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CN102470158A - 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法 - Google Patents

制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法 Download PDF

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CN102470158A
CN102470158A CN2010800374885A CN201080037488A CN102470158A CN 102470158 A CN102470158 A CN 102470158A CN 2010800374885 A CN2010800374885 A CN 2010800374885A CN 201080037488 A CN201080037488 A CN 201080037488A CN 102470158 A CN102470158 A CN 102470158A
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cycloalkyl
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CN2010800374885A
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Z.J.宋
Y.王
L.M.阿蒂诺
D.M.特勒斯
D.R.利伯曼
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Schering Corp
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Abstract

本发明涉及制备式I的大环化合物所使用的合成方法，该化合物用作丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂，并且用于治疗丙型肝炎病毒所引起的病症。本发明还包括所公开合成方法中使用的中间体和它们的制备方法。

Description

制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法
本发明的领域
本发明涉及有效用于制备大环化合物的合成工艺方法，该化合物可有效用作丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂，并且应用于丙型肝炎病毒所引起的病症的治疗。本发明还包括所公开合成工艺方法中使用的中间体和它们的制备方法。
本发明的背景
在大量感染个体中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(例如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。HCV感染的现行治疗包括：利用单独的重组体干扰素-α或其与核苷类似物利巴韦林的组合物进行免疫治疗。
一些病毒编码的酶是治疗干预的公认的靶向，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N端区域，并且被认为是主要药物靶向，这是因为它负责在NS3/4A位点处的分子内断裂，并且负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合处的下游分子间加工。
可以利用本公开的工艺方法制备的化合物可作为NS3/4A位点处的分子间断裂的有效抑制剂(本文指的是“HCV NS3抑制剂”或“HCV NS3抑制剂化合物”)。因此，这种化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染和由HCV所引起的病症。国际专利申请公开WO2007/015855和国际专利申请公开WO2007/015787描述了用作HCV NS3抑制剂的大环化合物，并且用于治疗HCV和由HCV感染所引起的病症。因此，还需要制备作为NS3/4A位点处分子间断裂的有效抑制剂的化合物的化学工艺方法。本公开处理了这种需要。
本发明概述
本发明涉及合成式I的大环化合物所使用的化学工艺方法，该化合物用作丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂，并且用于治疗丙型肝炎病毒所引起的病症。本发明还包括得到中间体的化学工艺方法，该中间体用于制备式I的大环化合物和各种式III-205的化合物。本发明的化学工艺方法提供了优于先前已知工艺方法的优点，并且包括得到式I的大环化合物的有效途径。
更尤其是，本发明涉及制备式I化合物
Figure 218319DEST_PATH_IMAGE001
     I
或其可药用盐或水合物的工艺方法，其中∶
p和q独立地是1或2；
R1是CO2R10，CONR10SO2R6，CONR10SO2NR8R9或四唑基；
R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中烷基、烯基或环烷基被0至3个卤代取代；
R3是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基或Het，其中芳基是苯基或萘基，并且烷基、环烷基或芳基被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；
Het是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元饱和环，其中该环被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H，C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，并且烷基、环烷基或芳基被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10，和CON(R10)2；
R5是H，卤代，OR10，C1-C6烷基，CN，CF3，SR10，SO2(C1-C6烷基)，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，C1-C6卤代烷基，N(R7)2，芳基，杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基或烷基被0至4个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R7)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，C3-C6环烷基，C3-C6环烷氧基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，S(O)(C1-C6烷基)，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；其中环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成包含0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R6是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C5)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)，杂环基，或杂环基(C1-C8烷基)，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
Y是C(=O)，SO2或C(=N-CN)；
Z是C(R10)2，O或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基，其中M亚烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)；M的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
每个R7独立地是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C5)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)，杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
每个W独立地是卤代，OR10，C1-C6烷基，CN，CF3，NO2，SR10，CO2R10，CON(R10)2，C(O)R10，N(R10)C(O)R10，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，C1-C6卤代烷基，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，卤代(C1-C6烷氧基)，NR10SO2R10，SO2N(R10)2，NHCOOR10，NHCONHR10，芳基，杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
R8是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)，杂芳基，杂环基，杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至4个选自下列的取代基取代：芳基，C3-C8环烷基，杂芳基，杂环基，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C(O)R10，C1-C6卤代烷基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R9是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)，杂芳基，杂环基，杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基被0至4个选自下列的取代基取代：芳基，C3-C8环烷基，杂芳基，杂环基，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C(O)R10，C1-C6卤代烷基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0至2个额外杂原子的4-至8-元单环，该杂原子选自N、O和S；和
每个R10独立地是H或C1-C6烷基；
该工艺方法包括：
a) 结构式IA的化合物与结构式IB的化合物进行偶合，形成结构式IC的化合物
Figure 197776DEST_PATH_IMAGE002
IA          
Figure 977514DEST_PATH_IMAGE003
IB
Figure 372723DEST_PATH_IMAGE004
IC;
其中
R*选自苄氧羰基，叔丁氧羰基和9H-芴-9-基甲氧羰基；
R**选自C1-C8烷基；
X选自卤化物和磺酸酯基（sulfonides）；和
M'是含有0至2个双键和0至1个三键的C2-C12烃基，其中一个双键或三键在M'的C1和C2之间，该C2-C12烃基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)；M'的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
b) 将结构式IC的化合物氢化，形成结构式ID的化合物
     ID;
c) 将所述结构式ID的化合物环化，形成结构式IE的化合物
     IE;
d) 将结构式IE的化合物水解，提供结构式IF的化合物
     IF; 和
