它实例包括，但不限于，红藻氨酸，软骨藻酸，和acromelicacid；某些杀虫剂，例如DDT；某些杀昆虫剂，例如有机磷酸盐；挥发性有机溶剂例如六碳化合物(例如甲苯)；重金属(例如铅，汞，砷，和磷)；铝；用作武器的某些化学物质，例如Agent Orange和神经毒气；和神经毒性的抗肿瘤剂。
如本文所使用的，术语“选择性PDE10抑制剂”指，与PDE 1-9家族或PDE11家族的酶相比，可以更大程度有效地抑制PDE10家族的酶的物质，例如有机分子。在一个实施方案中，选择性PDE10抑制剂是这样的物质，例如有机分子，它抑制PDE10的Ki小于该物质抑制任何其它PDE酶的Ki或是后者的约1/10。换而言之，在对任何其它PDE酶所需的浓度的约1/10或小于该浓度时，该物质可以相同程度地抑制PDE10活性。
通常，如果具有小于10μM或约10μM、优选地小于0.1μM或约0.1μM的Ki，认为该物质能有效地抑制PDE10活性。
可以鉴别“选择性PDE10抑制剂”，例如，通过对比物质抑制PDE10活性的能力和它的抑制其它PDE家族的PDE酶的能力。例如，可以测试物质的抑制PDE10活性、以及PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9和PDE11的能力。
术语“治疗”，如在“治疗病症的方法”中，指逆转、减轻或抑制该术语应用的病症的进展，或病症的一种或多种症状。如本文所使用的，根据患者的状况，该术语也包括预防病症，包括预防病症或与其相关的任何症状的发作，以及减轻病症或它在发作之前的任何症状的严重性。本文所使用的“治疗”也指预防病症的复发。
例如，本文所使用的“治疗精神分裂症、或精神分裂症样的或情感分裂性精神障碍”也包括治疗所述病症的一种或多种症状(阳性的，阴性的，和其它相关特征)，例如治疗妄想和/或与其相关的幻觉。精神分裂症和精神分裂症样的和情感分裂性障碍的症状的其它实例包括分裂型讲话，情感冷淡，失语症，兴致缺乏，不恰当的情感，心境烦躁不安(例如，抑郁、焦虑或激怒的形式)，和认知机能障碍的一些征候。
本文所使用的术语“哺乳动物”指“哺乳动物”纲中的任何成员，包括但不限于，人，狗，和猫。
本发明化合物可以单独或者联合药学上可接受的载体按单一或多次剂量给药。适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。由此制成的药物组合物然后可以容易地以多种剂型给药，例如片剂、粉剂、锭剂、液体制备物、糖浆剂、可注射溶液等。这些药物组合物可选地含有附加成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因而，本发明化合物经过配制，可以供口服、口腔、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、透皮(例如贴剂)或直肠给药，或者适合于吸入或吹入给药的形式。
就口服给药而言，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊剂的形式，借助常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以借助本领域熟知的方法加以包衣。口服给药用液体制备物可以采取例如溶液、糖浆剂或悬液的形式，或者它们可以呈现干燥的产物，使用前用水或其他适合的载体配制。这类液体制备物可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂加以制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
就口腔给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按照常规方式加以配制。
本发明化合物经过配制，可以供肠胃外注射给药，包括利用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以呈现单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。它们可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，使用前用适合的载体，例如无菌无热原的水重配。
当需要产品溶液时，它可以这样制备，将所分离的包合复合物溶于水(或其他水性介质)，含量足以生成对患者口服或肠胃外给药所需强度的溶液。如果肠胃外给药是所选择的给药途径，肌内注射是优选的。化合物可以被配制成快速分散剂型(fddf)，它们被设计成在口腔内释放活性成分。经常使用迅速溶解的明胶类基质进行配制。这些剂型是熟知的，可以用于递送多种药物。大多数快速分散剂型采用明胶作为载体或构成剂。通常，使用明胶为剂型提供足以防止在从包装中取出期间破裂的强度，但是一旦置于口中，明胶允许剂型立即溶解。作为替代选择，使用各种淀粉达到相同效果。
本发明化合物也可以被配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
就鼻内给药或通过吸入给药而言，本发明化合物适宜以溶液或悬液的形式从受到患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器中递送出来，或者作为气雾剂从加压容器或喷雾器中呈递出来，这用到适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于治疗普通成年人上述病症(例如偏头痛)的气雾剂优选地是这样安排的，以便每计量剂量或“每喷”气雾剂含有约20mg至约1000mg本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在约100mg至约10mg的范围内。给药可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
在对普通成年人口服、肠胃外、直肠或口腔给药治疗上述病症时，本发明化合物的的建议日剂量为约0.01mg至约2000mg、优选约0.1mg至约200mg的式I活性成分/单位剂量，这可以每天按例如1至4次给药。
可以得到筛选能抑制PDE 10和来自其它基因家族的PDE对环核苷酸的水解的物质的测试方法。在测试中使用的环核苷酸底物浓度是Km浓度的1/3，这可以对比不同酶的IC50值。使用以前所述的基于闪烁迫近分析法(SPA)的方法(Fawcett等，2000)，测量PDE活性。可以这样检测PDE抑制剂的作用，通过在有不同底物浓度和低底物存在下，测试固定量的酶(PDE 1-11)，使得IC50接近Ki(在1/3Km的浓度，未标记的/[3H]-标记的cGMP或cAMP的比例为3∶1)。用测定缓冲液[50mM Tris-HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]，将最终测定体积补足至100μl。用酶开始反应，在30℃温育30-60min，产生＜30％底物转化，并用50μl硅酸钇SPA珠子(Amersham)(对于PDE 9和11，含有3mM相应的未标记的环核苷酸)终止。重新密封平板，并摇动20min，此后使珠子在黑暗中沉降30分钟，然后在TopCount平板读数器(Packard，Meriden，CT)上读数。可以将放射性单位转化成未抑制对照(100％)的百分比活性，相对于抑制剂浓度绘图，并使用“拟合曲线’MicrosoftExcel外延，得到抑制剂IC50值。
使用这样的测定，确定本发明化合物具有小于约10μM的抑制PDE10活性的IC50。
本发明也涉及式I化合物的制备。本发明也提供了合成式I化合物的方法。例如，本发明提供了制备式I化合物的方法，其包含下述步骤，使式II化合物与二甲氧基甲基-二甲基胺和肼或取代的肼(例如，如R20-NHNH2，其中R20是烷基)反应
本发明也提供了制备式I化合物的方法，其包含下述步骤，使式III化合物与草酸二甲酯和式HET2-NHNH2的肼反应
Figure BDA0000094287020000332
本发明也提供了制备式I化合物的方法，其包含下述步骤，使式IV化合物与二甲氧基甲基-二甲基胺和肼或取代的肼反应
Figure BDA0000094287020000333
本发明也提供了制备式I化合物的方法，其包含下述步骤，使式V化合物与式VI化合物反应，
Figure BDA0000094287020000341
其中Q是羟基或卤素。
发明详述
流程图1描绘了本发明的吡唑类化合物的制备。用2-甲基氯代喹啉烷基化取代的苯酚，会提供希望的醚。水解酯并用亚硫酰氯处理，会提供希望的酰基氯。加入盐酸O，N-二甲基羟胺，会提供用于偶联的Weinreb酰胺(Weinreb等，Tet Lett.，1981，22(39)3815)。用4-甲基吡啶和LDA产生阴离子，随后加入Weinreb酰胺，得到酮。然后，可以用二甲氧基甲基-二甲基胺回流处理酮，形成烯胺酮中间体。用不同肼处理，得到吡唑类似物。得到两种异构体的多种比例。通过结晶、Biotage MPLC、制备TLC或制备HPLC，分离这些异构体。该反应流程图是许多种原料取代的苯酚、取代的喹啉和取代的肼所通用的。
流程图1
Figure BDA0000094287020000351
或者，通过NH吡唑的烷基化，可以制备取代的吡唑化合物。一组条件是，使用碳酸铯作为碱，使用烷基卤作为亲电子试剂，在溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。有些反应需要加热。
流程图2
Figure BDA0000094287020000361
如流程图3所述，可以从烯胺酮中间体制备许多种杂环。通过在有乙醇和乙醇钠存在下与取代的甲酰胺一起加热，可以制备嘧啶。通过在甲醇/乙酸中加热烯胺酮和羟胺，可以制备异唑。在异唑情况下，仅仅生成一种异构体。通过氨基吡咯、氨基咪唑或氨基三唑一起加热，可以形成6-5双环系统。
流程图3
Figure BDA0000094287020000371
根据流程图4，可以制备许多种4-吡啶基杂环替代品。甲基杂环例如3，5-二甲基异唑和甲基哒嗪可以用二异丙氨基锂脱质子，并加入Weinreb酰胺(Weinreb等，Tet Lett.，1981，22(39)3815)，以提供希望的酮。依次用二甲氧基甲基-二甲基胺和肼处理，会提供杂环吡唑。也可以如流程图3所述，制备嘧啶和异唑。
流程图4
根据流程图5，可以制备N-吡啶基吡唑。通过流程图1所述的苯酚烷基化，制备起始酮。用二甲氧基甲基-二甲基胺处理酮，随后加入4-吡啶基肼(参见J.Med.Chem.2002，45(24)5397)，会提供希望的化合物。使用必要的肼，可以制备4-吡啶基的其它杂环替代品。
流程图5
Figure BDA0000094287020000382
如流程图6所述，通过文献方法(见J.Med.Chem.2004，47，2180)，可以制备3-取代的-N-吡啶基吡唑。用甲醇钠和草酸二甲酯处理乙酰苯(根据流程图1制备)，会提供酯中间体。加入4-吡啶基肼(见J.Med.Chem.2002，45(24)5397)，会为吡唑提供在3-位的酯。通过水解和与胺偶联，该酯可以转化成酰胺。通过还原成醇和烷基化，可以将它转化成醚。通过形成酰胺，随后还原或转化成醛，再还原氨化，能形成胺。有机化学领域的技术人员可以进行所有的这些转化。
流程图6
Figure BDA0000094287020000391
通过流程图1所示的方法，可以制备苄基中间体。通过在多种不同的溶剂中，用氢气处理，经钯催化剂例如碳载钯或氢氧化钯，可以去除苄基醚。然后使用在丙酮中的苄基氯，与碳酸钾一起加热，可以将苯酚烷基化。另外，可以使用Mitsunobu化学(Hughes，D.L.，The Mitsunobu Reaction.OrganicReactions.Vol.42.1992，New York.335-656.)将苯酚与醇偶联。
流程图7
Figure BDA0000094287020000401
许多苄基卤或醇可商业上得到，或是文献已知的。本领域技术人员制备这些中间体的一般方法是还原酯、酸或醛，形成醇。一种通用操作是用二氧化硒氧化苄基位点，提供醛，随后用硼氢化钠还原。苄基卤可以通过卤化反应形成(见Syn.Comm.1995，25(21)3427-3434)。
流程图8
Figure BDA0000094287020000402
三唑类似物可以以许多方式制备。在流程图9中描述了一种方式。用二甲基甲酰胺缩二甲醇处理酰肼，形成中间体，然后用胺或苯胺处理，加热并加入乙酸，会提供1，2，4三唑(见Org.Lett，2004，6(17)，2969-2971)。通过互换原料的官能团，可以制备区域异构的三唑。
流程图9
Figure BDA0000094287020000411
根据流程图10，从羧酰胺开始，并用二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，随后加入芳族肼，可以制备其它三唑异构体。通过互换原料的官能团，可以制备区域异构的三唑。
流程图10
Figure BDA0000094287020000412
根据流程图11，可以制备倒转的酮异构体(Bunting等JACS，1988，110，4008.)。起始醛与膦酸酯偶联，提供烯胺酮。水解烯胺酮，提供希望的酮。然后，可根据流程图1，2和3使用该酮提供希望的化合物。
流程图11
Figure BDA0000094287020000421
流程图12描绘了合成4，5-二芳基
Figure BDA0000094287020000422
唑的方法。在示例的情况下，将4-苄氧基-苯甲醛和4-甲基苯亚磺酸与甲酰胺一起加热，产生所示的取代的甲酰胺。该转化是文献中已知的[J.Med Chem.，2002，45，1697]。在POCl3介导的反应中，将该甲酰胺脱水，会产生甲苯磺酰基甲基异氰酸酯。可以用醛和碱处理这类化合物，产生
Figure BDA0000094287020000423
唑。在示例的情况下，用异烟碱醛和碳酸钾处理甲苯磺酰基甲基异氰酸酯。该反应的产物是
Figure BDA0000094287020000424
唑，其在
Figure BDA0000094287020000425
唑环的4-位具有4-苄氧基苯基，在5-位具有4-吡啶基取代基。只需通过对于反应顺序的步骤1和3使用不同的芳基-醛，可以用其它芳基取代这些取代基。通过催化加氢的标准方法，可以裂解苄氧基，得到的苯酚可以通过用烷基卤例如2-(氯代甲基)喹啉和氟化铯在DMF中处理而容易地烷基化。该方法不限于示例的情况，苯基和吡啶基环的相对位置可以转换，且所述环可以包含许多种表现出不同取代模式的芳基。
流程图12
流程图13描绘了制备4，5-取代的
Figure BDA0000094287020000431
唑的方法，所述
Figure BDA0000094287020000432
唑具有在
Figure BDA0000094287020000433
唑环的2-位的烷基取代。在示例的情况下，根据传统方法，通过用在乙酸中的溴处理，溴化1-(4-苄氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮。然后用在乙酸中的乙酸铵和乙酸钠处理所得到的α-溴酮，产生在专利文献(WO 9513067)中公开的甲基-取代的
Figure BDA0000094287020000434
唑环。甲基可以替换为其它烷基。例如，替换乙醇铵、乙醇钠、和乙酸，会产生乙基取代。通过催化加氢的标准方法，可以裂解苄氧基，得到的苯酚可以通过用如上所述的烷基卤处理而容易地烷基化。该方法不限于示例的情况，苯基和吡啶基环的相对位置可以转换，且所述环可以包含许多种表现出不同取代模式的芳基。
流程图13
Figure BDA0000094287020000441
流程图14的步骤1是亚胺形成/杂环形成。在甲苯等溶剂中将式2A化合物(其中R1是烷基，苄基，或烯丙基)与4-吡啶甲醛缩合，并用结合的Dean-Stark装置加热回流去除水约40小时。去除甲苯后，将粗亚胺与甲苯磺酰基甲基异氰化物和碱(例如碳酸钾)在1，2-二甲氧基乙烷和甲醇溶剂混合物中相混合，并回流加热约3小时，得到3A。
流程图14的步骤2是苯酚脱烷基。如果R1是甲基，脱烷基可以用在非配位溶剂(例如二氯甲烷)中的三溴化硼(BBr3)在约20-40℃进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，产生4A。如果R2是苄基，脱烷基可以用在净三氟乙酸中的茴香醚在约75℃进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，产生4A。如果R1是烯丙基，脱烷基可以这样实现：用钯催化剂，例如二氯钯双(三苯基膦)或乙酸钯，其中二氯钯双(三苯基膦)是优选的，使用还原剂例如甲酸正丁基铵，在溶剂中进行，例如四氢呋喃，1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，或烷醇，其中1，2-二氯乙烷是优选的，温度范围为约20℃-75℃，产生4A。
流程图14的步骤3是苯酚烷基化。用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠或氢化钾等碱处理4A，其中碳酸铯或氢化钠是优选的，在溶剂中进行，例如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或二甲基亚砜，其中二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺是优选的，温度为约20℃至70℃，其中约23℃是优选的，进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，得到1A。
流程图14的步骤4是咪唑去质子化/亲电子捕获。用二异丙氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂等碱处理3A，其中二异丙氨基锂是优选的，在溶剂中进行，例如四氢呋喃，温度为约-78℃至0℃，其中约-20℃是优选的，进行约5分钟至30分钟，其中约10分钟是优选的，然后加入希望的亲电子试剂R3-I，得到3B。
流程图14的步骤5是苯酚脱烷基，并使用与上面步骤2所述相同的方法，生成4B。
流程图14的步骤6是苯酚烷基化，并使用与上面步骤3所述相同的方法，生成1B。
流程图14
Figure BDA0000094287020000451
流程图15的步骤1是胺的酰化，形成酰胺。用酰基氯或羧酸处理化合物2A，其中R1可以是甲基，苄基，或烯丙基，其中存在偶合剂，例如三-正丙基膦酐或二环己基碳化二亚胺，其中三-正丙基膦酐是优选的，存在碱例如氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠，三乙基胺，或二异丙基乙基胺，其中二异丙基乙基胺是优选的，在溶剂系统中进行，例如水/二氯甲烷，水/乙酸乙酯，乙酸乙酯，四氢呋喃，或二氯甲烷，其中乙酸乙酯是优选的，温度为约0℃至50℃，其中约20℃至30℃是优选的，产生5A。
步骤2是氯化，形成偕氯代亚胺，与胺反应，形成脒，然后用酸处理，形成咪唑。在约120℃的温度，用氯化剂例如PCl5/POCl3处理化合物5A约4小时。真空去除氯化剂，加入过量的在溶剂例如异丙醇中的1，1-二乙氧基-2-乙基胺，将混合物在约23℃搅拌约5-24小时。真空去除溶剂，加入浓盐酸和异丙醇，将混合物加热至约90℃约24小时，产生6A。
流程图15的步骤3是苯酚脱烷基。如果R1是甲基，脱烷基可以用在非配位溶剂(例如二氯甲烷)中的三溴化硼(BBr3)在约20-40℃进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，产生7A。如果R2是苄基，脱烷基可以用在净三氟乙酸中的茴香醚在约75℃进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，产生7A。如果R1是烯丙基，脱烷基可以这样实现：用钯催化剂，例如二氯钯双(三苯基膦)或乙酸钯，其中二氯钯双(三苯基膦)是优选的，使用还原剂例如甲酸正丁基铵，在溶剂中进行，例如四氢呋喃，1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，或烷醇，其中1，2-二氯乙烷是优选的，温度范围为约20℃-75℃，产生7A。
流程图15的步骤4是苯酚烷基化。用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠或氢化钾等碱处理7A，其中碳酸铯是优选的，在溶剂中进行，例如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或二甲基亚砜，其中二甲基亚砜是优选的，温度为约20℃至70℃，其中约23℃是优选的，进行约3-48小时，其中约24小时是优选的，得到1C。
流程图15
Figure BDA0000094287020000461
在有回流哌啶存在下，可以将喹啉基苯甲醛与酮偶联，以提供希望的烯烃。用肼处理，得到NH-吡唑。这可以进一步加工，用氢化钠和亲电子试剂例如甲基碘处理，提供取代的吡唑。
流程图16
Figure BDA0000094287020000471
如流程图17所述，通过Sonagashira偶联，可以偶联炔烃和碘化物，并用在二氯甲烷中的三溴化硼将甲基醚去保护。根据上述的方法，用2-氯代甲基喹啉烷基化苯酚，会提供倒数第二的中间体。在密闭试管中，在70-190℃，优选地约150℃，用三甲基·叠氮基硅烷处理24-72小时，会提供希望的三唑。
流程图17
一般实验
如果没有相反说明，用硫酸镁或硫酸钠干燥有机溶液。室温缩写为RT。HPLC-MS系统1组成为Zorbax Bonus-RPTM 4.6×150mm柱，1.0mL/min，溶剂A＝MeCN，溶剂B＝0.1％甲酸水溶液，线性梯度1∶9 A∶B至95∶5 A∶B经10min，使用配备二极管阵列和质量检测器的Hewlett-Packard 1100HPLC系统。HPLC系统2使用线性梯度3∶7 A∶B至95/5 A∶B经15min。当指出通过RP-HPLC纯化时，使用配备X-TerraTM 50×50mm柱的Shimadzu制备HPLC装置，溶剂A＝乙腈，溶剂B＝水，各自含有0.1％三氟乙酸(“酸性条件”)或0.1％浓氢氧化铵(“碱性条件”)，线性梯度25％-85％A∶B经10min。
下面的实施例解释了本发明。但是，应当理解，本文完整描述的和权利要求书描述的本发明不会受到下面的实施例的细节的限制。
实验程序
制备1
4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯
向2-氯代甲基喹啉(2g，9.3mmol)于丙酮(47ml，0.2M)中的溶液中，加入4-羟基苯甲酸甲基酯(1.42g，1.0当量)和碳酸钾(3.86g，3当量)。在N2气氛下，在60℃加热反应混合物16h，冷却至环境温度，并倒入1N氢氧化钠(50ml)/乙酸乙酯(100ml)。分离层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。使用在40M柱上的5-30％乙酸乙酯/己烷梯度，进行Biotage MPLC，提供白色固体状的标题化合物(1.66g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(M，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1，2H)，5.41(s，2H)，3.84(s，3H)；MS：(M+H m/z＝294.2)。
制备2
4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸
4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(500mg，1.7mmol)于四氢呋喃(8.5ml)和甲醇(3ml)中的溶液中，加入1N NaOH(3.4ml，2当量)。在环境温度搅拌反应混合物16h。向反应混合物中，加入50ml盐水，用1N HCl将pH调节至3，提供白色沉淀，过滤，并干燥，提供白色固体状的标题化合物(463mg，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.81(M，2H)，7.76(dt，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.12(M，2H)，5.41(s，2H)；MS：(M+H m/z＝280.2)。
制备3
N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在N2下，向4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸(25.98g，93mmol)的溶液中，加入250ml亚硫酰氯。搅拌反应混合物3h，在真空下去除多余的亚硫酰氯。将酰基氯溶于四氢呋喃(450ml)中，缓慢地加入三乙基胺(50ml，4当量)。加入盐酸O，N-二甲基羟胺(27g，3当量)，搅拌反应18h。将反应混合物置于旋转蒸发器上，去除溶剂，在1N NaOH和二氯甲烷之间分配，分离，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶过滤粗产物，用30-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供褐色油状的标题化合物(26.26g，87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(m，3H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.01(M，2H)，5.39(s，2H)，3.52(s，3H)3.31(s，2H)；MS：(M+H m/z＝323.2)。
制备4
2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
在0℃，在N2下，向二异丙氨基锂于四氢呋喃中的溶液(1.0M)中，逐滴加入4-甲基吡啶(7.55ml，5当量)。30min后，将阴离子冷却至-78℃。在单独的圆底烧瓶中，将N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺(5.0，15.5mmol)溶于四氢呋喃(77ml，0.2M)中，在N2下冷却至-78℃。将1.2当量的4-甲基吡啶阴离子逐滴加入酰胺溶液。45min后，加入另外1当量的4-甲基吡啶阴离子。再过30min后，逐滴加入乙酸(40ml)，将反应物缓慢加热至环境温度。过滤固体产物(乙酸盐)，在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。分离层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供黄褐色固体状的标题化合物(4.41g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.8Hz，2H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.23(m，2H)7.07(m，2H)，5.42(s，2H)，4.19(s，2H)；MS：(M+H m/z＝355.2)。
制备5
3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮
向2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(4.0g，11.3mmol)中，加入二甲氧基甲基-二甲基胺(10ml)，回流加热反应混合物1小时，浓缩，得到定量产率的标题化合物，其照此用于下一步中。LC/MS：RT＝1.4min，MS：(M+H m/z＝410.2)。
实施例1
2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮(9.57g，27mmol)于甲醇中的溶液中，加入水合肼(3.33g，40.5mmol)，并将反应混合物回流加热1h。蒸发溶剂，产生白色固体。用水和乙醚洗涤固体。从热乙醇/乙酸乙酯(10ml/g)中重结晶固体，得到8.34g标题化合物(82％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(m，3H)，8.16(s，1H)，7.97(m，2H)，7.86(s，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.18(m，2H)7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，5.38(s，2H)；MS：(M+H m/z＝379.2)。
实施例2
2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(1.72g)于乙醇(20ml)中的溶液中，加入甲基肼(3.5ml，1.5当量)和浓硫酸(0.1ml)。在环境温度搅拌反应混合物1h，并蒸发溶剂。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。分离层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。制备HPLC色谱提供白色固体状的标题化合物(次要异构体)(0.30g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝5.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(m，3H)，7.53(m，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝6.2Hz，2H)5.40(s，2H)，3.69(s，3H)；MS：(M+H m/z＝393.3)。
实施例3
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(1.72g)于乙醇(20ml)中的溶液中，加入甲基肼(3.5ml，1.5当量)和浓硫酸(0.1ml)。在环境温度搅拌反应混合物1h，并蒸发溶剂。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。分离层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。制备HPLC色谱提供澄清油状的标题化合物(主要异构体)(0.97g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝5.0Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.53(m，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)7.15(d，J＝5.0，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.93(s，3H)；MS：(M+H m/z＝393.3)。
实施例4
2-[4-(2-乙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用乙基肼，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(bs，2H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(m，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝9.1Hz，2H)，7.04(m，2H)5.42(s，2H)，4.03(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：(M+H m/z＝407.3)。
实施例5
2-[4-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用乙基肼，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(bs，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(t，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(bs，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)5.39(s，2H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：(M+H m/z＝407.3)。
实施例6
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(2-肼基-乙基)-二甲基-胺，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝4.6，1.7，Hz，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(m 2H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝6.2Hz，2H)7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.28(s，6H)；MS：(M+H m/z＝450.4)。
实施例7
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(2-肼基-乙基)-二甲基-胺，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝6.2Hz，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.73(m 2H)，7.57(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.17(d，J＝9.1Hz，2H)7.00(d，J＝6.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10(s，6H)；MS：(M+H m/z＝450.4)。
实施例8
2-{4-[-吡啶-4-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(2，2，2-三氟-乙基)-肼，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝461.2)。
实施例9
2-{4-[-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
向2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(26.5g)于二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中，加入1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(21mL，2.0当量)和碳酸铯(68.3g，3当量)，在60℃加热反应混合物24h。用水稀释反应混合物，用3x二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化，用5％甲醇/70％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物20.85g，作为8∶1区域异构体的混合物。在chiralpak AD柱上进行制备HPLC，用乙腈/甲醇(98∶2)洗脱，流速为430ml/Min，提供作为游离碱的纯标题化合物13.4g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(m，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝6.2Hz，2H)，6.98(d，J＝9.1Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.75(q，J＝8.3Hz，2H)；MS：(M+H m/z＝427.1)。MS：(M+H m/z＝461.2)。
实施例10
1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-肼基-丙-2-醇，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(bs，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m 2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)7.30(m，2H)，7.03(d，J＝9.1Hz，2H)，5.40(s，2H)，4.29(m，1H)，4.23(m，1H)，4.02(m，1H)，1.83(m，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)；MS：(M+H m/z＝437.2)。
实施例11
1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-肼基-丙-2-醇，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝6.2Hz，2H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.75(m 2H)，7.57(t，J＝6.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)7.00(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，5.42(s，2H)，4.17(m，1H)，3.94(m，2H)，3.86(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)；MS：(M+Hm/z＝437.3)。
实施例12
2-[4-(2-异丙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用异丙基肼，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(bs，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(s，1H)7.83(m，1H)，7.72(m 2H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝9.1Hz，2H)7.04(m，2H)，5.43(s，2H)，4.31(m，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，6H)；MS：(M+H m/z＝421.2)。
实施例13
2-[4-(4-吡啶-4基-异唑-5-基)-苯氧基甲基]-喹啉
将2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(200mg，0.56mmol)在二甲氧基甲基-二甲基胺(1ml)中回流加热1h，并浓缩。将粗产物溶于甲醇/水(3∶1，4ml)中，并加入盐酸羟胺(43mg，1.1当量)。1h后，加入乙酸(0.016ml)，将反应物回流加热1h。冷却至环境温度，倒入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在25S柱上进行Biotage MPLC，用在己烷中的3％甲醇/1％氢氧化铵/乙酸乙酯50％洗脱，提供黄褐色固体状的标题化合物(94mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.28(d，J＝4.2Hz，2H)7.05(d，J＝9.1，2H)，5.40(s，2H)；MS：(M+H m/z＝380.2)。
实施例14
2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
将2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(200mg)在二甲氧基甲基-二甲基胺(1ml)中回流加热1h，并浓缩。将粗反应混合物溶于乙醇(3ml)，并加入盐酸甲脒(90mg，2当量)。在单独的烧瓶中，将钠(40mg)加入乙醇3ml中，并搅拌10min。将乙醇钠溶液加入反应混合物，回流加热1h。浓缩反应混合物，并通过25S柱上的Biotage MPLC色谱纯化，用40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(83mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(m，3H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，2H)7.10(d，J＝6.2，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，2H)，5.34(s，2H)2.77(s，3H)；MS：(M+H m/z＝391.2)。
实施例15
2-[4-(2-甲基-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用盐酸乙脒，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.63(S，1H)，8.58(m，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.37(m，2H)7.15(d，J＝6.2，2H)，6.93(d，J＝9.1Hz，2H)，5.35(s，2H)；MS：(M+H m/z＝405.2)。
实施例16
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮(229mg，0.56mmol)于乙醇(3ml)中的溶液中，加入哌啶(2当量)和5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(108mg，2当量)，将反应混合物回流加热3h。将反应混合物冷却至RT，过滤，并用乙醇和己烷洗涤产物，提供标题化合物(96mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝7.9Hz，2H)，8.46(S，1H)，8.30(m，1H)，8.18(m，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.41(d，J＝8.7，2H)，7.21(m，2H)7.07(d，J＝8.7，2H)，6.60(s，1H)，5.50(s，2H)2.48(s，3H)；MS：(M+H m/z＝444.2)。
实施例17
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1.5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用5-甲基-2H-[1，2，4]-三唑-3基胺，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.55(m，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.42(d，J＝8.7，2H)，7.08(m，4H)，5.39(s，2H)2.60(s，3H)；MS：(M+H m/z＝445.2)。
制备6
2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是用4-甲基哒嗪替代4-甲基吡啶，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝5.4Hz，1H)，9.08(d，J＝8.7Hz，2.1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，1H)7.38(dd，J＝5.4，2.5Hz，1H)，7.09(m，2H)，5.44(s，2H)4.23(s，2H)；MS：(M+H m/z＝356.2)。
制备7
3-二甲基氨基-2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮
按照制备3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮的程序，但是代用2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，提供标题化合物.LC/MS：RT＝1.8min，MS：(M+H m/z＝411.2)。
实施例18
2-[4-(4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，9.01(d，J＝5.0Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(m 2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7，2H)，5.49(s，2H)；MS：(M+H m/z＝380.2)。
实施例19
2-[4-(1-甲基-4-哒嗪-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.96(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(t，J＝7.1Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，5.39(s，2H)3.97(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.2)。
实施例20
2-[4-(2-甲基-4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-哒嗪-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.5Hz，1H)，8.90(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(t，J＝7.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝9.1Hz，2H)，7.11(m，1H)，5.43(s，2H)3.73(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.2)。
实施例21
2-[-4-(4-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，并进行必要的化学取代，提供白色固体状的标题化合物.LC/MS：RT＝1.8min，MS：(M+H m/z＝380.2)。
实施例22
2-[4-(4-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，并进行必要的化学取代，提供白色固体状的标题化合物.LC/MS：RT＝1.7min，MS：(M+H m/z＝380.2)。
制备8
2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是用3，5-二甲基异唑替代4-甲基吡啶，提供标题化合物。LC/MS：RT＝2.3min，MS：(M+H m/z＝359.2)。
制备9
3-二甲基氨基-2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮
按照制备3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮的程序，但是代用2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，提供标题化合物.LC/MS：RT＝2.1min，MS：(M+H m/z＝414.2)。
实施例23
2-{4-[4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(t，J＝6.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，5.88(s，1H)，5.42(s，2H)，2.23(s，3H)；MS：(M+H m/z＝383.2)。
实施例24
2-{4-[2-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.57(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26(d，J＝10.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，5.45(s，2H)，3.71(s，3H)，2.16(s，3H)；MS：(M+H m/z＝397.2)。
实施例25
2-{4-[1-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-二甲基氨基-2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.74(t，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.1Hz，1H)，7.48(d，8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.81(s，1H)，5.41(s，2H)，3.92(s，3H)，2.20(s，3H)；MS：(M+H m/z＝397.2)。
实施例26
2-{4-[2-甲基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用盐酸乙脒和3-二甲基氨基-2-(3-甲基-异唑-5-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮，提供作为盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝7.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53t，J＝6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.1Hz，2H)，5.79(s，1H)，5.40(s，2H)，2.78(s，3H)，2.23(s，3H)；MS：(M+H m/z＝409.2)。
制备10
1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
向2-氯代甲基喹啉(2.5g，14mmol)于丙酮(47ml)中的溶液中，加入4-羟基乙酰苯(1.92g，1.0当量)和碳酸钾(2.5g，2当量)。在N2气氛下，在60℃加热反应混合物16h，冷却至环境温度，并倒入1N氢氧化钠(50ml)/乙酸乙酯(100ml)。分离层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。在40M柱上进行Biotage MPLC，使用5-40％乙酸乙酯/己烷梯度，提供白色固体状的标题化合物(2.75g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7，1H)，7.91(m，2H)，7.82(dd，J＝8.3，1.31H)，7.73(t，J＝7.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(m，2H)，5.42(s，2H)，2.51(s，3H)；MS：(M+H m/z＝278.3)。
制备11
3-二甲基氨基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮
在二甲氧基甲基-二甲基胺(5ml)中搅拌1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(1.0g，3.61mmol)，并回流加热18h。将反应混合物冷却至RT，形成黄褐色沉淀。过滤并用乙醚洗涤，提供标题化合物840mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.91(m，2H)，7.84(m，2H)，7.75(t，J＝6.6Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，5.77(d，J＝12.0，1H)，5.40(s，2H)，3.07(bs，3H)，2.84(bs，3H)；MS：(M+H m/z＝333.3)。