e) 使结构式IF的化合物与结构式IG的化合物反应，提供式I的化合物；
Figure 600125DEST_PATH_IMAGE008
     IG。
附图的一些视图的简要说明
图1是示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物A的XRPD图。
图2是示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物B的XRPD图。
图3是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4的XRPD图。
图4是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图5是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2的XRPD图。
图6是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图7是示范性化合物III-205的钾盐的水合物D的XRPD图。
图8是示范性化合物III-205的钾盐的水合物D的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图9是示范性化合物III-205的钾盐的水合物F的XRPD图。
图10是示范性化合物III-205的钾盐的水合物F的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图11是示范性化合物III-205的钾盐的水合物G的XRPD图。
图12是示范性化合物III-205的晶体乙酸乙酯溶剂化物的XRPD图。
图13是示范性化合物III-205的晶体乙酸乙酯溶剂化物的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图14是示范性化合物III-205的晶体水合物的XRPD图。
图15是示范性化合物III-205的晶体水合物的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图16是示范性化合物III-205的晶体庚烷溶剂化物的XRPD图。
图17是示范性化合物III-205的晶体庚烷溶剂化物的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
图18是示范性化合物III-205的无水晶体的XRPD图。
图19是示范性化合物III-205的无水晶体的固体碳-13 CPMAS NMR谱。
本发明的详细说明
本发明的第一个实施方案涉及工艺方法，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和芳基磺酸酯基。在该实施方案中，所有其它基团如上面的一般工艺方法中所提供。
本发明的第二个实施方案涉及工艺方法，其中结构式IB的化合物的M'含有1至2个双键，其中一个双键，和偶合包括在钯基催化剂的存在下，结构式IB的化合物与结构式IC的化合物进行反应。在该第二个实施方案的所有方面中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或第一个实施方案中所提供。
在本发明第二个实施方案的第一个方面，钯基催化剂是钯复合物。在第二个实施方案的第一个方面的情况下，钯复合物是钯-膦复合物。
在本发明第二个实施方案的第二个方面，钯基催化剂选自：四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，二(三苯基膦)醋酸钯(II)，二(三-叔丁基膦)钯(0)，二(三环己基膦)钯(0)，二(二苯基氧膦基二茂铁)二氯化钯(palladium bis(diphenylphosphinyl ferrocene) dichloride)，二-(二-叔丁基氧膦基(phosphineyl)二茂铁)二氯化钯，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，二(苄腈)氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(二亚苄基丙酮)二钯和钯/碳。
本发明的第三个实施方案涉及工艺方法，其中结构式IB的化合物的M'含有0或1个双键和1个三键，其中双三键(double triple bond)位于M'的C1和C2之间，并且偶合包括：在钯基催化剂和铜盐的存在下，结构式IB的化合物与结构式IC的化合物进行反应。在该第三个实施方案的所有方面中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或第一个实施方案中所提供。
在本发明第三个实施方案的第一个方面，钯基催化剂是钯复合物。在具体实例中，钯基催化剂选自：四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，二(三苯基膦)醋酸钯(II)，二(三-叔丁基膦)钯(0)，二(三环己基膦)钯(0)，二(二苯基氧膦基二茂铁)二氯化钯，二-(二-叔丁基氧膦基(phosphineyl)二茂铁)二氯化钯，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，二(苄腈)氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(二亚苄基丙酮)二钯，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和钯/碳。
在本发明第三个实施方案的第二个方面，铜盐选自铜(I)盐。在具体实例中，铜(I)盐选自溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)。在优选实例中，铜(I)盐选自碘化铜(I)。
本发明的第四个实施方案涉及工艺方法，其中步骤b的氢化包括：在催化剂的存在下，结构式IC的化合物与氢气反应。在该实施方案的第一个方面，催化剂是钯/碳。在该实施方案的第二个方面，氢化是在10℃至50℃的温度下进行的，提供氢气的压力为5 psi至100 psi。在该第四个实施方案的所有方面中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第三个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第五个实施方案涉及工艺方法，其中R*是叔丁氧羰基，步骤b的氢化包括：结构式IC的化合物与酸反应，产生结构式IC'的化合物
Figure 269004DEST_PATH_IMAGE009
     IC',
将结构式IC'的化合物氢化，产生结构式ID的化合物。在该实施方案的第一个方面，酸选自甲磺酸和TFA。在该第五个实施方案的所有方面中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第四个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第六个实施方案涉及工艺方法，其中步骤c的环化包括：结构式ID的化合物与N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳酰亚胺或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(dexafluorophosphate)反应。在该第六个实施方案中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第五个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第七个实施方案涉及工艺方法，其中p和q两个都是1；R1是CONR10SO2R6；R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；R3是被0至3个卤代取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基；R5是H、F或Cl；R6是C3-C6环烷基；Y是C(=O)；Z是O，CH2，NH或N(CH3)；M是C1-C8亚烷基，其中M亚烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)，M的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至2个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；R10是H或C1-C6烷基。在该第七个实施方案中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第六个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第八个实施方案涉及工艺方法，其中式I的化合物选自∶
Figure 79014DEST_PATH_IMAGE011
Figure 816025DEST_PATH_IMAGE012
Figure 401728DEST_PATH_IMAGE013
Figure 73197DEST_PATH_IMAGE015
Figure 613900DEST_PATH_IMAGE016
Figure 592538DEST_PATH_IMAGE018
或其可药用盐或水合物。在该第八个实施方案中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第七个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第九个实施方案涉及工艺方法，其中式I的化合物是式III-205的化合物∶
Figure 186373DEST_PATH_IMAGE019
     III-205
或其可药用盐或水合物。在该第九个实施方案中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第七个实施方案的任一个实施方案中所提供。
本发明的第十个实施方案涉及工艺方法，其中式I化合物的可药用盐选自∶铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，亚锰盐，钾盐，钠盐，锌盐，伯胺的盐，仲胺的盐，叔胺的盐，取代的胺的盐，环胺的盐，精氨酸盐，甜菜碱盐，咖啡因盐，胆碱盐，N,N'-二苄基乙二胺盐，二乙胺盐，2-二乙氨基乙醇盐，2-二甲氨基乙醇盐，乙醇胺盐，乙二胺盐，N-乙基-吗啉盐，N-乙基哌啶盐，葡糖胺盐，氨基葡糖盐，组氨酸盐，哈胺(hydrabamine)盐，异丙胺盐，赖氨酸盐，葡甲胺盐，吗啉盐，哌嗪盐，哌啶盐，多胺树脂盐，普鲁卡因盐，嘌呤盐，可可碱盐，三乙胺盐，三甲胺盐，三丙胺盐，氨基丁三醇盐，乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，樟脑磺酸盐，枸橼酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，氢溴酸盐，盐酸盐，羟乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，甲基磺酸盐，丙二酸盐，粘酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，磷酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。在该第十个实施方案的所有方面中，所有其它基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第九个实施方案的任一个实施方案中所提供。
在本发明的第十个实施方案的第一个方面，式I化合物的可药用盐选自钾盐和钠盐。
在本发明该第十个实施方案的第二个方面，可药用盐是下式化合物的钠或钾盐：上面列出的III-5至III-7，III-35至III-52，III-71至III-91，III-111至III-131，III-152至III-172，III-200至III-206，III-210，III-212，III-214，III-216，III-218，III-220，III-222，III-224，III-226，III-229至III-231，III-233，III-235，III-237至III-239和III-240。
在本发明的该第十个实施方案的第三个方面，可药用盐是上面列出的式III-205化合物的钠或钾盐。
本发明的第十一个实施方案涉及式I的化合物或其可药用盐，其中该化合物是按照上面任一个一般工艺方法和/或第一个至第十个实施方案的任一个实施方案的工艺方法制备的。在该第十一个实施方案的所有方面中，所有基团如上面一般工艺方法和/或上面第一个至第十个实施方案的任一个实施方案中所提供。
第十一个实施方案的第一个方面涉及化合物，其中p和q两个都是1；R1是CONR10SO2R6；R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；R3是被0至3个卤代取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基；R5是H、F或Cl；R6是C3-C6环烷基；Y是C(=O)；Z是O，CH2，NH或N(CH3)；M是C1-C8亚烷基，其中M亚烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)，M的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至2个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；R10是H或C1-C6烷基。
在第十一个实施方案的第二个方面，式I的化合物选自：上面列出的化合物III-5至III-7，III-35至III-52，III-71至III-91，III-111至III-131，III-152至III-172，III-200至III-206，III-210，III-212，III-214，III-216，III-218，III-220，III-222，III-224，III-226，III-229至III-231，III-233，III-235，III-237至III-239和III-240。
第十一个实施方案的第三个方面涉及式I的化合物，其是上面列出的式III-205的化合物，或其可药用盐或水合物。
在本发明的第十二个实施方案中，按照上面任一个一般工艺方法和/或第一个至第十个实施方案的任一个实施方案的工艺方法来制备本发明的化合物，并且该化合物选自如下所示的实施例1至5描述的示范性化合物。
在本发明的第十三个实施方案中，按照上面任一个一般工艺方法和/或第一个至第十个实施方案的任一个实施方案的工艺方法来制备本发明的化合物，并且该化合物选自如下所示的实施例6和7描述的示范性化合物的示范性稳定结晶形式。稳定结晶形式的特点在于：使用铜K-α-辐射(即，辐射源是铜Kα1和 Kα2辐射的组合)获得X射线粉末衍射图，其包括如所提供度数的2θ值(即，在2θ值处的反射)。在该实施方案和后面的类似实施方案的所有方面，应该理解，术语“大约”修饰每个2θ值；即，表述“大约17.8、19.9、21.0和21.8”是“大约17.8、大约19.9、大约21.0和大约21.8”的速记形式。在该实施方案的具体方面，化合物选自∶
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、8.7±0.1和12.3±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205的钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约7.4±0.1、8.2±0.1和15.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.3±0.1、8.9±0.1和19.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.2±0.1、12.4±0.1和14.8±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、16.2±0.1和19.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.6±0.1、16.3±0.1和18.9±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、18.0±0.1和18.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状乙酸乙酯溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.4±0.1、16.0±0.1和17.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约11.84±0.1、16.5±0.1和18.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状庚烷溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约17.0±0.1、18.3±0.1和20.3±0.1度的2θ值；和
-   化合物III-205的游离酸的稳定的结晶状无水化合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约11.2±0.1、14.2±0.1和20.6±0.1度的2θ值；
在该第十三个实施方案的甚至更具体方面，化合物选自∶
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、7.1±0.1、8.7±0.1、10.3±0.1、12.3±0.1、13.6±0.1、16.1±0.1、20.9±0.1和22.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.5±0.1、6.1±0.1、7.4±0.1、8.2±0.1、10.4±0.1、15.1±0.1、16.2±0.1、18.9±0.1和20.8±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.3±0.1、7.3±0.1、8.9±0.1、9.7±0.1、10.6±0.1、13.9±0.1、14.6±0.1、16.0±0.1、18.0±0.1和19.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.2±0.1、7.4±0.1、12.4±0.1、14.8±0.1、17.3±0.1和20.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、7.2±0.1、8.7±0.1、10.4±0.1、12.3±0.1、14.9±0.1、16.2±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1和24.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.7±0.1、6.3±0.1、8.1±0.1、8.6±0.1、12.4±0.1、15.2±0.1、16.3±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1和23.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、9.9±0.1、11.2±0.1、12.9±0.1、13.9±0.1、14.5±0.1、18.0±0.1、18.6±0.1和22.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状乙酸乙酯溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.4±0.1、11.6±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.5±0.1、16.0±0.1、16.4±0.1、17.7±0.1和18.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约9.1±0.1、11.8±0.1、12.2±0.1、14.4±0.1、16.5±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.6±0.1、22.0±0.1和22.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状庚烷溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约10.9±0.1、12.5±0.1、15.9±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、21.9±0.1和22.3±0.1度的2θ值；和
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状无水化合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约2.4±0.1、3.9±0.1、11.2±0.1、14.2±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、20.6±0.1和22.1±0.1度的2θ值。
本发明的其它实施方案包括下列∶
(a)      包含有效量的式I化合物和可药用载体的药物组合物。
(b)     (a)的药物组合物，进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂的第二种治疗剂。
(c)     (b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)     药物组合物，其是：(i)式I的化合物，和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂的第二种治疗剂；其中式I的化合物和第二种治疗剂的各自的使用数量应该使该组合药可有效抑制HCV NS3活性，或治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重程度，或在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。
(e)      (d)的组合药，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f) 在有此需要的患者中抑制HCV NS3活性的方法，该方法包括：给予该患者有效量的式I的化合物。
(g)     在有此需要的患者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的可能性或严重程度的方法，该方法包括：给予该患者有效量的式I的化合物。
(h)     (g)的方法，其中在与有效量的至少一个第二种治疗剂的组合药中给予式I的化合物，其中第二种治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂。
(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS3聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j) 在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的方法，该方法包括：给予该患者有效量的式I的化合物。