实施例27
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向3-二甲基氨基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-丙烯酮(46mg)于乙醇(0.7ml)中的溶液中，加入水(0.7ml)、乙酸(0.05ml)和4-吡啶基肼(25mg，1当量)。在100℃加热反应混合物3h，冷却至RT，倒入1N NaOH，用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在25S柱上进行Biotage MPLC，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供黄褐色固体状的标题化合物(31mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(bs，2H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.7，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.1，1H)，7.32(bs，2H)，7.19(d，J＝6.6Hz，2H)，7.04(d，J＝6.6，2H)，5.40(s，2H)，6.45(s，1H)，5.42(s，2H)；MS：(M+H m/z＝379.2)。
实施例28
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基[1，2，4]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向异烟肼(1.04g，1.12当量)于乙腈(30ml)中的溶液中，加入N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇(1.1当量)，在50℃加热反应混合物3h。将反应混合物冷却至环境温度，并浓缩。将4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基胺(1.70g)与乙酸(30ml)一起加入，将反应混合物回流加热3h，冷却至环境温度。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，通过combiflash MPLC纯化，提供黄褐色固体状的标题化合物(56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝6.2Hz，2H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(t，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.1，1H)，7.29(d，J＝6.2Hz，2H)，7.17(d，J＝9.1Hz，2H)，7.12(d，J＝9.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，2.31(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.3)。
制备12
4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺的程序，但是代用4-苄氧基苯甲酸，提供蜡状固体状的标题化合物。MS：(M+H m/z＝272.3)。
制备13
1-(4-苄氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝304.2)。
制备14
4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-(4-苄氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝342.2)。
制备15
4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚
向在parr瓶中的4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶(1.28g)于乙醇(50ml)/乙酸乙酯(50ml)中的溶液中，加入氢氧化钯(500mg)。在摇床上，将parr瓶充至40psi 6h。过滤反应混合物，并浓缩。用甲醇(1-7％)/氯仿洗脱MPLC biotage色谱，提供标题化合物(860mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，8.39(d，J＝5.8Hz，2H)，7.15(m，4H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)；MS：(M+H m/z＝252.2)。
实施例29
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹喔啉
向4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚(50mg)于二
Figure BDA0000094287020000611
烷(2ml)中的溶液中，加入三苯基膦(84mg)、喹喔啉-2-基-甲醇(48mg)和二-叔丁基-氮杂-二羧酸酯(73mg)，在60℃加热反应混合物18h。将反应混合物倒入1NNaOH，用3x二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过MPLCbiotage色谱纯化，提供标题化合物(54mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，8.10(m，2H)，7.77(m，2H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，7.10(d，J＝6.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7，2H)，5.41(s，2H)，3.94(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.4)。
实施例30
7-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚和7-氯-2-氯代甲基-喹啉，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝6.6Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.47(d，J＝8.3，2H)，8.04(m，2H)，7.70(m，2H)，7.65(m，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7，2H)，5.38(s，2H)，3.90(s，3H)；MS：(M+Hm/z＝427.1)。
实施例31
6-氟-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐
按照制备7-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐的程序，但是代用2-氯代甲基-6-氟-喹啉，提供标题化合物.1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝6.6Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.42(d，J＝8.3，1H)，8.04(m，1H)，7.82(m，1H)，7.71(m，4H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7，2H)，5.37(s，2H)，3.91(s，3H)；MS：(M+H m/z＝411.2)。
制备16
3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用3-氟-4-羟基-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝439.0)。
制备17
3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸的程序，但是代用3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝298.2)。
制备18
3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺的程序，但是代用3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝341.2)。
制备19
1-[3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝373.1)。
实施例32
2-[2-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-[3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(bs，2H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(m，4H)，7.54(t，J＝7.1Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.07(m，2H)，5.42(s，2H)；MS：(M+H m/z＝397.0)。
实施例33
2-[2-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-[3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝6.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，6.99(m，2H)，5.45(s，2H)，3.95(s，3H)；MS：(M+H m/z＝411.0)。
制备20
2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用2，3-二氟-4-羟基-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝457.1)。
制备21
2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸的程序，但是代用2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝316.1)。
制备22
2，3-二氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺的程序，但是代用2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+Hm/z＝359.1)。
制备23
1-[2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用2，3-二氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝391.1)。
实施例34
2-[2，3-二氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-[2，3-二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(bs，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.66(s，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.88(m，1H)，5.48(s，2H)；MS：(M+H m/z＝429.1)。
制备24
2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用2-氟-4-羟基-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝439.0)。
制备25
2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸的程序，但是代用2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸喹啉-2-基甲基酯，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝298.2)。
制备26
2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺的程序，但是代用2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基l)-苯甲酸，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝341.2)。
制备27
1-{2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基}-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的的程序，但是代用2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝373.0)。
实施例35
2-[3-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-{2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基}-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝6.5Hz，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82(m，1H)，7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，7.18(d，J＝6.2Hz，2H)，6.85(d，J＝10.9，2H)，5.38(s，2H)；MS：(M+H m/z＝397.2)。
制备28
4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲醛
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用4-羟基-苯甲醛，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝264.2)。
制备29
1-吡啶-4-基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
向4-吡啶甲醛(10.8g)于2-丙醇(50ml)中的溶液中，加入苯胺(9.3g)。15min后，过滤苯基-吡啶-4-基亚甲基-胺产物(68％)，并使用粗产物。向亚胺于乙醇(35ml)中的溶液中，加入二苯基亚磷酸酯(13.1ml)，并搅拌1h。加入乙醚(200mL)，过滤(苯基氨基-吡啶-4-基-甲基-亚磷酸二苯基酯(5.06g)。在-40℃，在N2下，搅拌在THF(25ml)中的亚磷酸酯(0.98g)。加入KOH/甲醇溶液(0.146g/10％)，然后加入4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲醛(0.62g)。将粗反应混合物加热至环境温度1h，并浓缩。在乙腈(1mL)/1ml浓HCl中搅拌粗产物1h，用饱和碳酸氢钠淬灭，用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过MPLC combiflash纯化，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝355.1)。
实施例36
2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
在二乙氧基甲基-二甲基胺(1ml)中，回流加热1-吡啶-4-基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(168mg)2小时。浓缩反应混合物，并溶于甲醇(1ml)中，加入水合肼(0.023ml)，在65℃加热反应混合物1h。浓缩反应混合物，并通过combiflash MPLC色谱纯化，提供标题化合物(90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(bs，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.54(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，J＝7.1Hz，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，5.29(s，2H)；MS：(M+H m/z＝379.2)。
实施例37
2-[4-(1-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用甲基肼，提供标题化合物和2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(bs，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，2H)，7.53(t，J＝7.1Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.03(d，J＝9.1Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.80(s，3H)；MS：(M+H m/z＝393.2)。
实施例38
2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用甲基肼，提供标题化合物和2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(bs，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.38(s，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.95(s，3H)；MS：(M+H m/z＝393.2)。
实施例39
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-肼基-2-甲基-丙-2-醇，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝6.2Hz，2H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，2H)4.09(s，2H)，1.23(s，2H)；MS：(M+H m/z＝451.2)。
实施例40
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-肼基-2-甲基-丙-2-醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝5.8Hz，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.72(m，1H)，7.17(m，4H)，7.00(d，J＝6.2Hz，2H)，5.42(s，2H)3.89(s，2H)，1.04(s，6H)；MS：(M+H m/z＝451.2)。
实施例41
(R)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(R)-1-肼基-丙-2-醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(m，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(m，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，2H)，7.12(m，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)5.37(s，2H)，4.30(m，1H)，4.21(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)；MS：(M+H m/z＝437.2)。
实施例42
(S)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇
按照制备2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(S)-1-肼基-丙-2-醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(m，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(m，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，2H)，7.12(m，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)5.37(s，2H)，4.30(m，1H)，4.21(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)；MS：(M+H m/z＝437.2)。
实施例43
2-[4-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(0.075g)于二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中，加入碳酸铯(0.098g)和2-碘丙烷(0.030ml)，在60℃加热反应混合物72h。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC纯化，用2％甲醇/1％饱和氢氧化铵/67％乙酸乙酯/30％己烷洗脱，提供标题化合物(60mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝6.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(t，J＝7.1Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)4.51(m，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)；MS：(M+H m/z＝421.2)。
实施例44
2-[4-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-碘-2-甲基-丙烷，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(m，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(t，J＝6.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.52(m，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)3.93(d，J＝7.5Hz，2H)，4.29(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)；MS：(M+H m/z＝435.2)。
实施例45
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-[1.8]萘啶
向4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚(72mg)于二
Figure BDA0000094287020000681
烷1.5ml中的溶液中，加入三苯基膦(121mg)、[1，8]萘啶-2-基-甲醇(69mg)和二-叔丁基-二氮杂羧酸酯(di-t-butyl diazacarboxalate)(106mg)，在60℃加热反应混合物24h。将反应混合物倒入1N NaOH，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过制备TLC纯化，用15％甲醇/70％乙酸乙酯/15％己烷洗脱，提供标题化合物(9.8mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.45(d，J＝5.8Hz，2H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(m，1H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，7.16(d，J＝6.2Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，5.47(s，2H)3.94(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.0)。
制备30
4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酸甲基酯
在N2气氛下，在0℃，向4-[三苯基-phophanyl]-甲基]-苯甲酸甲基酯(1.87g)于THF(16ml)中的溶液中，加入氢化钠(165mg(60％))。30min后，加入喹啉-2-甲醛(0.50g)，将反应物在环境温度搅拌2h。用盐水淬灭反应混合物，用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供粗烯烃。将粗产物置于parr摇床上的乙醇(15ml)中，使用氢氧化钯(200mg)作为催化剂，在10PSI H2下。40min后，通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩。进行BiotageMPLC色谱，使用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。MS：(M+Hm/z＝292.1)。
制备31
4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酸
向4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酸甲基酯(680mg)于THF(11ml)/甲醇(3ml)中的溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(4.67ml)。将反应混合物搅拌4h，将pH调节至3。过滤白色固体，提供标题化合物(550mg，86％)。MS：(M+Hm/z＝278.1)。
制备32
N-甲氧基-N-甲基-4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酰胺
向4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酸(530mg)于二
Figure BDA0000094287020000691
烷5ml/乙腈5ml中的溶液中，加入三乙基胺(0.60ml)和盐酸O，N-二甲基-羟胺(240mg)。72h后，将反应混合物倒入1N氢氧化钠溶液中，并用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行Biotage MPLC色谱，使用20-50％乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(516mg，88％)。MS：(M+H m/z＝321.1)。
制备33
2-吡啶-4-基-1-[4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯基]-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用N-甲氧基-N-甲基-4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酰胺，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝353.1)。
实施例46
2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉
向2-吡啶-4-基-1-[4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯基]-乙酮(53mg)中，加入3ml二乙氧基甲基-二甲基-胺，在100℃加热反应混合物。3h后，浓缩反应混合物，并加入甲醇(3ml)和肼(0.02ml)。在60℃加热反应混合物3h，并浓缩。进行Biotage MPLC纯化，使用在氯仿中的1-3％甲醇/0.5％饱和氢氧化铵洗脱，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝6.2Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(t，J＝7.1Hz，1H)，7.51(t，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)；MS：(M+H m/z＝377.1)。
实施例47
2-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉
按照制备2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉的程序，但是代用甲基肼，提供标题化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，8.06(t，J＝10.4Hz，2H)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H)，7.70(t，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(t，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.20(d，J＝5.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.31(m，2H)，3.18(m，2H)；MS：(M+H m/z＝391.0)。
制备34
2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用2-氯-4-甲基吡啶，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝389.0)。
实施例48
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉的程序，但是代用2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(m，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(t，J＝7.1Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(m，4H)，5.40(s，2H)；MS：(M+H m/z＝413.1)。
实施例49
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉的程序，但是代用甲基肼和2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(m，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55(t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.03(m，3H)，5.40(s，2H)3.95(s，3H)；MS：(M+H m/z＝427.0)。
实施例50
2-{4-[1-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
向2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉(100mg)于二
Figure BDA0000094287020000701
烷(1.2ml)中的溶液中，加入甲基环硼氧烷(boroxine)(0.066ml)，palladium tetrakis(41mg)和2N碳酸钠溶液(0.234ml)。在100℃加热反应混合物8h，倒入1N NaOH，用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行制备TLC，使用在己烷中的3％甲醇/0.5％饱和氢氧化铵/80％乙酸乙酯，提供游离碱物质。在乙酸乙酯中搅拌产物，加入2当量的琥珀酸，得到白色沉淀，过滤，提供白色固体状的标题化合物琥珀酸盐(20mg)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝8.3Hz，2H)，8.25(d，J＝5.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.00(t，J＝7.9Hz，2H)，7.77(t，J＝6.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，2H)，7.03(m，3H)，6.92(m，1H)，5.35(s，2H)，3.85(s，3H)，2.37(s，4H)2.31(s，3H)；MS：(M+H m/z＝407.0)。
实施例51
二甲基-(4-{1-甲基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-胺
向2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉(100mg)于二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入二乙醇胺(0.035ml)，在130℃加热反应混合物72h。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行制备TLC，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供作为游离碱的标题化合物。在乙酸乙酯中搅拌产物，加入1当量的琥珀酸。18h后，过滤白色沉淀，提供琥珀酸盐(24mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98(m，2H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.31(d，J＝6.6Hz，2H)，7.04(d，J＝9.1Hz，2H)，6.37(m，2H)，5.35(s，2H)，3.84(s，3H)，2.80(s，6H)2.37(s，4H)；MS：(M+H m/z＝436.0)。
制备35
3-二甲基氨基-1-吡啶-4-基-丙烯酮
向1-吡啶-4-基-乙酮(1.62g)中，加入N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇(10ml)，在120℃加热反应混合物2h，并浓缩，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝177.0)。
制备36
4-[2-(4-苄氧基-苯基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
向3-二甲基氨基-1-吡啶-4-基-丙烯酮(590mg)于甲醇(10ml)中的溶液中，加入乙酸(0.5ml)和(4-苄氧基-苯基)-肼盐酸盐(836mg)，将反应混合物加热至60℃6h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过combiflash MPLC纯化，提供标题化合物(795mg)。MS：(M+H m/z＝328.1)。
制备37
4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯酚
向4-[2-(4-苄氧基-苯基-2H-吡唑-3-基)-吡啶(610mg)于乙酸乙酯(15ml)/乙醇(15ml)中的溶液中，加入氢氧化钯(20％，343mg)。将反应混合物置于parr摇床上，在45psi H2气下18h。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩。通过色谱(2mm二氧化硅，5％甲醇/氯仿)纯化，提供标题化合物(259mg)。MS：(M+H m/z＝238.1)。
实施例52
2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯酚(82mg)于丙酮中的溶液中，加入碳酸钾(153mg)和2-氯代甲基-喹啉(95mg)，将反应混合物在60℃加热18h。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过combiflash MPLC纯化，提供标题化合物(91mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(m，2H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝5.8Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，6.60(d，J＝1.7Hz，1H)，5.39(s，2H)；MS：(M+H m/z＝379.0)。
实施例53
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝6.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝6.2Hz，2H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，5.38(s，2H)，2,35(s，3H)；MS：(M+H m/z＝393.4)。
制备38
3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用3-氯-4-羟基-苯甲酸甲基酯，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝328.0)。
制备39
3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸的程序，但是代用3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯，提供标题化合物。(M+H m/z＝314.0)。
制备40
3-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(2-喹啉-2-基-乙基)-苯甲酰胺的程序，但是代用3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸，提供标题化合物。(M+H m/z＝356.9)。
制备41
1-[3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用3-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，提供标题化合物。(M+H m/z＝389.0)。
实施例54
2-[2-氯-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉的程序，但是代用1-[3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(m，4H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.21(m，1H)，5.44(s，2H)；MS：(M+H m/z＝413.0)。
实施例55
2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉的程序，但是代用甲基肼和1-[3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝6.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.56(m，3H)，7.21(m，1H)，7.14(d，J＝6.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.95(s，3H)；MS：(M+H m/z＝427.1)。
制备42
4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯酚
向4-甲氧基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(75mg)于POCl3(3ml)中的溶液中，加入PCl5(68mg)，将反应混合物回流加热5h。将反应混合物浓缩，并溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，加入甲酰肼(5当量，100mg)，搅拌2h。浓缩反应混合物，用异丙醇(3mL)稀释，加入0.25ml浓HCl。将反应混合物搅拌18h，用1NaOH淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)，并在0℃加入三溴化硼(0.63mL 1.0M己烷)。将反应混合物加热至环境温度，搅拌18h。用1NNaOH淬灭反应混合物，将pH调至9，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过Biotage MPLC色谱纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(32mg，55％)。MS：(M+Hm/z＝239.2)。
实施例56
2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向在7ml特氟隆带帽小瓶中的4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯酚(44mg)于二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入碳酸铯(185mg)和2-氯代甲基-喹啉(37mg)，在60℃，在摇床平板上加热反应混合物18h。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物(45mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.65(d，J＝6.0Hz，2H)，8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40(m，4H)，7.14(d，J＝9.1Hz，2H)，5.38(s，2H)；MS：(M+H m/z＝380.2)。
制备43
[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-肼
在0℃，向4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基胺(1.73g)于30ml浓HCl中的悬浮液中，加入亚硝酸钠(531mg)。3h后，将氯化锡(3.95g)溶于20ml浓HCl中，并逐滴缓慢加入，在环境温度搅拌反应混合物18h。过滤反应混合物，干燥固体，提供作为HCL盐的标题化合物(3.94g)。MS：(M+H m/z＝266.3)。
实施例57
2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉
在35ml N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇中，回流加热异烟酰胺(4.15g)3h。将反应混合物冷却至环境温度，并浓缩，得到5.02g N-二甲基氨基亚甲基-异烟酰胺。向[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-肼(3.16g)于甲醇(30mL)和乙酸(2.5mL)中的溶液中，加入N-二甲基氨基亚甲基-异烟酰胺(1.10g)，将反应混合物回流加热72h。在硅胶上浓缩反应混合物，通过快速色谱纯化，提供标题化合物(514mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝5.8Hz，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.56(m，1H)，7.38(d，J＝6.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝9.1Hz，2H)，5.42(s，2H)；MS：(M+H m/z＝380.3)。
制备44
[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-肼
按照制备[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-肼的程序，但是代用4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基胺，提供标题化合物.MS：(M+H m/z＝266.2)。
实施例58
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.2Hz，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.36(d，J＝6.2Hz，2H)，7.25(d，J＝9.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，5.41(s，2H)，2.48(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.4)。
制备45
4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
向2-氯代甲基-喹啉(1.57g)和4-羟基-苯甲酰胺(995mg)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，加入碳酸铯(7.3g)，在80℃加热反应混合物18h。将反应混合物倒入水中，用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物(909mg)。MS：(M+H m/z＝279.3)。
实施例59
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺和吡啶-4-基-肼，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.43(d，J＝9.1Hz，2H)，7.32(d，J＝6.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，5.40(s，2H)；MS：(M+H m/z＝380.2)。
实施例60
2-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，吡啶-4-基-肼和N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝6.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.56(m，1H)，7.41(d，J＝9.1Hz，2H)，7.29(d，J＝6.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，2.47(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.3)。
制备46
4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
向1-(4-苄氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮(1.58g)的溶液中，加入甲苯(26ml)和1.6g二乙氧基甲基-二甲基-胺，将反应混合物回流加热1h。浓缩反应混合物，溶于甲醇(26ml)和肼(0.64g)中，将反应混合物回流加热1h。浓缩反应混合物，通过biotage MPLC纯化，用5％甲醇/氯仿/0.5％氢氧化铵洗脱，提供标题化合物(0.89g)。MS：(M+H m/z＝328.1)。
制备47
4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
向4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.42g)于二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液中，加入碳酸铯(0.65g)和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(0.29ml)。将反应混合物在60℃加热24h，倒入水中，并用3X二氯甲烷萃取。通过biotageMPLC色谱纯化，使用5％甲醇/0.5％氢氧化铵/70％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝410.0)。
制备48
4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯酚
按照制备4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚的程序，但是代用4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝320.1)
实施例61
2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉
向4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯酚(79mg)和喹喔啉-2-基-甲醇(50mg)于二
Figure BDA0000094287020000771
烷(2ml)中的溶液中，加入三苯基膦(105mg)和二-叔丁基二氮杂羧酸酯(92mg)，在60℃加热反应混合物。18(小时)后，将反应混合物倒入1N NaOH，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用MPLC biotage纯化，用2％甲醇/0.5％氢氧化铵/60％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(54mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.52(m，2H)，8.13(m，1H)，8.10(m，1H)，7.79(m，2H)，7.73(s，1H)，7.40(d，J＝8.7，Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，5.32(s，2H)，4.79(q，J＝8.3Hz，2H)；MS：(M+H m/z＝462.1)。
实施例62
8-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉的程序，但是代用4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚和(8-甲氧基-喹啉-2-基)-甲醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，3H)，7.15(d，J＝5.8，Hz，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，5.46(s，2H)，4.08(s，3H)，3.94(s，3H)；MS：(M+H m/z＝423.1)。