(k)     (j)的方法，其中在与有效量的至少一个第二种治疗剂的组合药中给予式I的化合物，其中第二种治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂。
(l) (k)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(m)    在有此需要的患者中抑制HCV NS3活性的方法，该方法包括：给予该患者(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合药。
(n)     在有此需要的患者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的可能性或严重程度的方法，该方法包括：给予该患者(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合药。
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应该理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，组合程度应该使这种组合药能够提供稳定的化合物或盐，并且符合该实施方案的说明。进一步应该理解，上面(a)至(n)提供的组合物和方法的实施方案认为包括化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合所产生的这种实施方案。
本发明还包括本发明化合物,其(i)用于下列(a)或(b)或(c)，(ii)作为药物用于下列(a)或(b)或(c)，或(iii)用于制备药物，该药物用于：(a)抑制HCV NS3活性，或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重程度，或(c)在医药（medicine）中使用。在这些用途中，本发明的化合物可以任选与一或多种第二治疗剂组合使用，其中第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、抗感染药剂和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括上面(a)-(n)列出的药物组合物、组合药和方法和前段列出的用途，其中所使用的本发明的化合物是上述化合物的实施方案、方面、种类、小类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，视情况而定，可以任选使用可药用盐或水合物形式的化合物。
本文使用的术语“烷基”是指具有特定范围的碳原子数目的任何直链或支链烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。烷基可以按照表明的方式被取代。
术语“卤代”是指其中氢原子被卤素取代的基团或分子。类似地，术语“卤代烷基”是指卤代的烷基。术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘的原子(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。烷氧基可以按照表明的方式被取代。
术语“环烷基”是指具有特定范围的碳原子数目的任何烷烃或烯烃的环。由此，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”是指“环烷基-O-”基团。环烷基可以按照表明的方式被取代。
术语“芳基”(或“芳环系统”)是指芳族单和多碳环系统，其中多环系统中的个别碳环通过单键相互稠合或连接。本文使用的术语芳基包括：包含0至4个独立地选自N、O和S的杂原子(非碳原子)的芳族单和多碳环系统。合适的芳基包括：苯基，萘基，联苯基，吡啶基，嘧啶基和吡咯基，以及下面讨论的那些。芳基可以按照表明的方式被取代。如果合适的话，芳基环系统可以包括与特定环原子连接的可变数的标记。除非另有陈述，否则，芳基环系统的取代基可以与任何环原子相连接，条件是，这种连接产生稳定的环系统。
除非另有陈述，否则，本文使用的术语“碳环”(和其变体，例如“碳环的”)是指：(i)C5至C7单环饱和或不饱和环，或(ii)C8至C10双环饱和或不饱和环系。(ii)中的每个环可以独立于另一个环，或与另一个环稠合，并且每个环是饱和或不饱和环。碳环基团可以按照表明的方式被取代。当碳环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子时，该碳环还可以被称为下面所定义的“杂环”。碳环可以在能够产生稳定化合物的任何碳或氮上与分子的其余部分连接. 稠合双环碳环是碳环的下位；即，术语“稠合双环碳环”泛指C8至C10双环系统，其中每个环是饱和或不饱和环，并且环系中的每个环共享两个相邻碳原子。两个环都是饱和环的稠合双环碳环是饱和双环系统。饱和碳环还称为环烷基环，例如，环丙基，环丁基，等等。其中一个环是、或两个环都是不饱和环的稠合双环碳环是不饱和双环系统。如果合适的话，碳环系统可以包括与特定环原子连接的可变数的标记。除非另有陈述，否则，环系的取代基可以与任何环原子相连接，条件是，这种连接产生稳定的环系统。
除非另外表明，否则，术语“杂环”(和其变体，例如“杂环的”或“杂环基”)泛指：(i)稳定的5-至7-元饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的8-至10-元双环系统，其中(ii)中的每个环独立于其它环或与其它环稠合，并且每个环是饱和或不饱和环，单环或双环系统含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子(例如，1至6个杂原子，或1至4个杂原子)和其余的碳原子(单环典型地含有至少一个碳原子，双环系统典型地含有至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。除非另作说明，否则，杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，条件是，这种连接产生稳定结构。杂环基团可以按照表明的方式被取代，除非另作说明，否则，取代基可以与环中的任何原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是得到稳定化学结构。代表性的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，
Figure 265188DEST_PATH_IMAGE020
唑烷基，异
Figure 763165DEST_PATH_IMAGE020
唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。除非明确地说明与此相反，否则，术语“杂芳基环系”是指上述芳基环系，其包括1至4个独立地选自N、O和S的杂原子(非碳原子)。在取代的杂芳环含有至少一个氮原子(例如，吡啶)的情况下，这种取代基可以是能够形成N-氧化物的那些取代基。杂芳环的代表性的例子包括：吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，
Figure 597129DEST_PATH_IMAGE020
唑基，异
Figure 547767DEST_PATH_IMAGE020
唑基，
Figure 430273DEST_PATH_IMAGE020
二唑基，噻唑基，异噻唑基和噻二唑基。双环杂环的代表性的例子包括：苯并三唑基，吲哚基，异氮茚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 845073DEST_PATH_IMAGE020
英基和苯并-1,3-二氧杂环戊烯基。
除非另外具体地指明为“取代的”，否则，烷基、环烷基和芳基不含有取代基。优选，取代基选自下列基团，包括但不局限于：卤代，C1-C20烷基，-CF3，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，-NO2，氧代，-CN，-N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，芳基-S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环和卤代-杂环基烷基。
除非明确地说明与此相反，否则，本文引用的所有范围包括端值。例如，描述为含有“0至3个杂原子”的杂芳基环是指该环可以含有0、1、2或3个杂原子。还应该理解，本文引用的任何范围在其范围之内包括该范围内所有子区间。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明范围内。另外，本文使用的术语“或”表示备选方案，如果合适的话，可以将它们组合；也就是说，术语“或”包括每个所列出的单独备选方案以及它们的组合。
当任何变量(例如，R5或R6)在任何组成部分或式I或描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其它每次出现时的定义无关。同样，取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
除非明确地有相反的陈述，否则，取代基允许在任何原子上被所列举的取代基取代，只要这种取代是化学上允许的且得到稳定的化合物即可。“稳定”化合物是可以制备和分离的化合物，并且经过一段时间以后，其结构和性能得到保持，或可以引起基本上保持无变化，上述一段时间是：为了本文所描述的目的(例如，治疗或预防性给予患者)，足以能够使用该化合物。
由于选择取代基和取代模式，某些本发明的化合物可以具有不对称中心，并且可以以立体异构体的混合物或单一非对映体或对映体的形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是分离形式或混合物形式，在本发明的范围之内。
由于不对称中心、手性轴或手性面，所以，通过本发明制备的化合物可以是手性化合物，如下列所述：E.L. Eliel and S.H. Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley & Sons，New York，1994，1119-1190页)，并且可以以单一旋光异构体或以任何数目的可能的旋光异构体的混合物形式存在，包括外消旋体，外消旋混合物，非对映体，非对映体的混合物，对映体和对映体的混合物。在某些例子中，所公开的化合物可以以互变异构体的形态存在，并且尽管只描述了一种互变结构形式，但所有的互变异构形式包括在本发明范围内。也就是说，为了本发明的目的，式I的化合物是指该化合物本身，或其任何互变异构体本身，或两种或多种互变异构体的混合物。
通常优选给予对映体纯形式的本发明的化合物。可以利用大量常规方法中的任何方法，将外消旋混合物分离为它们的单一对映体。这些方法包括：非对映体盐的手性色谱,用手性助剂衍生而后用色谱分离或结晶方法分离，和将非对映体盐分级结晶。
本发明的化合物可以以可药用盐形式给予。术语“可药用盐”是指具备母体化合物效果而且不是生物学或其它方面不合需要的盐(例如，对其接受者既没有毒性也没有危害)。合适的盐包括：例如，可以由本发明化合物的溶液与可药用酸(例如盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸或苯甲酸)的溶液混合而形成的酸加成盐。许多本发明的化合物携带酸性部分，在这样的情况下，其合适的可药用盐可以包括：碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或镁盐)和与合适的有机配位体形成的盐，例如季铵盐。同样，在酸(COOH)或醇基存在的情况下，可以使用可药用酯，以便改变化合物的溶解或水解特征。
关于本发明化合物的术语“给予”和其变体(例如，“给予”化合物)是指给需要治疗的个体提供化合物或该化合物的前体药物。当在与一或多种其它活性剂(例如，用于治疗HCV感染的抗病毒剂)的组合药中提供本发明化合物或其前体药物时，应该理解，“给予”和它的变体包括同时和顺序提供该化合物或盐(或水合物)及其它药剂。