实施例63
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
按照制备2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用2-氯代甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝7.1Hz，1H)，8.43(m，2H)，7.72(m，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，7.12(m，3H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(s，1H)，5.05(s，2H)，3.92(s，3H)；MS：(M+H m/z＝410.1)。
实施例64
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹唑啉
按照制备2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用2-氯代甲基-喹唑啉，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，4.43(d，J＝4.6Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(d，2H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝6.2，Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，5.48(s，2H)，3.94(s，3H)；MS：(M+H m/z＝394.2)。
制备49
4-苄氧基-2-氟-苯甲酸苄基酯
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸甲基酯的程序，但是代用2当量的苄基溴和2-氟-4-羟基-苯甲酸，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝337.2)。
制备50
4-苄氧基-2-氟-苯甲酸
按照制备4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酸的程序，但是代用4-苄氧基-2-氟-苯甲酸苄基酯，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝247.1)。
制备51
4-苄氧基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照制备N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯甲酰胺的程序，但是代用4-苄氧基-2-氟-苯甲酸，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝290.2)。
制备52
1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮
按照制备2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮的程序，但是代用4-苄氧基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，提供标题化合物。MS：(M+Hm/z＝322.1)。
制备53
4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶
按照制备4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶的程序，但是代用1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物。MS：(M+Hm/z＝360.1)。
制备54
3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚
按照制备4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚的程序，但是代用4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝270.1)。
实施例65
2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚(450mg)于二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入碳酸铯(2g)和2-氯甲基喹啉(481mg)，将反应混合物在60℃加热18h。将反应混合物倒入1N NaOH，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行Biotage MPLC纯化，使用甲醇2％/0.5％氢氧化铵/70％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。在乙酸乙酯中搅拌游离碱，加入1.1当量的琥珀酸。过滤并干燥白色沉淀，提供标题化合物的琥珀酸盐(280mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(d，J＝6.2Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.00(m，2H)，7.78(t，J＝7.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(t，J＝6.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3，Hz，1H)，7.10(d，J＝6.2Hz，2H)，7.00(m，2H)，5.40(s，2H)，3.88(s，3H)，2.38(s，4H)；MS：(M+H m/z＝411.1)。
制备55
4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
按照制备2-[4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝346.3)。
制备56
4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
按照制备2-{4-[-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉的程序，但是代用4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝428.4)。
制备57
3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯酚
向4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(900mg)中，加入三氟乙酸(5.25ml)和茴香醚(1.15ml)，将反应混合物回流加热18h。用1N NaOH淬灭反应混合物，用3x四氢呋喃萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过Biotage MPLC纯化，用5％甲醇/1％氢氧化铵/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(552mg)。MS：(M+H m/z＝338.2)。
实施例66
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉
按照制备2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯酚和以丙酮作为溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(m，2H)，7.80(s，1H)，7.31(t，J＝8.3Hz，1H)，7.24(m，5H)，6.72(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝11.6，2.1Hz，1H)，4.81(q，J＝8.4Hz，2H)；MS：(M+H m/z＝479.2)。
实施例67
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉
按照制备2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉的程序，但是代用3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯酚、2-氯代甲基-喹喔啉和以丙酮作为溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.46(m，2H)，8.15(m，1H)，8.09(m，1H)，7.81(m，3H)，7.43(t，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝6.2Hz，2H)，6.93(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.80(q，J＝8.3Hz，2H)；MS：(M+H m/z＝480.1)。
实施例68
4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
按照制备2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉的程序，但是代用4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯酚和(4-氯-喹啉-2-基)-甲醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝4.6Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.60(t，J＝7.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝9.1，Hz，2H)，7.12(d，J＝6.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.90(s，3H)；MS：(M+H m/z＝427.1)。
实施例69
4-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉
向4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(125mg)于甲醇(4mL)中的溶液中，加入菲咯啉(78mg)，碳酸铯(143mg)和碘化铜(5mg)。在微波反应器中，以50W功率，将反应混合物在165℃加热20min。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩。通过MPLC biotage色谱纯化，用5％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(74mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝5.4Hz，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.55(s，1H)，7.49(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37(d，J＝9.1，Hz，2H)，7.15(d，J＝6.2Hz，2H)，7.01(m，3H)，5.32(s，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)；MS：(M+H m/z＝423.3)。
实施例70
二甲基-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉-4-基}-胺
向4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉(135mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中，加入二甲基胺(2N，在甲醇中，0.32mL)，氟化铯(5mg)，二异丙基乙基胺(62mg)和碘化四丁基铵(12mg)。在微波反应器中，以100W功率，将反应混合物在180℃加热40min。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩。通过MPLC biotage色谱纯化，使用5％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(36mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.56(s，1H)，7.42(m，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，2H)，7.15(d，J＝6.2Hz，2H)，7.01(m，3H)，5.29(s，2H)，3.95(s，3H)，3.03(s，6H)；MS：(M+H m/z＝436.3)。
制备58
N-甲氧基-N-甲基-4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯甲酰胺
按照制备4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的程序，但是代用4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯甲酸，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝352.1)。
制备59
2-吡啶-4-基-1-(4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯基)-乙酮
按照制备1-(4-苄氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮的程序，但是代用N-甲氧基-N-甲基-4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯甲酰胺，提供标题化合物。MS：(M+Hm/z＝384.1)。
制备60
4-[1-甲基-3-(4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
按照制备4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶的程序，但是代用2-吡啶-4-基-1-(4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯基)-乙酮，提供标题化合物。MS：(M+H m/z＝422.2)。
制备61
[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-甲醇
向4-[1-甲基-3-(4-三异丙基硅烷基氧甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(1.75g)于THF(16.2mL)中的溶液中，加入TBAF(1.0M THF，5.2mL)，在惰性气氛下，在环境温度搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，用氯仿萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过MPLC biotage色谱纯化，使用2％甲醇/0.5％饱和氢氧化铵/50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(920mg，84％)。MS：(M+H m/z＝266.1)。
实施例71
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄氧基]-喹啉二琥珀酸
按照制备2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉的程序，但是代用[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-甲醇和喹啉-2-醇，提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝5.0Hz，2H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.19(d，J＝4.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，5.49(s，2H)，2.38(s，8H)；MS：(M+H m/z＝393.1)。
制备62
N-((4-(苄氧基)苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺
在60℃加热4-甲基苯亚磺酸(3.1g，19.9mmol)、4-(苄氧基)苯甲醛(4.2g，19.9mmol)和甲酰胺(4.5mL)的混合物20h。用甲醇稀释混合物，在室温继续搅拌1h。过滤得到的固体，并干燥，得到3.81g(49％)白色固体。该产物不经纯化用于下一步。
制备63
1-((4-(苄氧基)苯基)异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯
向0℃的N-((4-(苄氧基)苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺(3.2g，8.1mmol)于43ml DME(二甲氧基乙烷)中的溶液中，加入POCl3(2.27mL)，随后逐滴加入三乙基胺(5.6mL)。然后，在0℃搅拌得到的溶液3h，最后倒入冷水中。收集沉淀，并干燥，得到3.3g浅黄色固体。MS m/z：378[M+1]+.
制备64
4-(4-(4-(苄氧基)苯基)
Figure BDA0000094287020000831
唑-5-基)吡啶
将1-((4-(苄氧基)苯基)异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(4.3g，11.4mmol)、异烟碱醛(1.34g，12.5mmol)和K2CO3(3.15g，22.8mmol)于甲醇(96mL)和DME(30mL)中的混合物回流加热5h。去除溶剂后，通过硅胶色谱(2∶1己烷/EtOAc)纯化残余物，提供2.29g(84％)白色固体.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.12v(s，2H)，7.03(d，2H)，7.46(m，6H)，7.56(d，2H)，7.61(d，2H)，8.02(s，1H)，8.58(d，2H)。MS m/z：329[M+1]+.
制备65
4-(5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000832
唑-4-基)苯酚
向4-(4-(4-(苄氧基)苯基)
Figure BDA0000094287020000833
唑-5-基)吡啶(300g，0.91mmol)的溶液中，加入在甲醇(8mL)中的20％Pd(OH)2/C(30mg)和甲酸铵(115mg，1.83mmol)。在60℃加热溶液20min。通过过滤去除催化剂，浓缩滤液，得到208mg(96％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92(m，2H)，7.46(m，2H)，7.57(d，2H)，8.02(s，1H)，8.58(m，2H)。MS m/z：239[M+1]+.
实施例72
2-((4-(5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000841
唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉
向化合物4-(5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000842
唑-4-基)苯酚(90mg，0.38mmol)于1ml无水DMF中的溶液中，加入CsF(115mg，0.76mmol)。搅拌0.5h后，加入2-(氯代甲基)喹啉(67mg，0.38mmol)，将反应物在80℃加热48h。在真空下去除DMF后，通过PTLC(1∶2己烷/EtOAc)纯化残余物，得到29mg(20％)白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.47(s，2H)，7.11(m，2H)，7.56(m，5H)，7.70(d，1H)，7.78(t，1H)，7.86(d，1H)，8.01(s，1H)，8.12(d，1H)，8.26(d，1H)，8.57(d，(2H)。MS m/z：380[M+1]+.
制备66
1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴-2-(吡啶-4-基)乙酮
向1-(4-(苄氧基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(1.39g，4.58mmol)于乙酸中的溶液中，加入溴(0.72g，4.58mmol)于乙酸(3mL)中的溶液。搅拌2h后，过滤收集固体，用乙酸洗涤，提供1.67g(96％)浅黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：5.21(s，1H)，7.15(d，2H)，7.42(m，3H)，7.87(m，1H)，8.06(d，2H)，8.77(m，1H)。MS m/z：382[M+1]+.
制备67
4-(4-(4-(苄氧基)苯基)-2-甲基
Figure BDA0000094287020000843
唑-5-基)吡啶
向乙酸钠(323mg，2.38mmol)和乙酸铵(304mg，3.95mmol)于乙酸(10mL)中的混合物中，加入1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴-2-(吡啶-4-基)乙酮(302mg，0.79mmol)。然后回流得到的混合物48h。真空去除溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤溶液。干燥有机相，并真空浓缩，得到油，经硅胶色谱(1∶3EtOAc/正己烷)纯化，提供111mg(41％)标题化合物.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(s，3H)，5.15(s，2H)，7.01(d，2H)，7.39(m，7H)，7.56(d，2H)，8.57(d，2H)。MS m/z：343[M+1]+.
制备68
4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000844
唑-4-基)苯酚
在甲醇中在有甲酸铵和Pd(OH)2存在下，在50℃氢化4-(4-(4-(苄氧基)苯基)-2-甲基唑-5-基)吡啶1h。通过过滤去除催化剂，浓缩滤液。将得到的残余物溶于二氯甲烷，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到69mg(86％)褐色固体状的标题化合物。MS m/z：253.
实施例73
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000851
唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉
向4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)
Figure BDA0000094287020000852
唑-4-基)苯酚(21mg，0.083mmol)于2.5ml无水DMF中的溶液中，加入Cs2CO3(54mg，0.17mmol)。搅拌0.5h后，加入2-(氯代甲基)喹啉(17.8mg，0.100mmol)，在85℃搅拌混合物12h。在真空下去除DMF后，通过PTLC(1∶2己烷/EtOAc)纯化残余物，得到13mg(40％)浅黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.54(s，3H)，5.41(s，2H)，7.06(m，2H)，7.41(m，2H)，7.53(m，3H)，7.68(d，1H)，7.80(t，1H)，7.83(d，1H)，8.05(d，1H)，8.20(d，1H)，8.53(m，2H)。MS m/z：394[M+1]+.
制备69
4-(4-((喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮
将4-((喹啉-2-基)甲氧基)苯甲醛(2.5g，9.5mmol)、1-(吡啶-4-基)丙-2-酮(1.3g，9.5mmol)和哌啶(162mg，1.9mmol)于甲苯(50mL)中的混合物回流加热18h，浓缩，在二氧化硅上色谱处理残余物，使用乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱，产生黄色固体状的不纯标题物质(2.4g)，再次在二氧化硅上色谱处理，用在含有0.5％浓氢氧化铵的二氯甲烷中的1％和2％甲醇洗脱，得到被吡啶基原料污染的标题物质的3∶1混合物。产率2.0g，55％.通过NMR测得，标题物质似乎是两种异构体的10∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400mHz，部分的)δ2.35(s，3H，主要异构体)，2.23(s，3H，次要异构体)。HPLC-MS6.09min，m/e 381(MH+)。
实施例74
2-((4-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉.