本文使用的术语“组合物”包括含有具体组分的产品，以及直接或间接地得自于具体组分的组合的任何产品。
“可药用”是指药物组合物的组分必须互相不矛盾，并且对其接受者不会造成有害影响。
本文使用的术语“患者”(或者本文称为“病员”)和“基于细胞的系统”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其是治疗、观察或实验的目标。
术语“可药用盐”是指由可药用无毒的碱或酸(包括无机或有机碱，无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括下列的盐：铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，钠，锌，等等。尤其优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括：伯、仲和叔胺的盐，取代的胺的盐，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
当本发明的化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用无毒的酸(包括无机和有机酸)来制备。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，丙二酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，等等。尤其优选的是柠檬酸，富马酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。
通过本发明得到的化合物在制备HCV NS3抑制剂化合物的过程中是有用的中间体，并且本身是HCV NS3抑制剂化合物，单独或与其它活性剂组合使用时，可用于治疗由HCV感染所引起的或可以通过抑制HCV感染而改善的病症，和/或，降低HCV感染症状的可能性或严重程度。例如，估计接触HCV之后(例如，在输血、体液交换、咬、偶然的针刺或手术期间接触病人血液)，本发明的化合物可有效用于治疗HCV感染。通过给予需要这种治疗的哺乳动物由本公开工艺方法所获得的最终产品，可以实现治疗。另外，这些化合物在药物组合物中单独或与其它活性剂组合是有用的组分。
下列反应路线和实施例说明了本发明所包括的方法。对本领域人员显而易见的是，通过选择容易获得的起始原料、试剂和常规工艺方法或变体，不用过度实验就可以改变本文举例说明的底物上的取代基和取代型式。下面和本公开全文使用的“室温”或“RT”表示反应在室温下进行，不用使用任何冷却或加热方法。“室温”为大约25℃。
因此，下面的说明性例子不被为了说明性目的而所列化合物或使用的任何具体取代基的限制。反应路线所示的取代基数目不是一定与权利要求所使用的取代基数目相互关联，并且常常为了清楚起见，只显示单个取代基与化合物连接，代替上面限定的式I的定义所允许的多个取代基。
本发明的工艺方法可有效用于制备式I的化合物。使用容易获得的起始原料、试剂和常规合成方法，本发明的化合物可以容易地按照下列反应路线和实施例或其变体来制备。在这些反应中，同样可以使用本身为本领域普通技术人员已知的变体，但不更详细地陈述。此外，根据下列反应路线和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员是显而易见的。除非另有陈述，否则，所有变量如上所述。下列反应路线和实施例只用于说明本发明和其实践。
缩写
% ee or %EE               %对映体过量
A%                              面积百分比
ACE-Cl                        1-氯乙基氯甲酸酯
AY                              试验产率
BBI                              溴苄基异二氢吲哚
BHT                            丁羟甲苯(2,6-二-叔丁基-4-甲酚)
BnNH2                         苄胺
Boc, boc或BOC        叔丁氧羰基
Bz2O2                                            过氧苯甲酰
Cbz或CBZ                 苄氧羰基
CDI                             N,N'-羰基二咪唑
CH2O                          甲醛
Cs2CO3                        碳酸铯
DBU                            1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCHA                         二环己基胺
DiBAl-H                       二异丁基氢化铝
DIPEA                         二异丙基乙胺
DMAP                         4-二甲基氨基吡啶
DMF                            二甲基甲酰胺
DMPU                         N,N'-二甲基-N,N'-三亚甲基脲
DMSO                         二甲亚砜
EDC                            N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳酰亚胺
GC                              气相色谱
H2                                氢气或氢气氛围
H3PO4                          磷酸
HATU                         O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HBr                             氢溴酸
HCl                              盐酸
Hg                               汞
HOBt                           1-羟基苯并三唑
HOPO                         2-羟基吡啶N-氧化物
HPLC                          高效液相色谱
iPAc                            乙酸异丙酯
K2HPO4                       磷酸氢二钾
KF                               Karl-Fisher水滴定法
KOH                            氢氧化钾
KOt-Bu                        叔丁醇钾
LiOH                           氢氧化锂
Me                               甲基
MeCN或CH3CN         乙腈
MeCy                          甲基环己烷
MeOH或CH3OH        甲醇
MeSO3H或MsOH      甲磺酸
MgSO4                        硫酸镁
ML loss                       母液损失
MTBE                         甲基叔丁基醚
N2                                氮气或氮气氛围
Na2CO3                                       碳酸钠
NaHCO3                      碳酸氢钠
NaOH                          氢氧化钠
NaOMe                        甲醇钠
NBS                            N-溴代琥珀酰亚胺
NMP                            N-甲基吡咯烷酮
NMR                           核磁共振谱
Pd(tBu3P)2                                二-(三-叔丁基膦)钯
Pd/C                            钯/碳
PdCl2(CH3CN)2            二氯化钯乙腈复合物
Pd(OAc)2                     乙酸钯
PhCHO                        苯甲醛
PhCl                            氯苯
PhMe                           甲苯
RH                              相对湿度
RT                               室温，大约25℃
Ru/C                            钌/碳
tBu3P                           三-叔丁基膦
TEA或NEt3                三乙胺
TFA                            三氟乙酸
TG                              热重分析
THF                            四氢呋喃
TsOH或PTSA           对甲苯磺酸
X-Phos                        2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
XRPD                          X射线粉末衍射。
中间体
中间体A
中间体A1
Figure 787622DEST_PATH_IMAGE021
步骤1
Figure 287873DEST_PATH_IMAGE023
在N2氛围中，向带有蒸汽加热釜的100 L圆底玻璃容器中加入3-溴-邻二甲苯(99%，7 kg，37.8 mol)、PhCl(70 L)、NBS(11.9 kg)和Bz2O2(18.2 g)。将该反应混合物加热至88℃。将该批料在相同温度下搅拌15小时。加入第二部分NBS(2.2 kg)和Bz2O2(9.1 g)，并在88℃下搅拌该批料2-3小时。加入最后部分的NBS(0.7 kg)和Bz2O2(9.1 g)之后，在88℃下搅拌该批料1.5-2小时。
用HPLC试验检测该反应，在此步骤中，转化率典型地达到95%。将该批料冷却至30℃，并转入200 L提取器中。加入水(30 L)，并将该混合物大力搅拌10分钟。分离各层之后，用水(2 x 30 L)洗涤底部有机层，得到α,α’-二溴-邻二甲苯2溶液(75%产率，28.35摩尔，120 mg/ml，合计81 L)，不用进一步纯化就用于下一步反应。
步骤2
Figure 708490DEST_PATH_IMAGE024
在氮气氛围中，向带有蒸汽加热釜的100 L圆底玻璃容器中加入α,α’-二溴-邻二甲苯2(在PhCl中(27 L，120 g/L，实测含量3.24 kg))、PhMe(41 L)和NaHCO3(1.75 kg)。在室温下，通过鼓入5分钟时间的氮气将该反应混合物脱气。在室温下，最后加入BnNH2(1.03 L)。然后将该批料加热到95℃，并将温度在90-95℃水平上维持8小时。然后加入第二部分BnNH2(0.11 L)，并在90-95℃下搅拌该反应混合物3-5小时。加入最后部分的BnNH2(0.1 L)之后，在90-95℃再搅拌该批料3-5小时。通过HPLC试验检测该反应，转化率典型地达到95-97%摩尔(N-苄化产物3和二溴代二甲苯2的反应系数是1:1.1摩尔)。