将4-(4-((喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮(1.00g，2.60mmol)和对甲苯磺酰基肼(484mg，2.6mmol)于乙酸(14mL)中的混合物回流加热10h。加入另外的对甲苯磺酰基肼(242mg，0.5mmol)，将混合物回流加热2h。浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷中，用水(2×25mL)洗涤得到的溶液，干燥，并浓缩。在二氧化硅上色谱分离残余物，用在含有0.5％浓氢氧化铵的二氯甲烷中的1％，2％，和3％甲醇洗脱，用醚研磨得到的固体，并干燥。产率293mg，29％。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.51(m，2H)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.81(d，1H，J＝8.3Hz)，7.72(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，7.13(m，2H)，6.96(m，2H)，5.36(s，2H)，2.33(s，3H)。HPLC-MS(系统1)4.65min，m/e 393(MH+)。
实施例75
2-((4-(1，3-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉
在0℃，用氢化钠分散系(30mg，0.76mmol在油中的60％NaH)处理2-((4-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉(150mg，0.38mmol)于无水二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，在20min后，用甲基碘(54mg，0.38mmol)处理，将搅拌的混合物加热至室温过夜。加入水，用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。干燥有机层，浓缩，在二氧化硅上色谱分离残余物，使用含有1％三乙基胺的乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到含有两种异构物质的级分。从而得到较低极性的异构体(18mg)(通过NMR推测指定的甲基化区域化学)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.41(m，2H)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.3Hz)，7.84(d，1H，J＝9.5Hz)，7.74(ddd，1H)，7.67(d，1H，J＝8.3Hz)，7.55(ddd，1H)，7.12(m，2H)，7.05(m，2H)，7.0(m，2H)，5.40(s，2H)，3.71(s，3H)，2.37(s，3H)。HPLC-MS 4.81min，m/e 407(MH+)。
实施例76
2-((4-(1，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉
从2-((4-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉的氢化钠/甲基碘烷基化得到的较高极性的级分，产生26mg不纯的标题物质，将其从10∶1乙酸乙酯-己烷重结晶，得到异构体纯的物质，通过NMR推测指定其甲基化区域化学。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.51(m，2H)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.85(d，1H，J＝8.3Hz)，7.72(ddd，1H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(t，1H，J＝7.5Hz)，7.27(m，2H)，7.12-7.11(m，2H)，6.93(m，2H)，5.36(s，2H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)。HPLC-MS4.78min，m/e 407(MH+)。
制备69a
1-(喹啉-2-基)乙醇
在＜10℃，向喹啉-2-甲醛(3.0g，19mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中，加入溴化甲基镁溶液(17.6ml 1.4M，在甲苯中，24.7mmol)。在室温搅拌混合物1h，并倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取得到的混合物。干燥萃取物，浓缩，在二氧化硅上色谱分离残余物，使用30％和40％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到黄色固体。产率2.46g，75％。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝1，8Hz)，7.71(ddd，1H，J＝1，7，8.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝1，7，8.3Hz)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，5.07-4.99(m，2H)，1.56(d，3H，J＝6.2Hz)。
实施例77
2-(1-(4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙基)喹啉
在室温，依次用三苯基膦(126mg，0.48mmol)和二-叔丁基重氮二羧酸酯(110mg，0.48mmol)处理4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯酚(75mg，0.30mmol)和1-(喹啉-2-基)乙醇(78mg，0.45mmol)于对二
Figure BDA0000094287020000871
烷(2mL)中的混合物，在60℃加热混合物4h。加入2N NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机层，浓缩，在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，产生黄色固体。产率36mg，29％。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.40(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(d，1H，J＝8.3Hz)，7.71(ddd，1H)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.53-7.49(m，2H)，7.25(m，2H)，7.10(m，2H)，6.88(m，2H)，5.59(q，1H，J＝6.6Hz)，3.91(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.6Hz)。HPLC-MS(系统1)4.73min，m/e 407(MH+)。
制备70
2-((4-(2-(吡啶-4-基)乙炔基)苯氧基)甲基)喹啉
在65℃，在二甲基甲酰胺(8mL)中搅拌4-(2-(吡啶-4-基)乙炔基)苯酚(335mg，1.72mmol)、2-(氯代甲基)喹啉盐酸盐(385mg，1.8mmol)和碳酸铯(2.2g，6.87mmol)的混合物3h。加入水(20mL)，用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物。干燥有机层，浓缩，在二氧化硅上色谱分离残余物，使用10％-80％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，产生450mg(78％)黄色固体。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.56(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.82(d，1H，J＝7.9Hz)，7.74(ddd，1H，J＝8.4，7，1Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(ddd，1H，J＝8，7，1Hz)，7.47(m，2H)，7.35(m，2H)，7.01(m，2H)，5.41(s，2H)。MS(AP+)m/e 337(MH+)。
制备71
4-(2-(吡啶-4-基)乙炔基)苯酚
在0℃，将三溴化硼(1M在二氯甲烷中，9.7mL，9.7mmol)加入4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶(810mg，3.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，在室温搅拌混合物5h。加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，40min后，通过加入1N HCl，将pH调节至7-8。用4∶1 二氯甲烷∶2-丙醇(3×30mL)萃取得到的混合物。干燥有机层，浓缩，蒸发，在二氧化硅上色谱分离残余物，以25％-80％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到褐色固体.产率450mg，60％。1H NMR(CDCl3含有CD3OD，400mHz)δ8.50(br，2H)，7.38(br，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，3.11(br，2H，OH+H2O)。MS(AP+)m/e 196(MH+)。
制备72
4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶
回流加热4-甲氧基苯基乙炔(2.86g，21.7mmol)、4-碘吡啶(4.44g，21.7mmol)、碘化亚铜(206mg，1.08mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(758mg，1.08mmol)于四氢呋喃(40mL)和三乙基胺(20mL)中的混合物2h。过滤混合物，浓缩，在二氧化硅上色谱分离残余物，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2.45g(54％)黄色固体。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ9.2(非常宽，2H)，7.57(br，2H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，3.82(s，3H)。MS(AP+)m/e 210(MH+)。
实施例78
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉
在螺帽密封试管中，合并三甲基·叠氮基硅烷(730mg，6.4mmol)和2-((4-(2-(吡啶-4-基)乙炔基)苯氧基)甲基)喹啉(360mg)，在防护罩后的150℃浴中加热72h。浓缩混合物，用醚(2×10mL)研磨黄色残余物，得到黄色固体(346mg)，在二氧化硅上色谱分离，使用0.5％-2％甲醇于二氯甲烷中的梯度洗脱，得到黄色固体(210mg，52％)。1H NMR(CDCl3含有一滴CD3OD，400mHz)δ8.54(d，2H，J＝6.2Hz)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.74(ddd，1H，J＝8.4，7，1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(d，2H，J＝6.2Hz)，7.56(ddd，1H)，7.41(m，2H)，7.09(m，2H)，5.41(s，2H)。MS(AP+)m/e 380(MH+)。
制备73
4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚
在0℃，用三溴化硼(2.3ml 1M，在二氯甲烷中)处理4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(203mg，0.76mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，在室温搅拌混合物18h。加入甲醇(3mL)，浓缩混合物，并使用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取。干燥有机萃取物，浓缩，得到黄色固体，在二氧化硅上色谱分离(0.5％-3％甲醇于二氯甲烷中的梯度)，得到两种物质。高极性物质(88mg)指定为4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚。1H NMR(CDCl3，400mHz，部分的)δ8.57(br，2H)，7.59(d，2H，J＝5.2Hz)，7.32(m，2H)，6.90(m，2H)，4.26(s，3H)。HPLC-MS(系统1)3.96min，m/e 253(MH+)。低极性物质(80mg)指定为对应的硼酸盐，正如发现其经NaOH水溶液处理转化成低极性物质。
制备74
4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶，4-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶，和4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶
在0℃，将氢化钠(240mg 60％油分散系，6.0mmol)加入4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(755mg，3.0mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌30min。加入甲基碘(425mg)，在0℃搅拌混合物2.5h，用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。经硫酸镁干燥有机层，并浓缩。在二氧化硅上色谱分离残余物，用50％-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，提供3种极性递增的异构物质。通过HPLC-MS，每种表现出m/e267(MH+)的质量。通过在乙酸乙酯或乙腈中生长的晶体的单晶X-射线，确定各自的结构。最低极性物质(454mg黄色固体)，4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶，1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.59(br，2H)，7.52(br，2H)，7.41(m，2H)，6.93(m，2H)，4.26(s，3H)，3.84(s，3H)。中等极性物质(235mg黄色固体)，4-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶，1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.49(d，2H，J＝6.22)，7.52(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)。最高极性物质(50mg黄色固体)，4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶，1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.59(br，2H)，7.52(br，2H)，7.41(m，2H)，6.93(m，2H)，4.26(s，3H)，3.84(s，3H)。
制备75
4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，2，3-三唑-4-基)吡啶
在密封试管中，合并4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶(1.48g，7.1mmol)和三甲基·叠氮基硅烷(2.5g，21.3mmol)，在150℃油浴中加热48h。在二氧化硅上色谱分离混合物，使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到黄色固体(950mg，53％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.50(d，2H，J＝5.8Hz)，7.60(d，2H，J＝5.8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，3.81(s，3H)，2.80(br，1H)。MS(AP+)m/e 253(MH+)。
实施例79
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉
在65℃，加热4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚(80mg，0.32mmol)、2-(氯代甲基)喹啉盐酸盐(71mg，0.33mg)和碳酸铯(414mg，1.27mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物20h，过滤，浓缩滤液，在二氧化硅上色谱分离，用乙酸乙酯-己烷洗脱，提供含有起始苯酚的物质。将它溶于乙酸乙酯，用NaOH水溶液洗涤，干燥，并浓缩，得到无色固体(100mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.56(d，2H，J＝6.2Hz)，8.24(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，7.85(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75(ddd，1H，J＝8.5，7，1.6Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，2H，J＝6.2Hz)，7.57(m，1H)，7.41(m，2H)，7.08(m，2H)，5.45(s，2H)，4.27(s，3H)。MS(AP+)m/e 394(MH+)。
制备76
4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚
在室温，用三溴化硼(1.27ml 1M，在二氯甲烷中)处理4-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(170mg，0.64mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，搅拌混合物过夜。加入1N NaOH水溶液(10mL)，搅拌1小时后，用二氯甲烷(20mL)萃取混合物。用2N HCl酸化水层至pH 7，用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。用硫酸钠干燥萃取物，并浓缩。得到黄色固体(142mg，88％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.39(d，2H，J＝5-6Hz)，7.49(d，2H，J＝5-6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)。MS(AP-)351(M-H)。
实施例80
2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉
在65℃，搅拌4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚(88mg，0.35mmol)、2-(氯代甲基)喹啉盐酸盐(82mg，0.38mmol)和碳酸铯(455mg，1.4mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物20h，过滤，并浓缩。在二氧化硅上色谱分离残余物，使用于己烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到浅黄色固体(100mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.48(d，2H，J＝6.2Hz)，8.24(d，1H，J＝8.3Hz)，8.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.85(d，1H，J＝7.9Hz)，7.76(ddd，1H，J＝8.5，7，1Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.57(m，1H)，7.54(m，2H)，7.24(m，2H)，7.20(m，2H)。5.46(s，2H)，3.90(s，3H)。MS(AP+)m/e 394(MH+)。
制备77
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯酚
根据制备4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯酚的程序，例外是，使用4∶1 二氯甲烷∶2-丙醇替代乙酸乙酯来萃取产物，用1.25mmol三溴化硼处理4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶(125mg，0.5mmol)，得到90mg无色固体。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.52(d，2H，J＝6Hz)，7.14(m，2H)，7.11-7.08(m，4H)，6.79(m，2H)，2.94(br，1H)。
制备78
4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶
将五氯化磷(572mg，2.75mmol)加入4-甲氧基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(626mg，2.75mmol)于磷酰氯(3mL)中的混合物中，在105℃油浴加热混合物4h。浓缩混合物至干。向残余物中加入在甲醇中的2，2-二甲氧基乙基胺(3.1g)，在室温搅拌混合物。超过1小时后，部分地浓缩混合物，去除大部分甲醇，在室温搅拌过夜，并浓缩至干。加入异丙醇(10mL)和浓HCl(15mL)，在80℃加热混合物24h。加入固体碳酸氢钠，调节pH至7-8，用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物，干燥(硫酸钠)，并浓缩。在二氧化硅上进行色谱，使用25％-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到130mg(20％)黄色固体。1HNMR(CDCl3，400mHz)δ8.55(d，2H，J＝6Hz)，7.22(d，2H，J＝9Hz)，7.17(s，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，2H，J＝6Hz)，6.75(d，2H，J＝9Hz)，3.72(s，3H)。
制备79
4-甲氧基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
在0℃，将4-氨基吡啶(1.94g，20.6mmol)加入对茴香酰氯(3.5g，20.6mmol)和三乙基胺(8.6mL，62mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物3h，然后连续用1N NaOH、水和盐水萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩。在二氧化硅上进行色谱(30％-100％乙酸乙酯-己烷梯度)，得到3.8g(81％)无色固体。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.49(m，2H)，8.19(br，1H)，7.85(m，2H)，7.59(m，2H)，6.95(m，2H)，3.85(s，3H)。MS(AP+)229(MH+)。
实施例81
2-((4-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯氧基)甲基)喹啉
根据制备2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉的程序，4-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯酚(90mg)，2-(氯代甲基)喹啉盐酸盐(81mg)和碳酸铯(495mg)产生120mg灰白色固体(84％)。1H NMR(CDCl3，400mHz)δ8.59(m，2H)，8.16(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70(ddd，1H)，7.60(d，1H，J＝8.3Hz)，7.52(ddd，1H)，7.28(m，2H)，7.22(d，1H，J＝1Hz)，7.15(d，1H，J＝1Hz)，7.11(m，2H)，6.94(m，2H)，5.34(s，2H)。HPLC-MS(系统1)4.53min，m/e 379(MH+)。
制备80
4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶
在连接Dean-Stark疏水器和回流冷凝器的烧瓶中回流加热在甲苯(110mL)中的4-甲氧基苯胺(2.46g，20mmol)和吡啶-4-甲醛(1.9mL，10mmol)。40小时后，通过红外光谱分析和质谱分析，确定反应完成。通过经Dean-Stark侧臂的蒸馏，去除甲苯，将残余物溶于甲醇(100mL)，用甲醇(20mL)和1，2-二甲氧基乙烷(20mL)稀释约1/2粗亚胺(约10mmol，50ml甲醇溶液)。然后用碳酸钾(2.76g，20mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC，2.93g，15mmol)处理溶液，并回流加热3小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，并用盐水洗涤。用二氯甲烷萃取盐水层，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯-己烷-甲醇(80∶20∶0-76∶19∶5)洗脱，得到1.4g(56％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ160.039，150.161，141.009，137.240，130.839，129.179，127.287，121.597，115.106，55.801；MS(AP/CI)252.4(M+H)+.
制备81
4-(1-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶
使用制备80所述的方法，使用4-苄氧基苯胺替代甲氧基苯胺，制备标题化合物，得到4-(1-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，产率54％；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ159.195，150.132，141.001，137.263，136.403，130.892，130.735，129.389，128.932，128.521，127.751，127.317，121.627，116.078，70.637；MS(AP/CI)328.4(M+H)+.
制备82
4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶
用正丁基锂(2.5M在己烷中，1.45mL，3.6mmol)处理在-20℃的二异丙基胺(0.51mL，3.6mmol)于四氢呋喃(12mL)中的溶液，搅拌溶液10分钟。加入制备80(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，730mg，2.9mmol)于四氢呋喃中的溶液，溶液变成深橙色。搅拌溶液30分钟，同时使温度升高至0℃。冷却至-20℃后，加入在四氢呋喃(12mL)中的甲基碘(0.54mL，8.7mmol)，在-20℃搅拌溶液30min，并在23℃搅拌2小时。真空去除溶剂，用盐水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取。然后干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯-己烷-甲醇(63∶32∶5至72∶18∶10)洗脱，得到555mg(72％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ160.144，150.034，149.197，137.749，131.265，129.463，128.985，128.828，120.849，115.233，55.78，14.203；MS(AP/CI)266.4(M+H)+.