将该批料冷却至25℃，并用水(25 L)淬灭，转入提取器中，并将各层分离。得到上部有机层，其不用进一步纯化就用于下一步盐的形成。在此步骤中，BBI 3在PhMe-PhCl溶液(70 L)中的典型的试验产率是70-73%。
步骤3
向200 L提取器中加入BBI(6.6摩尔)(在PhMe-PhCl溶液(70 L)中)和1M H3PO4(40 L)。大力搅拌该混合物10分钟。分离各层；并将有机层用1M H3PO4(40 L)提取。用HPLC试验来分析提取的有机和水层，如有必要，可能需要更多的1M H3PO4提取液，以便将所有的产物从有机层转移至水层中。
通过分批添加的方式，用TsOH一水合物(2.26 kg)处理合并的水层。逐渐地形成固体盐；在20-25℃下搅拌该浆液2-3小时，过滤，并将湿滤饼用水(2 x 12 L)冲洗。将滤饼减压干燥，用氮气吹扫，得到产物4白色固体(2.7 kg，99%wt)，分离的产率90%。
步骤4
向50 L提取器中装入iPAc(39 L)、5N NaOH(8.0 L，2.19 eq)和水(32.0 L)。在搅拌下，在室温下加入BBI-TsOH盐(8.424 kg，1.0 eq)。BBI-TsOH盐是白色的，但在溶液中是暗橙色的，并且通常十分快速地分解。一小时之后，测定水层的pH值为大约7。加入额外的10N NaOH(2.5 L)，并在5分钟之内使固体彻底地溶解。水层的最终pH值是12。分离各层，并将有机层用水(40.0 L)洗涤。水洗液的pH值是7。洗液的HPLC显示<0.05%的BBI在碱性层中，<.05%的BBI在水洗液中。
将20 L BBI溶液注入到50 L 4颈圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有氮气管线、热电偶和间歇式浓缩器。将该溶液在30-33℃、27-28英寸Hg下蒸馏，通过输入剩余的BBI溶液来保持恒定体积。然后用iPAc(30 L)冲洗该混合物，并浓缩至10 L。iPAc蒸馏用于共沸除去水。最终KF是129.2μg/mL。通过使用20 L PhCl(分子筛干燥，KF 40μg/mL)继续蒸馏，将混合物的溶剂转变成氯苯。批料的1H NMR显示没有剩余iPAc。批料的最终KF是83μg/mL. 将小粒分子筛(4A，8-12目)加入到该溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。用氮气使该反应变成惰性，并用40分钟逐滴加入ACE-Cl(2.6 L，1.3 eq)。将该反应加热至90℃，并保持3.5小时。反应放热(提高～15℃)。在室温下将该反应老化20分钟，直到放热减缓为止，而后加热。初始的橙色溶液在形成ACE-加合物2后变成粘稠的黄色浆液，随着形成氨基甲酸酯中间体3，其逐渐地溶于暗绿褐色溶液中。反应的转化率通过ACE-加合物2至氨基甲酸酯中间体3的转化率加以检测。
将该反应冷却至室温。通过SOLKA FLOK过滤该批料，除去分子筛，并转到清洁的50 L圆底烧瓶中。用MeOH(8.8 L，11.9 eq)冲洗该烧瓶和滤饼，并将滤液加入到该反应烧瓶中。观察到轻微放热(提高5℃)。将该反应老化15分钟，直到放热减缓为止。连接回流冷凝器，并将该批料在氮气氛围中加热至65℃，保持2小时。反应没有完成，所以，加入额外的MeOH(4 L，5.4 eq)，并将该混合物额外回流30分钟。在反应期间，溶液变成暗紫色，并且开始形成大量的白色晶体；达到回流之后不久，开始结晶。通过氨基甲酸酯中间体3与苄基氯的比例来测定反应转化率，并且应该>99.5%。反应正常在2小时完成。过滤分离固体，使用母液完成转移。用3:1 MeCN/MeOH(2 x 4.5 L)洗涤滤饼，在氮气氛围中、在过滤器上干燥2天。获得产物淡红色结晶固体(3.76 kg，96.6 wt%，>99.5 A%)，产率87.7%，未校正。母液和MeCN/MeOH洗液的HPLC试验分别显示0.11 g/L损失(0.08%)和0.0264 g/L损失(<0.05%)。
步骤5
Figure 282057DEST_PATH_IMAGE027
向带有机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶和氮气/真空管的50 L 4颈圆底烧瓶中装入DMF(13 L)、Boc-L-羟脯氨酸甲基酯(2.86 kg，11.67 mol)和CDI(1.88 kg，11.62 mol)。用真空/氮气循环使该反应变得惰性，并加热到60-65℃。加入CDI造成吸热，导致温度降至0℃。在温热下初始浆液溶解。1H NMR证明反应形成中间体。将溴二氢吲哚HCl(2.60 kg，11.09 mol)加入到该反应混合物中，并在60-65℃继续老化。该混合物开始是浆液，随着反应进行，其溶解。最终的反应是均匀微橙红色的溶液。4小时之后，反应显示>99.5%转化率。
达到反应溶液的终点时，加入13 L的DMF。加入水(26 L)，使产物结晶。加入2.6 L水之后，将该混合物播入晶种，加入4 L水之后，再次播入晶种。为了形成良好的晶床，播入晶种之后非常慢地加入水。加入5 L水之后，该混合物变得非常稠，加入～10 L之后，最终变得搅拌不动。将氮气鼓入到该混合物中，以便保持搅拌。为了提供足够的体积，快速加入最后的16 L水，以达到充分混合。最终的混合物是非常稠的淡红色浆液；利用显微镜检查法，该产物是针晶。在30℃过滤分离固体。用1:1 DMF/水(2 x 9 L，置换)洗涤滤饼，然后用水(2 x 10 L，置换，然后24 L，淤浆)洗涤。将滤饼在氮气氛围中干燥。1天之后，用庚烷(10 L，淤浆)洗涤滤饼，帮助除去水。在氮气流（bleed）中、在过滤器上将滤饼干燥5天，而后转入托盘中，在真空烘箱中、在氮气氛围中、在45℃下干燥1天，然后在55℃下干燥2天，直到恒重为止。获得产物浅桃红色固体(4.75 kg)，产率91.2%。
中间体A2
Figure 506365DEST_PATH_IMAGE028
步骤1
Figure 630179DEST_PATH_IMAGE029
在1 L圆底烧瓶中，将羟脯氨酸甲基酯(37.8 g，208.1 mol)溶于300 mL 1M Na2CO3中。加入300 mL iPAc，并将该混合物冷却至10℃。用30分钟通过加入漏斗慢慢地加入CBZ-Cl(29.5 mL，207.5 mmol)。将得到的双相混合物搅拌过夜，直至完成。分离各层，用150mL水洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，浓缩，得到粗品无色油(54.33 g，94%产率)，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤2
Figure 914529DEST_PATH_IMAGE030
向带有机械搅拌器、热电偶和氮气/真空管路的3 L 4颈圆底烧瓶中加入DMF(190 mL)、Cbz-L-羟脯氨酸甲基酯(54.33 g，194.5 mmol)和CDI(30.40 g，187.5 mmol)。用真空/氮气循环使该反应变得惰性，并加热到65-70℃。1小时之后，反应显示97%转化为中间体。
将溴二氢吲哚HCl(41.42g，176.6 mmol)加入到该反应混合物中，并在65-70℃继续老化。该混合物开始是浆液，随着反应进行而溶解。最终的反应是均匀微橙红色的溶液。6小时之后，反应显示>99%转化率。达到反应溶液的终点时，加入190 mL MeCN。加入水(380 mL)，使产物结晶。加入60 mL水之后，将该混合物播入晶种，并老化，形成晶床。为了形成良好的晶床，播入晶种之后非常慢地加入水。在加入期间，浆液变得非常稠，需要强烈搅拌。过滤分离固体。用1:1 DMF/水(200 mL)洗涤滤饼，然后用水(2 x 200 mL)洗涤。在氮气氛围中、在过滤器上干燥滤饼，而后在真空烘箱中、在50℃干燥6小时。获得产物浅桃红色固体(80.60g)，产率91%。
中间体B
中间体B1
Figure 327056DEST_PATH_IMAGE031
步骤1
向50 L圆底烧瓶中装入THF(10 L)、二异丙胺(3.25 L，2.35 kg，23.2摩尔)，并冷却至大约-20℃。在-20至-10℃，用30分钟加入己基锂(2.3M/己烷，9.65 L，22.2摩尔)，加入完毕后，额外老化15分钟。用15-30分钟加入异丁酸乙酯(2.84 L，2.46 kg，21.1摩尔)，保持温度在-10和-20℃之间。加入结束时，用几分钟加入DMPU(2.53 L，21.1摩尔)，并将得到的溶液在-10至-20℃下老化15分钟。然后用15-30分钟逐滴加入4-溴-1-丁烯(2.255 L，3.0 kg，22.2摩尔)，保持温度在大约-20℃。将得到的溶液(浆液∶LiBr)在-20℃老化30分钟，升温至室温，再老化一个小时，并在MTBE(21 L)和(1.5N)HCl水溶液(17 L，25.3摩尔)之间分配。分离各层；用水(2 x 17 L)洗涤有机层，浓缩(实测含量3.31 kg，产率92%)，得到油，将其溶于PhMe(6 L)中，再次浓缩至“干”，得到4.85 kg粗品油状产物(65 wt%，实测含量3.16 kg，分离产率88%)，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
步骤2
Figure 598955DEST_PATH_IMAGE033
向72 L圆底烧瓶中装入DiBAl-H的1M THF溶液(30.7 L，30.7摩尔)，并冷却至大约-20℃。用30分钟加入粗品酯(2.9 kg，75 wt%，实测含量2.18 kg，12.8摩尔)，保持温度为大约-10℃。将该批料老化30分钟，并用30分钟逆向（reverse）加入到由MTBE(22 L)和1.5M Rochelle's盐水溶液组成的、冷却至0℃的双相溶液中。将得到的混合物在5-10℃下老化1小时，升温至室温，老化2小时。一旦猝灭，观察到非常轻微的放热。将该溶液在大约0℃搅拌，开始变稠，同时放出一些热量，用冷却加以控制。一旦老化，该双相混合物变得松散。
分离各层，并将有机层用(1N)HCl水溶液(17 L，17摩尔)、水(2 x 17 L)洗涤，浓缩，得到3.2 kg粗品油状产物(51 wt%，实测含量1.64 kg，100%试验产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中原样使用。
步骤3
Figure 788628DEST_PATH_IMAGE034
向50 L圆底烧瓶中装入DMF(13 L)、粗品醇（crude alcohol）(3.21 kg，51 wt%，1.64 wt%，12.8摩尔)，并冷却至大约+5℃。用15分钟逐份加入CDI(2.67 kg，16.5摩尔)。将得到的均匀混合物在室温下老化30分钟。
加入第一个部分的CDI(2.075 kg，12.8摩尔)，并用1H-NMR检测该反应(CH2O·CDI加合物/CH2OH∶ δ 4.1 ppm和3.25 ppm)。加入更多的CDI，直到δ 3.25 ppm消失为止。该反应放热，在15分钟内温度上升至20-30℃。将L-叔亮氨酸(2.16 kg，16.5摩尔)一次加入到该反应混合物中，而后加入TEA(2.5 L，17.9摩尔)。将得到的浆液加热至+90℃，保持12小时，并冷却至室温。当老化时，该浆液在+90℃转变成均相溶液。
将该溶液在MTBE(15 L)和(0.5N)NaOH水溶液(19 L)之间分配。分离各层，并将有机层除去。向该DMF含水碱性层中加入MTBE(24 L)，并用(6N)HCl水溶液(大约11 L)中和至pH～1-2。分离各层，并用水(2 x 15 L)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩，转到MeCN(最终大约50 L，KF<1000 ppm，典型地KF～500 ppm)，并加热到+45℃。在1小时内加入DCHA(0.5 L，2.23摩尔)。盐结晶，将该溶液在+45℃下老化6小时，并将浆液冷却至室温，老化两三个小时，过滤，并用MeCN(10 L)冲洗。将得到的白色盐在烘箱中、在+40℃干燥48小时，得到5.1 kg产物(总产率85%)。
中间体B2
Figure 954030DEST_PATH_IMAGE035