制备83
4-(2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶
使用制备82所述的方法，使用乙基碘替代甲基碘，制备标题化合物，得到83％产率的4-(2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ160.144，150.147，149.990，137.786，129.239，129.037，128.992，121.597，120.909，115.181，55.771，21.097，12.348；MS(AP/CI)280.5(M+H)+。
制备84
4-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
在75℃，加热制备81(4-(1-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，2g，6.1mmol)和茴香醚(13mL，122mmol)于三氟乙酸(50mL)中的溶液24h。真空去除溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，使用氯仿-甲醇-氢氧化铵(94∶5∶1)洗脱，得到1.27g(88％)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ158.402，149.145，141.061，138.018，120.600，129.822，127.482，127.370，121.933，116.497；MS(AP/CI)238.3(M+H)+.
制备85
4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
将三溴化硼溶液(1M在二氯甲烷中，2.1mL，2.1mmol)逐滴加入0℃的制备82(4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶，220mg，0.83mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在23℃搅拌24h后，加入氢氧化钠水溶液(1N，15mL)，在23℃搅拌混合物1h。通过加入盐酸水溶液(1N)，将pH调至7，用二氯甲烷/异丙醇(4∶1，3×30mL)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用氯仿-甲醇(20∶1至10∶1)洗脱，得到150mg(72％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ159.337，149.548，149.302，138.302，131.131，128.760，128.170，127.310，121.163，117.237，13.881；MS(AP/CI)252.4(M+H)+.
制备86
4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
使用制备4作为原料，使用制备85的方法，制备标题化合物。这产生4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚，产率70％；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CD3OD/CDCl3)δ158.574，149.182，149.002，138.511，130.877，128.895，128.200，127.340，121.253，116.692，20.656，12.020；MS(AP/CI)266.4(M+H)+.
实施例82
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉
在23℃搅拌制备84(4-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚，95mg，0.4mmol)、2-氯代甲基喹啉盐酸盐(128mg，0.6mmol)和碳酸铯(391mg，1.2mmol)于二甲基亚砜(2mL)中的混合物24h。用乙酸乙酯/正丁醇(100mL/5mL)稀释混合物，用水、然后用盐水洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用氯仿/甲醇(50∶1)洗脱，得到150mg(99％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ158.940，157.116，149.990，147.836，141.054，137.405，130.989，130.204，129.650，129.239，127.953，127.871，127.392，127.011，121.627，119.324，116.198，71.990；MS(AP/CI)379.4(M+H)+.
实施例83
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉
使用制备85和实施例82所述的方法，制备标题化合物；88％产率；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ159.060，157.078，150.004，147.836，137.689，137.397，130.204，129.934，129.239，128.962，127.968，127.871，127.385，127.011，120.886，119.354，116.273，71.975，14.225；MS(AP/CI)393.49(M+H)+.
实施例84
2-((4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉
使用制备86和实施例82所述的方法，制备标题化合物；92％产率；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ159.090，157.078，150.147，149.930，147.836，137.734，137.405，130.211，129.680，129.232，129.127，128.970，127.968，127.886，127.392，127.018，120.961，119.354，116.243，71.968，21.090，12.333；MS(AP/CI)407.5(M+H)+.
制备87
N-(4-甲氧基苯基)异烟酰胺
用异烟酸(2.46g，20mmol)处理对茴香胺(2.46g，20mmol)和三乙基胺(13.9mL，100mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液，然后用1-丙烷膦酸环酐(50％，在乙酸乙酯中，15.1mL，24mmol)处理。在23℃搅拌4h后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，使用氯仿-甲醇(40∶1)洗脱，得到4g(88％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CD3OD/CDCl3)δ164.825，157.213，149.758，143.349，130.989，123.085，122.068，55.285；MS(AP/CI)229.3(M+H)+.
制备88
4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶
将制备87(N-(4-甲氧基苯基)异烟酰胺，1g，4.39mmol)溶于三氯氧化磷(POCl3)(5mL)中，然后加入五氯化磷(913mg，4.39mmol)。在120℃加热混合物4h。真空去除POCl3，加入二甲基缩氨基乙醛(9.5mL，87.8mmol)和异丙醇(10mL)，在23℃搅拌混合物约16h。真空浓缩反应混合物，并加入在异丙醇(15mL)中的浓盐酸(36.5％，25mL)。将反应混合物在90℃加热24h。冷却至23℃后，加入氢氧化钠水溶液(1N)和碳酸氢钠水溶液，得到pH＝8。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(80∶20∶0-76∶19∶5)洗脱，得到811mg(74％产率)标题化合物；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ160.069，149.952，144.142，137.853，131.004，129.882，127.414，124.977，122.195，115.114，55.808；MS(AP/CI)252.4(M+H)+.
制备89
4-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
使用制备85所述的方法，使用制备88替代制备82，制备标题化合物；86％产率；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CD3OD/CDCl3)δ158.372，149.145，143.641，138.257，129.232，128.985，127.347，125.418，122.666，116.505；MS(AP/CI)238.4(M+H)+.
实施例85
2-((4-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉
使用实施例82所述的方法，使用制备89替代制备84，制备标题化合物；98％产率；鉴定性13C NMR信号(100MHz，CDCl3)δ158.948，157.108，149.847，147.814，137.868，137.420，131.445，130.226，129.942，127.968，127.871，127.534，127.026，124.954，122.247，119.339，116.190，71.968；MS(AP/CI)379.4(M+H)+.
本文所述和要求保护的发明的范围不限于本文公开的具体实施方案，因为这些实施方案意在解释本发明的几个方面。任何等同的实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文显示和描述的内容以外，本领域技术人员从前面的描述中会明白本发明的多种改进。这样的改进也都在所附权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000094287010000011
其中Z是
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以任选地被至少一个R4取代；
R4选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，和被选自-OR8，-NR8R8，和-SR8的取代基取代的C1-C8烷基，其中R8独立地选自氢和C1-C8烷基；
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以被至少一个R5取代，条件是，HET2不是四唑；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7，和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2；条件是，X和X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8环烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2；且m是0，1或2。
2.权利要求1的化合物，其中HET1是5元杂环芳族环。
3.权利要求1的化合物，其中HET1选自吡唑，异唑，三唑，
Figure FDA0000094287010000021
唑，噻唑和咪唑。
4.权利要求1的化合物，其中HET2选自4-吡啶基，4-哒嗪和异唑。
5.权利要求1的化合物，其中HET2是4-吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000094287010000031
7.权利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构：
Figure FDA0000094287010000032
8.权利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构：
Figure FDA0000094287010000041
9.权利要求1的化合物，其中Y选自碳和氮，条件是，不超过一个Y是氮。
10.权利要求1的化合物，其中X1是碳和X是氧。
11.权利要求1的化合物，其中所有Y都是碳。
12.式I化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000094287010000042
其中Z是
Figure FDA0000094287010000043
R1各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，4-7元杂环烷基，C1-C8烷硫基，-NR3R3，-O-CF3，-S(O)n-R3，C(O)-NR3R3，和被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
每个R3独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基；
R2选自氢和C1-C8烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8卤代烷基和C3-C8环烷基；
HET1选自单环杂芳基和双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基被至少一个R4取代；
R4是C1-C8卤代烷基；
HET2是单环或双环杂芳基，其中所述单环和双环杂芳基可以被至少一个R5取代；
R5独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，-NR7R7和C1-C8卤代烷基；
B1和B2是Het1中相邻的原子，它们独立地选自碳和氮；
键j是Z和B2之间的共价键；
键k是Het1中B1和B2之间的键；
X和X1各自独立地选自氧，硫，C(R2)2和NR2；条件是，X或X1中至少一个是碳；
Y选自碳和氮，条件是，当Y是碳时，它被R6取代；
其中每个R6独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基，C1-C8卤代烷基，-NR7R7，-O-CF3，-S(O)m-R7，和C(O)-NR7R7，被杂原子取代的C1-C8烷基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫，且其中所述杂原子可以被选自下述的取代基进一步取代：氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，和C1-C8卤代烷基；
其中每个R7独立地选自氢和C1-C8烷基；p是1，2或3；n是0，1或2；且m是0，1或2。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-乙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺；
二甲基-(2-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺；
1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-[4-(2-异丙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-吡啶-4-基-异唑-5-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1.5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-哒嗪-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-甲基-4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[-4-(4-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-{4-[4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[2-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[1-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[2-甲基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基[1，2，4]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹喔啉
7-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；
6-氟-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；
2-[2-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2，3-二氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[3-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
(R)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
(S)-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；
2-[4-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-[1.8]萘啶；
2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉；
2-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉；
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[1-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
二甲基-(4-{1-甲基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-胺；
2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氯-4-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
8-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹唑啉；
2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
4-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；
二甲基-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉-4-基}-胺；
2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄氧基]-喹啉二-琥珀酸；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)
Figure FDA0000094287010000081
唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)
Figure FDA0000094287010000082
唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1，3-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-(1-(4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙基)喹啉；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-3H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
2-((4-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；
和其可药用盐。
14.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自：
2-{4-[-吡啶-4-基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{4-[-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；
2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；
2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；
和其可药用盐。
15.制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式IV化合物与二甲氧基甲基-二甲基胺和肼或取代的肼反应
Figure FDA0000094287010000091
16.制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式V化合物与式VI化合物反应
Figure FDA0000094287010000092
其中Q是羟基或卤素。
17.用于治疗下述病症的药物组合物：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，其包含对于治疗所述障碍或病症有效的量的根据权利要求1或权利要求12的式I化合物。
18.治疗选自下述的病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，肥胖，和神经变性障碍，该方法包括施用有效地治疗所述病症的量的权利要求1或权利要求12的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述病症选自：痴呆、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意涣散/多动症；衰老相关性认知减退，轻微、中度或严重型重症抑郁发作；躁狂性或混合性情绪发作；轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，包含妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，包含I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，循环情感性精神障碍，帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，阿尔茨海默病，多梗塞性痴呆，AIDS相关性痴呆，Fronto temperal痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；多系统萎缩，妄想型、分裂型、紧张型、分化不良型或残余型；精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁型情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、肥胖、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和分裂型人格障碍。
20.治疗下述病症的方法：精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，该方法包括施用有效抑制PDE10的量的权利要求1或权利要求12的化合物。
CN201110287537.7A 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途 Expired - Fee Related CN102491969B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64205805P 2005-01-07 2005-01-07
US60/642,058 2005-01-07
CNA2005800460856A CN101098866A (zh) 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460856A Division CN101098866A (zh) 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102491969A true CN102491969A (zh) 2012-06-13
CN102491969B CN102491969B (zh) 2015-08-19

Family

ID=36589327

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460856A Pending CN101098866A (zh) 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途
CN201110287537.7A Expired - Fee Related CN102491969B (zh) 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460856A Pending CN101098866A (zh) 2005-01-07 2005-12-22 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途

Country Status (44)

Country Link
US (2) US7429665B2 (zh)
EP (1) EP1841757B1 (zh)
JP (1) JP4302762B2 (zh)
KR (1) KR100896380B1 (zh)
CN (2) CN101098866A (zh)
AP (1) AP2362A (zh)
AR (1) AR052863A1 (zh)
AT (1) ATE472543T1 (zh)
AU (1) AU2005323794B2 (zh)
BR (1) BRPI0518508A2 (zh)
CA (1) CA2592986C (zh)
CR (1) CR9180A (zh)
CU (1) CU23780B7 (zh)
CY (1) CY1110746T1 (zh)
DE (1) DE602005022115D1 (zh)
DK (1) DK1841757T3 (zh)
EA (1) EA012211B1 (zh)
EG (1) EG25993A (zh)
ES (1) ES2346674T3 (zh)
GE (1) GEP20094623B (zh)
GT (1) GT200600002A (zh)
HK (1) HK1167263A1 (zh)
HN (1) HN2006000668A (zh)
HR (1) HRP20100461T1 (zh)
IL (1) IL183851A (zh)
MA (1) MA29140B1 (zh)
ME (1) ME01142B (zh)
MX (1) MX2007008287A (zh)
MY (1) MY142052A (zh)
NL (1) NL1030863C2 (zh)
NO (1) NO340476B1 (zh)
NZ (1) NZ555737A (zh)
PE (1) PE20060873A1 (zh)
PL (1) PL1841757T3 (zh)
PT (1) PT1841757E (zh)
RS (1) RS51385B (zh)
SI (1) SI1841757T1 (zh)
SV (1) SV2008002365A (zh)
TN (1) TNSN07258A1 (zh)
TW (1) TWI312682B (zh)
UA (1) UA86283C2 (zh)
UY (1) UY29324A1 (zh)
WO (1) WO2006072828A2 (zh)
ZA (1) ZA200705427B (zh)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008002207A (es) * 2005-08-16 2008-03-27 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 10.