步骤1
向2 L圆底烧瓶中装入THF(520 mL)、二异丙胺(121.4 g/168.2 mL，1.2摩尔)，并冷却至大约-20℃。在-20至-10℃，用30分钟加入己基锂(2.3M/己烷，500 mL，1.14摩尔)，加入完毕后，额外老化15分钟。用30分钟加入异丁酸乙酯(127.8 g/147.8 mL，1.1摩尔)，保持温度在-10和-20℃之间。加入结束时，用几分钟加入DMPU(132.5 mL，1.1摩尔)，并将得到的溶液在-10至-20℃下老化15分钟。然后用30分钟逐滴加入1-溴-2-丁炔(149.2 g，1.12摩尔)，保持温度低于-10至-5℃。加入结束时，将该溶液老化15分钟，并逆向加入到由MTBE(1.1 L)和(1.5N)HCl水溶液(910 mL，1.36摩尔)组成的双相猝灭液中。分离各层，用水(2 x 910 mL)洗涤有机层，浓缩，得到油，将其溶于PhMe(220 mL)中，再次浓缩至“干”，得到粗品油，其不用进一步纯化就可以在下一步中原样使用。试验产率∶95%(实测含量176 g)。
步骤2
Figure 821809DEST_PATH_IMAGE037
向5 L圆底烧瓶中装入(1.5M)DiBAl-H的PhMe溶液(1.5 L，2.3摩尔)，并冷却至大约-20℃。用30分钟加入粗品酯(实测含量176 g，1.05摩尔)，保持温度为大约-10℃。将该批料老化30分钟，并用1小时逆向加入到冷却至-10℃的(3N)HCl水溶液(1.6 L，4.8摩尔)中，在加入期间，保持温度低于25℃。
根据GC判断，在-20和-10℃之间的温度下，该反应是瞬时反应。猝灭是放热的，通过加入的速率和将该溶液冷却来控制。将得到的双相溶液的温度保持在大约20℃。pH～3。
将得到的混合物在室温下老化1小时，并将各层分离。用水(2 x 1.4 L)洗涤有机层，浓缩，得到粗品油(大约75 wt%(NMR)，实测含量126 g，95%分离产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中原样使用。
步骤3
Figure 41437DEST_PATH_IMAGE038
向3 L圆底烧瓶中装入固体KOt-Bu(99 g，0.84摩尔)，而后加入355 mL的1,3-二氨基丙烷。将该浆液脱气，并冷却至大约-5℃(1,3-二氨基丙烷在-10℃冻结)。向该冷却的反应混合物中逐滴加入己基锂(2.3M/己烷，456 mL，1.05摩尔)，加入速率(大约45分钟)应该使内部温度保持低于0℃。在加入期间，观察到形成白色粘性固体(1,3-二氨基丙烷的Li盐)。将该盐转变为相应的K盐，其是可溶解的盐。在加入结束时，在30分钟的加料后老化期间内将该批料升温至+10℃。通过批料浓缩(<25℃)除去己烷。然后将该反应混合物冷却至-5℃，然后加入炔醇(75 wt%，在PhMe中，50.5 g，实测含量37.85 g，0.3摩尔)，并保持温度在-5和+8℃之间。然后将该反应混合物升温至室温，并老化2.5小时。
然后将该反应混合物慢慢地逆向猝灭到由850 mL水和530 mL MTBE组成的冷的双相混合物中。将得到的双相混合物在室温下老化20分钟，并将各层分离。然后用250 mL(6N)HCl和250 mL水洗涤有机层，浓缩，得到油，将油溶于PhMe(100 mL)中，再次浓缩至“干”(KF<250 ppm)，得到油形式的粗品醇，其不用进一步纯化就可以在下一步中原样使用。试验产率∶87 g粗品，34 wt%[NMR实测含量，29.9 g(80%)]。
步骤4
向2 L圆底烧瓶中装入粗品醇(实测含量63.1 g，0.5摩尔)的DMF(0.5L)溶液，并冷却至大约+10℃。用10分钟分为几份加入CDI(81.1 g，0.5摩尔)。将得到的均匀混合物在室温下老化30分钟。用1H-NMR检测该反应(CH2O·CDI加合物/CH2OH∶ δ 4.17 ppm和3.35 ppm)。如果需要的话，加入更多的CDI，直到δ 3.35 ppm消失为止。当加入CDI时，观察到吸热现象，然后一旦在醇和CDI之间进行反应，出现放热现象。经过15分钟，温度上升至大约20℃。
加入一份L-叔亮氨酸(65.6g，0.5摩尔)，而后加入TEA(76.7 mL，0.55摩尔)。将得到的浆液加热至+90℃，保持12小时，并冷却至室温。当老化时，该浆液在+90℃转变成均相溶液。将该溶液在正庚烷(1 L)和水(0.5 L)之间分配。分离各层，并将有机层除去。
用MTBE(1.5 L)分配DMF碱性水溶液层，并用(12N)浓HCl溶液(大约0.15 L)中和至pH～1-2。分离各层，并用水(2 x 1 L)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩，转到MeCN(最终大约1 L，KF～200 ppm)中。用1小时加入DCHA(89.7 mL，0.45摩尔)，使盐结晶。将该浆液在室温下老化两三个小时，过滤。将得到的白色盐在烘箱中、在+45℃干燥24小时，得到150 g产物(总产率72%)。
中间体C
中间体C1
Figure 798358DEST_PATH_IMAGE040
步骤1
Figure 751270DEST_PATH_IMAGE041
在21℃，用30分钟向甘氨酸乙酯HCl和NEt3的9L MeCN浆液中加入PhCHO，观察到放热至38℃。将该浆液老化1.5小时，由HPLC和NMR来判断反应完成(>98%)。过滤该浆液，并将滤饼用2 x 20 L的PhMe洗涤。然后将滤液真空转移到提取器中，并用13 L水稀释。分离各相，并将有机相浓缩至20 L，并直接用于下一步。测定有机层中含有6.0 kg亚胺(97%产率)。
步骤2
Figure 548325DEST_PATH_IMAGE042
将1,4-二溴-2-丁烯的10 L PhMe均相溶液倒入上面得到的亚胺的大约20 L PhMe均相溶液中。用30分钟将该合并的溶液加入到叔丁醇锂的30 L PhMe浆液(冷却至10℃)中，同时保持温度<40℃。<3小时之后，由HPLC来判断完全转化(99%)。
将该稀的红色浆液冷却至15℃，用30分钟加入23 L的3M HCl，保持<30℃，获得pH0.25。将水相真空转移到50 L提取器中，并将有机相用6 L水洗涤一次，回收残留的胺，并与3M HCl猝灭液合并。检验之后，可以弃去有机物。用9 L PhMe洗涤水溶液一次，除去残留的PhCHO，检验之后，可以弃置。
将水溶液冷却至5℃，并用10分钟真空转移入50wt% NaOH，保持温度<30℃，获得pH11，用14 L iPAc稀释。分离各相，而后用6 L iPAc再次提取水溶液，收集剩余3%的游离胺；第一次提取物含有98%的游离胺。检验之后，可以弃置水溶液，而得到有机相(存在3100 g产物；65%产率)，用于以原样进行Boc-保护步骤。
步骤3
Figure 157161DEST_PATH_IMAGE043
将二碳酸二叔丁基酯倒入胺的iPAc均相溶液(得自于前述步骤)中，并在室温下搅拌8小时；观察到缓慢放热至35℃，伴随着低至中等程度的鼓泡。当用HPLC观察到97%转化率时，用9 L水淬灭该反应。然后用5 L盐水(饱和)稀释水相，并用15 L iPAc反萃取，回收残余物。将合并的有机物浓缩，得到油(4300g；产率85%)，可用于拆分。不需要额外的操作。
步骤4
Figure 392970DEST_PATH_IMAGE044
向50 L 0.1M K2HPO4(将0.87 kg溶解在50 L水中来制备)中加入12 L碱性蛋白酶(Alcalase)(Novozymes)和4.2 kg 1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯的12L DMSO溶液(10℃放热)。将该反应加热至40℃，使用pH值控制器，通过连续加入5N NaOH(大约2.3 L)，使pH值维持在8.0。
基于1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯的手性GC试验(显示了目标酯对映体>99% EE)，拆分完毕后(大约6天)，将反应冷却至室温，并使用5N NaOH(大约0.5L)将pH值调节至pH8.5。加入乙酸异丙酯(50L)。排干水层，并加入20L盐水。盐水溶液沉降之后，在低速搅拌下，将有机层中的乳胶体破碎。真空浓缩有机相。获得3.5 kg粗品油。1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯的试验显示存在1.96 kg(46.7%产率；>99% ee)。
步骤5
将拆分的粗品乙基-酯用131 mL MeOH和27 mL 50wt% NaOH稀释，并将该溶液加热至40℃，保持1小时，100%转化为酸(利用HPLC)。将该均相反应冷却至室温，并用327 mL iPAc和327 mL水稀释。分离各相，并将有机相用163 mL水洗涤一次，回收剩余的酸。将水相合并，用327 mL iPAc稀释，并用54 mL 12M HCl酸化至pH2。收集有机相，并将水相用163 mL iPAc提取一次。将有机相合并，浓缩，获得橙红色油。
步骤6
Figure 371607DEST_PATH_IMAGE047
向配备有顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的150 mL圆底烧瓶中加入1(10.3 g，45.3 mmoles)、iPAc(100 mL，～10 V)，而后加入CDI(8.1 g，49.9 mmoles，1.1 eq)。将该浆液在40℃老化1小时。通过NaOMe/MeOH猝灭液的HPLC证明完全形成中间体。当转化率达到98%时，将该反应混合物冷却至15℃，加入DBU(8.3 g，8.1 mL，1.2 eq)，而后加入环丙磺酰胺(6.05 g，49.9 mmol，1.1 eq)。将批料在40℃老化90分钟，取样进行HPLC分析，获得99%转化率。在15℃，将3N HCl(60 mL)慢慢地加入到该批料中。分离各层，水层pH值=2至3。试验产率=92%。将有机层浓缩至40 mL，用10分钟加入120 mL庚烷。当上清液浓度低于5 mg/g时，过滤该浆液。用50 mL庚烷洗涤滤饼。收集14.6 g稍微湿润的固体(2)。ML损失是4.3%。
步骤7
Figure 530056DEST_PATH_IMAGE048
向氢化容器中装入1(1.8 kg，5.7摩尔)的10.8 L(6V)MeOH溶液，而后装入Ru/C(140 g，7.5 wt%)。将容器放置在氮气氛围中(20 psig)，并排气至常压(三次)，除去残留的氧气。然后将容器放置在H2氛围中(50 psig)。该反应的特点在于：引发时间为大约30分钟。引发之后，H2快速消耗，并附有6℃放热。在<5小时的时候，反应完成(基于H2消耗)。含有催化剂的反应混合物的氢化末期在室温下至少可稳定12天(HPLC)。
20小时之后，将容器排气至常压。然后将反应浆液从反应当中转移出来，通过SOLKA FLOK过滤，得到澄清的浅棕色溶液。用MeOH(3.6 L，2V)冲洗SOLKA FLOK。将滤液注入HPLC上，显示2的转化率大于98 A%。减压除去MeOH，回收固体产物2(90%产率，99.0%ee)，在随后的脱保护步骤中使用。
步骤8
向配备有顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的100 L圆底烧瓶中加入2(1.8 kg，5.4摩尔)，而后加入1-丙醇(32 L，18V)。在室温下，向该浆液中加入PTSA(1.3 kg，6.9摩尔，1.3 eq)，并将该浆液在60℃老化3小时。当将该批料加热至50℃时，其变成澄清溶液，在60℃1小时之后，批料形成稠浆液(要求良好的搅拌)。将该批料冷却至45℃，用10分钟加入庚烷(9 L，5V)，并将浆液冷却至20℃。批料取样(HPLC)显示大于97%转化率。过滤该批料，用庚烷(7 L，4V)洗涤滤饼，在室温下真空放置1小时。将白色固体转入托盘中，在40℃、在真空烘箱中干燥过夜。收集1.6 kg(4摩尔，74%)固体4(99.9 A%，99.0%ee)。开环杂质的数量减少到0.08 A%。ML损失是～12%。
实施例
实施例1-5∶制备具有结构式III-205的示范性化合物的工艺方法
Figure 106848DEST_PATH_IMAGE050
     III-205
实施例1
步骤1
Figure 308022DEST_PATH_IMAGE051
向洁净的100 L Buchi容器中加入20 L NMP，而后加入3.00 kg中间体A1的固体和4.03 kg中间体B1。另一个10 L NMP用于冲洗分离漏斗。在1小时内，使得到的浆液达到100℃，并使内部温度逐渐地稳定在93-94℃。当温度达到～60℃时，浆液转变成浅棕色溶液，将该批料脱气，并用氮气反填充三次。一旦温度稳定在93-94℃，将该批料再次脱气，并用氮气反填充两次。在这时候，内部温度应该在93-99℃之间波动。
在氮气的保护下，通过漏斗向该热批料中加入81.2 g Pd(tBu3P)2。催化剂装料之后立即将该批料强力脱气，并用氮气反填充两次。20分钟之后，反应变浑浊，DCHA·HBr盐开始沉淀。
催化剂装料之后80分钟，取出反应样品，HPLC显示溴化物完全转化。将该批料冷却至10℃，而后用过滤釜进行过滤。用24 L iPAc进一步冲洗该反应容器，并将冲洗液与原始滤液混合。将该澄清的褐色有机滤液慢慢地泵入到含有90 L 1N HCl溶液(由7.5 L浓HCl和82.5 L水制备)的150 L浸提器中，同时强烈搅拌。分离各层之后，将水层取样，显示<0.1 g/L的产物。
将水层泵送回浸提器中，并用24 L的iPAc再次提取。分离各层之后，将有机层合并，并用50 L 1N HCl溶液(由4 L浓HCl和46 L水制备)洗涤两次，而后用50 L水洗涤两次。将湿润的iPAc层泵送入100 L圆底烧瓶中，在室温下、在搅拌下用1173 g DARCO G60处理30分钟，而后通过SOLKA FLOK(～1 kg)过滤该浆液，而后再用另一个4 L iPAc洗涤。
收集38.1 kg溶液的总重量(d=0.900 g/mL)，并将产物溶液(在iPAc中)转入Buchi容器中，冷却至-15℃。将该批料脱气，并用氮气反填充三次，而后在-15℃静置。
步骤2
将步骤1的产物的冷批料(保存在Buchi容器中)分成18.7 kg(批料一)和19.2 kg(批料二)的两个批料。将每个批料转移到10-G(10加仑)Hastelloy氢化容器中。将1.00 kg 10% Pd/C用4 L iPAc制成淤浆，并转移到氢化容器中。氢化条件∶40 psi，室温。
在127分钟将第一个批料取样，显示>99%转化率，在120分钟将第二个批料取样，显示98.6%转化率。将第二个批料进一步氢化30分钟，最终获得>99%的转化率。将批料转移到大玻璃瓶中，并用20 L iPAc冲洗Hastelloy氢化容器。
通过SOLKA FLOK过滤两个批料(在氮气的保护下，防止Pd/C催化剂燃烧)，而后用两个玻璃瓶的iPAc冲洗液冲洗滤饼。最后用2 L iPAc冲洗滤饼，在末端物流中产物的浓度降至<0.5 g/L。收集滤液，并通过1μm串联过滤器转移到Buchi容器中。将该批料冷却至-15℃，脱气，并用氮气反填充三次，而后储存。试验产率∶步骤9和10的产率为96%。
步骤3
Figure 141166DEST_PATH_IMAGE053
将饱和Boc-酸的iPAc溶液(74.98 kg，53.8 g/kg，4033.7 g底物，5.97 mol)注入到带有机械搅拌器、间歇式浓缩器、热电偶和氮气/真空管路的50 L 4颈圆底烧瓶中，在25-30℃、28-29英寸Hg下蒸馏，保持20 L的恒定体积。批料完全转移之后，注入额外的30 L iPAc，共沸蒸馏除去水。饱和Boc-酸在60℃下或在室温下在空气的存在下时间延长是不稳定的。应该小心地不使该反应过热。最终批料KF是250μg/mL。该批料始终保持和保存在氮气氛围中。
向该批料中加入10 L iPAc(总体积是30 L)。将该批料加热至30℃，放置在真空中，以便缓慢蒸馏。将MsOH(1695.5 g，17.64 mol)用5 L iPAc稀释，并用30分钟慢慢地注入到该批料中，继续缓慢蒸馏。将该反应在30-35℃老化2小时。该反应的转化率达到99%。然后将该批料在20-25℃、29-30英寸Hg柱下浓缩至～15 L，并转移到用于转运的聚合罐（poly jug）中。使用iPAc(1L)完成转移。
在下一步中直接使用该氨基酸溶液。不用检验该溶液；贯穿整个工序计算取样之后，基于100%转化率来计算产率。氨基酸与MsOH/iPAc的最终溶液在室温下不稳定，并且在冰箱中长时间保存，产生至多4-5%的二酸(因为水解)。
步骤4
Figure 188757DEST_PATH_IMAGE054
在20℃，向500 G容器中装入DMF(400 L)、DMAP(0.330 kg，2.95 mol)和DIPEA(2.9 kg，22.4 mol)。搅拌该溶液，并在DMAP已经溶解(～10分钟)之后，加入成大环前化合物1(5.9 mol，0.369 mol/kg)的iPAc溶液。一旦加入底物，观察到2℃的放热。DIPEA的进料计算如下∶0.8当量加上前述步骤中使用的酸的当量数。在20℃，一次加入固体HATU(3.15 g，8.3 mmol)。加入HATU之后一小时，通过HPLC断定反应完成(>99A%转化率)。向该批料中加入水(110 L)，保持温度低于25℃(因为这种加入强烈放热)。
加入先前形成的晶种的浆液(1.5 mol%，基于实测含量)，并将该批料老化过夜。肉眼观察该批料，发现晶种没有保持住。因此，用两个小时将额外的水(75 L)加入到该批料中。老化3小时之后，该批料已经自然播种。还加入额外的晶种浆液(1.0 mol%)。加入剩余的水(215 L)，并将该批料老化过夜。加入水之后，将该批料加热至50℃，并冷却至20℃，以便提高结晶性。将该溶液过滤，并将滤饼用水(50 L x 2)冲洗。将得到的湿滤饼真空干燥过夜(氮气吹扫)。产率=59%，2.88 kg，68 wt%，6A%二聚体。
向配备有顶端搅拌器、热电偶、回流冷却器和氮气入口的100 L圆底烧瓶中加入iPAc(6.1 L)和MeCy(8.9 L)。搅拌5分钟之后，加入酯，并将该批料加热至50℃。老化2小时之后，用1.5小时加入剩余的MeCy(33.9 L)，并将白色浆液额外老化一个小时，而后，将该批料冷却至20℃，老化过夜。过滤该批料，在带有氮气吹扫的真空烘箱中减压干燥，度过周末。产率=1.9 kg，97%回收率，98.5 wt%，0.7A%二聚体，1.5%失重(利用TG)。
步骤5
Figure 498515DEST_PATH_IMAGE055
向配备有顶端搅拌器和热电偶的100 L浸提器中加入酯的THF溶液，并冷却至5℃。用30分钟通过加入漏斗逐滴加入氢氧化锂的水溶液(1N，9.6 L，9.6 mol)，保持温度低于15℃。在15℃，利用相同的加入漏斗，用10分钟加入MeOH，而后将白色非均匀混合物升温至室温。当加热时，该溶液变成均匀溶液。大约30分钟之后，该溶液从浅黄色转变为暗褐色。此时，将该反应取样，通过HPLC分析判断反应完成(>99.9A%转化率)。将该批料冷却至5℃，并用1N HCl处理，以便猝灭过量的LiOH。加入之后，将该溶液加热至20℃，并用iPAc(18 L，10 vol)稀释。搅拌15分钟之后，分离各层，并收集有机层(1.7 kg，98% AY)。
在20℃下，用DARCO KB-G(40 wt%)处理iPAc溶液10分钟，并通过SOLKA FLOK过滤该溶液，而后通过5 μm线内滤器过滤(1.7 kg，>99%回收率)。将该iPAc溶液减压浓缩至10 L，保持温度低于25℃。加入额外的10 L iPAc，并将该批料浓缩至10 L。当共沸除去水时，酸从溶液中结晶出来。用DMF(8 L)稀释该溶液，并继续浓缩，直到最终批料体积为8 L为止。用DMF(2 L)和iPAc(8 L)稀释该批料。
步骤6
Figure 569239DEST_PATH_IMAGE056
向配备有顶部搅拌器、氮气入口、热电偶的100 L容器中加入大环酸溶液。搅拌该溶液，加入固体中间体C1。一旦溶解(<10分钟)，加入固体HOBt。将该批料冷却至15℃，通过加入漏斗加入DIPEA，同时保持温度低于20℃。加入固体EDC。观察到温度无变化。3小时之后，通过HPLC断定反应完成(>99.8 A%转化率，91% AY，2.1 kg)。
将该批料转入100 L浸提器中，冷却至10℃，用iPAc(16.8 L)和水(33.6 L)稀释。搅拌该混合物10分钟。分离各层，并将水层弃去(pH=6-7)。将HCl水溶液加入到iPAc层中，并将该溶液搅拌10分钟。分离各层，并将水层弃去(pH=1-2)。然后用水/盐水(15.1 L/1.7 L)处理该iPAc溶液。搅拌10分钟之后，将各层进行相分离，并将水层弃去(pH=2-3)。浓缩该iPAc溶液，并用乙醇(50 L)冲洗，直到在乙醇中存在2.5 mol% iPAc为止(根据1H NMR光谱判断)。产率=2.02 kg，87% AY。
步骤7
将前述步骤的乙醇溶液通过一微米（one – micron）线内滤器加入到75 L圆底烧瓶中，然后用额外的2 L乙醇冲洗。加入20% KOH wt/v(在乙醇中)(930 g，与7 L乙醇混合)，并将该批料加热至50℃。慢慢地加入KOH(在乙醇中)，首先加入1 L；用15 g晶种将该批料播种；加入1 L KOH(在乙醇中)，并将该批料老化20分钟。将该批料放置30分钟，然后用2 L乙醇冲洗，并在50℃下老化1小时。然后用3小时将该批料冷却至室温，并在室温下老化过夜。过滤该批料，用3 L乙醇洗涤，空气干燥，直到彻底除去乙醇为止。固体的重量∶2164 g(93% wt.纯K盐，校正纯度和晶种之后，91%)。
实施例2
步骤1和 2
按照上面实施例1的步骤1和2进行步骤1和2。
步骤3
Figure 622646DEST_PATH_IMAGE057
将Boc保护的步骤2产物(大约14.2 kg)的iPAc溶液加入到400 L容器中。通过减压蒸馏至20 L的体积、向容器中加入PhMe(116 kg)，并再蒸馏至45 L的体积，将该溶液的溶剂转换为PhMe。用PhMe将体积补充至68 L，得到的分析结果为：KF=90μg/mL，0.17% iPAc，并将该溶液在20℃静置过夜。
将该批料冷却至5℃，并在低于11℃条件下，将TFA(47.9 kg)加入到容器中。将该混合物加热至23℃，并在此温度下搅拌80分钟。HPLC指出反应完成，存在<1%的起始原料。在<30℃条件下，将该混合物减压浓缩至<40 L的体积，将甲苯(116 kg)加入到容器中，并在<40℃条件下，将此溶液浓缩至40 L的体积。此溶液的分析显示产物∶TFA的比例为1:1。将DMF(132 kg)加入到该批料中，并将该批料浓缩至80 L的体积。该溶液可以原样用于下一步，假定游离胺的定量产率(12.1 kg)。
步骤4-7
按照上面实施例1的步骤4-7进行步骤4-7。
实施例3
步骤1
Figure 790322DEST_PATH_IMAGE058
向3颈1000 mL圆底烧瓶中装入中间体A2、中间体B1、NMP(75 mL)，并装上顶端搅拌器。将该搅拌的非均质溶液加热至45℃。一旦所有固体溶解，对该橙红色溶液进行5次氮气/真空吹扫循环(45秒钟氮气/45秒钟真空箱5x)，并放置在氮气氛围中。在室温下脱气，形成难处理的泡沫体。
在空气中，在分析天平上称出催化剂Pd(OAc)2，而后快速转入反应溶液中。装入催化剂之后，对该溶液进行3次氮气/真空吹扫循环，放置在氮气氛围中，并加热至100℃。随着时间的推移，反应溶液颜色变深，而后形成黑色沉淀。这与反应结束一致(1.5小时)。2小时之后，将该溶液取样，通过HPLC判断反应完成(>99A%转化率)。一旦冷却，向该多相反应中加入BHT，并转入氢化容器中。用NMP(10 mL x 2)冲洗初始反应容器，并在氢化容器中将NMP与反应溶液混合。认为产物对氧敏感；因此，始终加入少量的BHT；将该批料在5℃下保存。
步骤2
Figure 270982DEST_PATH_IMAGE059
向步骤1产物的溶液中加入Pd/C。将该溶液转入氢化容器中，进行5次真空/氮气吹扫循环，在室温下、在H2氛围(40 psig)中放置。过夜老化之后，将该溶液排气至常压，并在氮气氛围中放置。通过薄层SOLKA FLOK