EP1945220A1 (en) 2005-10-21 2008-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
EP2024353A2 (en) * 2006-03-16 2009-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
JP2009535394A (ja) * 2006-05-02 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての二環式ヘテロアリール化合物
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
NZ577716A (en) * 2006-12-21 2012-10-26 Pfizer Prod Inc Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl) phenoxy)methyl)quinoline
EP2183243A2 (en) * 2007-08-01 2010-05-12 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
MX2011000175A (es) * 2008-06-25 2011-06-27 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
RU2506260C2 (ru) * 2008-06-25 2014-02-10 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения
NZ594851A (en) 2009-02-05 2013-10-25 Takeda Pharmaceutical Pyridazinone compounds
WO2010097367A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled pde10 ligands
CN102369195B (zh) 2009-04-02 2014-04-16 默克专利有限公司 自分泌运动因子抑制剂
PE20120900A1 (es) 2009-05-07 2012-08-14 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos de fenoximetilo
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
ES2516867T3 (es) * 2009-10-30 2014-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de PDE10 radiomarcados
KR101478889B1 (ko) 2010-02-26 2015-01-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 피라졸로피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도
KR101713452B1 (ko) 2010-03-12 2017-03-07 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
US8969349B2 (en) 2010-05-26 2015-03-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Substituted quinoxalines and quinoxalinones as PDE-10 inhibitors
US8563575B2 (en) 2010-06-24 2013-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
JP5760085B2 (ja) 2010-08-04 2015-08-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP5785548B2 (ja) 2010-08-04 2015-09-30 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2012020780A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20120214842A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Exonhit Therapeutics Sa Methods for treating diseases of the retina
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
UA106692C2 (uk) 2011-02-23 2014-09-25 Пфайзер Інк. ІМІДАЗО[5,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ НЕВРОЛОГІЧНИХ РОЗЛАДІВ
HUE036408T2 (hu) 2011-03-14 2018-07-30 Boehringer Ingelheim Int A leukotrién-termelés benzodioxán inhibitorai
WO2012124782A1 (ja) 2011-03-16 2012-09-20 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2014122161A (ja) * 2011-03-31 2014-07-03 Astellas Pharma Inc ピラゾール化合物
WO2012168817A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Pfizer Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors
WO2013012844A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
RS54788B1 (sr) 2011-08-25 2016-10-31 Merck Sharp & Dohme Inhibitori pirimidina pde10
WO2013045607A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
CN103159738B (zh) * 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
US9138494B2 (en) * 2011-12-23 2015-09-22 Abbvie Inc. Radiolabeled PDE10A ligands
EP2822942B1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production
CN104487435A (zh) 2012-03-06 2015-04-01 勃林格殷格翰国际有限公司 用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合
US9309232B2 (en) * 2012-04-24 2016-04-12 Board Of Trustees Of Northern Illinois University Synthesis of novel inhibitors of isoprenoid biosynthesis
WO2014014874A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9790203B2 (en) 2012-11-26 2017-10-17 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
TR201904614T4 (en) 2013-02-27 2019-05-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel pyrazole derivative.
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
EP2975037A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Daiichi Sankyo Co Ltd benzothiophene derivative
WO2015006689A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
EP3022194B1 (en) 2013-07-15 2017-05-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of leukotriene production
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
MX374758B (es) 2013-12-13 2025-03-06 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
RU2017134509A (ru) 2015-04-24 2019-04-04 Омерос Корпорейшн Ингибиторы pde10 и соответствующие композиции и способы
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態
JP2022501335A (ja) 2018-09-28 2022-01-06 武田薬品工業株式会社 自閉症スペクトラム障害を治療または予防するためのバリポデクト（Ｂａｌｉｐｏｄｅｃｔ）
TW202031250A (zh) 2018-11-06 2020-09-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 用於治療負性症狀和認知損傷之pde10a抑制劑
CN109384766B (zh) * 2018-11-19 2021-02-09 广东环境保护工程职业学院 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN109627232B (zh) * 2018-11-19 2021-02-09 广东环境保护工程职业学院 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3908278A4 (en) * 2019-01-11 2022-09-28 Naegis Pharmaceuticals Inc. LEUCOTRIENE SYNTHESIS INHIBITORS
GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
JP2023533724A (ja) 2020-07-02 2023-08-04 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
GB202110990D0 (en) * 2021-07-30 2021-09-15 Benevolentai Cambridge Ltd Organic compound and their uses
JP2024542963A (ja) 2021-11-01 2024-11-19 アルカヘスト，インコーポレイテッド 加齢関連疾患の予防及び治療のためのロイコトリエンａ４加水分解酵素（ｌｔａ４ｈ）のベンゾジオキサン調節剤
CN113956436B (zh) * 2021-11-09 2023-05-30 万华化学（宁波）有限公司 一种浅色且存储过程中色号稳定的二苯基甲烷二异氰酸酯组合物
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物
CN116731017B (zh) * 2023-06-02 2024-10-01 海南大学 一种喹啉并哌啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE392582B (sv) * 1970-05-21 1977-04-04 Gore & Ass Forfarande vid framstellning av ett porost material, genom expandering och streckning av en tetrafluoretenpolymer framstelld i ett pastabildande strengsprutningsforfarande
US4340480A (en) * 1978-05-15 1982-07-20 Pall Corporation Process for preparing liquophilic polyamide membrane filter media and product
US4876346A (en) 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
US4681940A (en) 1985-11-19 1987-07-21 American Home Products Corporation 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles
US5627079A (en) * 1989-03-27 1997-05-06 The Research Foundation Of State University Of New York Refunctionalized oxyfluorinated surfaces
US5270193A (en) * 1989-10-27 1993-12-14 E. I. Dupont De Nemours And Company Immobilization of biomolecules on perfluorocarbon surfaces
EP0456939B1 (en) * 1990-05-18 1995-02-22 Japan Gore-Tex, Inc. Hydrophilic porous fluoropolymer membrane
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9202633D0 (en) * 1992-02-07 1992-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
EP0829479B1 (en) 1992-09-14 2004-04-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds and their use as angiotensin II antagonists
DE4238389A1 (de) * 1992-11-13 1994-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Durchführung immundiagnostischer Nachweise
US5614099A (en) * 1994-12-22 1997-03-25 Nitto Denko Corporation Highly permeable composite reverse osmosis membrane, method of producing the same, and method of using the same
US6207369B1 (en) * 1995-03-10 2001-03-27 Meso Scale Technologies, Llc Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US5843789A (en) * 1995-05-16 1998-12-01 Neomecs Incorporated Method of analysis of genomic biopolymer and porous materials for genomic analyses
AU6854696A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Gore Hybrid Technologies, Inc. Improved cell encapsulation device
US5914182A (en) * 1996-06-03 1999-06-22 Gore Hybrid Technologies, Inc. Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates
US5843958A (en) 1996-11-27 1998-12-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors
US6342292B1 (en) * 1997-12-16 2002-01-29 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Organic thin film and process for producing the same
US6451396B1 (en) * 1998-02-13 2002-09-17 Gore Enterprise Holdings, Inc. Flexure endurant composite elastomer compositions
US6780582B1 (en) * 1998-07-14 2004-08-24 Zyomyx, Inc. Arrays of protein-capture agents and methods of use thereof
US6750023B2 (en) * 1999-09-02 2004-06-15 Corning Incorporated Porous inorganic substrate for high-density arrays
US6994972B2 (en) * 1999-09-02 2006-02-07 Corning Incorporated Porous substrates for DNA arrays
US6790613B1 (en) * 1999-11-12 2004-09-14 Amersham Biosciences Ab Method of preparing an oligonucleotide array
JP2001226650A (ja) * 2000-02-16 2001-08-21 Nitto Denko Corp 放射線硬化型熱剥離性粘着シート、及びこれを用いた切断片の製造方法
US20030219816A1 (en) * 2001-07-02 2003-11-27 Keith Solomon Composite microarray slides
BR0106969A (pt) * 2000-07-05 2004-07-13 Cuno Inc Método de fabricação de um substrato multicelular e substrato multicelular
AU777771B2 (en) * 2000-07-06 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Improved combination of microporous membrane and solid support for micro-analytical diagnostic applications
TW513485B (en) * 2000-07-10 2002-12-11 Ind Tech Res Inst On-spot hydrophilic enhanced slide and preparation thereof
US6977155B2 (en) * 2000-08-10 2005-12-20 Corning Incorporated Arrays of biological membranes and methods and use thereof
EP1184349A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 A.S.B.L. Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix Method for obtaining a surface activation of a solid support for building biochips microarrays
JP2002153272A (ja) * 2000-11-24 2002-05-28 Inst Of Physical & Chemical Res 生体分子マイクロアレイ
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
DE10130151A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren
US6844028B2 (en) * 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US7054862B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-30 International Business Machines Corporation Method and system for long-term update and edit control in a database system
FR2826957B1 (fr) * 2001-07-09 2005-09-30 Centre Nat Rech Scient Procede de fonctionnalisation de supports solides, supports solides fonctionnalises et leurs utilisations
WO2003014115A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Aktiengesellschaft 3-substituted pyrrolo (2.1-a) isoquinoline derivatives
US20030068621A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Jonathan Briggs Method and device for producing oligonucleotide arrays
JP3884995B2 (ja) * 2002-05-29 2007-02-21 日東電工株式会社 皮膚貼着用粘着シート
US7332273B2 (en) * 2002-06-20 2008-02-19 Affymetrix, Inc. Antireflective coatings for high-resolution photolithographic synthesis of DNA arrays
CA2493854A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
JP2004072743A (ja) * 2002-08-05 2004-03-04 Oce Technol Bv 印刷システムにおける色の表現方法
US20030036085A1 (en) * 2002-08-19 2003-02-20 Salinaro Richard F Membranes
US20040043508A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-04 Frutos Anthony G. Polymer-coated substrates for binding biological molecules
US20040081886A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 David Zuckerbrod Separator for electrochemical devices
US20040137608A1 (en) * 2002-11-27 2004-07-15 Aaron Garzon Chemical microarrays and method for constructing same
KR100994566B1 (ko) * 2003-01-20 2010-11-15 삼성전자주식회사 고정화 영역을 갖는 포토레지스트 막을 포함하는 어레이장치 및 이를 이용한 표적 물질 검출방법
US20040152081A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Leproust Eric M. Viscosity control during polynucleotide synthesis
JP4098159B2 (ja) * 2003-05-28 2008-06-11 オリンパス株式会社 アクチュエータ駆動装置
TWI378092B (en) 2003-06-03 2012-12-01 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20050064431A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-24 Eastman Kodak Company Biological microarray comprising polymer particles and method of use
US20050079506A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Eastman Kodak Company Filled, biological microarray and method for use
US20050095602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-05 West Jason A. Microfluidic integrated microarrays for biological detection
WO2005046747A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Intravascular devices and fibrosis-inducing agents
US20060024347A1 (en) * 2004-02-10 2006-02-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive peptide coatings
US7323347B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-29 Sensata Technologies, Inc. Biosensor surface structures and methods
WO2005120514A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
KR101159071B1 (ko) * 2005-01-14 2012-06-26 삼성전자주식회사 신규한 히드로겔 공중합체, 상기 공중합체가 코팅되어있는 기판, 상기 공중합체를 이용하여 마이크로어레이를제조하는 방법 및 그에 의하여 제조된 마이크로어레이

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600002A (es) 2006-08-01
CN102491969B (zh) 2015-08-19
CU23780B7 (es) 2012-02-15
DK1841757T3 (da) 2010-09-13
US20060154931A1 (en) 2006-07-13
AU2005323794B2 (en) 2012-07-19
NO20072918L (no) 2007-07-05
US7429665B2 (en) 2008-09-30
CR9180A (es) 2007-07-04
RS51385B (en) 2011-02-28
TW200637555A (en) 2006-11-01
MA29140B1 (fr) 2008-01-02
NL1030863C2 (nl) 2006-12-28
SI1841757T1 (sl) 2010-09-30
KR20070091005A (ko) 2007-09-06
NL1030863A1 (nl) 2006-07-10
CA2592986A1 (en) 2006-07-13
CU20070156A7 (es) 2009-03-16
AU2005323794A1 (en) 2006-07-13
HN2006000668A (es) 2010-09-17
ATE472543T1 (de) 2010-07-15
CA2592986C (en) 2011-02-15
NO340476B1 (no) 2017-05-02
PL1841757T3 (pl) 2010-10-29
WO2006072828A3 (en) 2006-11-09
PE20060873A1 (es) 2006-09-04
IL183851A (en) 2012-03-29
TNSN07258A1 (fr) 2008-12-31
WO2006072828A2 (en) 2006-07-13
AP2362A (en) 2012-02-08
BRPI0518508A2 (pt) 2008-11-25
UY29324A1 (es) 2006-08-31
EP1841757B1 (en) 2010-06-30
US20080214607A1 (en) 2008-09-04
HK1167263A1 (zh) 2012-11-23
EP1841757A2 (en) 2007-10-10
US7825254B2 (en) 2010-11-02
ME01142B (me) 2013-03-20
DE602005022115D1 (de) 2010-08-12
HRP20100461T1 (hr) 2010-11-30
JP2008526825A (ja) 2008-07-24
AR052863A1 (es) 2007-04-11
IL183851A0 (en) 2007-10-31
EA200701252A1 (ru) 2007-12-28
TWI312682B (en) 2009-08-01
EG25993A (en) 2012-11-28
ES2346674T3 (es) 2010-10-19
GEP20094623B (en) 2009-02-25
KR100896380B1 (ko) 2009-05-08
NZ555737A (en) 2010-01-29
UA86283C2 (uk) 2009-04-10
MX2007008287A (es) 2007-09-07
MY142052A (en) 2010-08-30
CN101098866A (zh) 2008-01-02
ZA200705427B (en) 2008-09-25
EA012211B1 (ru) 2009-08-28
AP2007004043A0 (en) 2007-06-30
JP4302762B2 (ja) 2009-07-29
CY1110746T1 (el) 2015-06-10
SV2008002365A (es) 2008-02-08
PT1841757E (pt) 2010-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102491969B (zh) 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途
JP2009522346A (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としての二環式ヘテロアリール化合物
US20090176829A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
JP5518902B2 (ja) ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体
CN103254190A (zh) 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
CN101018780A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
CN104981472A (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
WO2011035174A1 (en) Substituted heteroarylamine carboxamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
JP2008543782A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト
TW201302730A (zh) 吡唑化合物
CN101018789A (zh) 吡咯并[2,3－c]吡啶衍生物及其制备方法
CN101248076A (zh) 作为促代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂的炔哌嗪类
CN105164134B (zh) 作为pde10抑制剂的咪唑并‑三嗪衍生物
CN101248071A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的二环哌嗪
CN117430589A (zh) 2-氨基嘧啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
CN105829295A (zh) 与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂
JP2003513969A (ja) ５−ｈｔトランスポーターとしてのｎ−アリル−（ホモピペラジニル）−シクロヘキシルアミン

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1167263

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1167263

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150819

Termination date: 20181222

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee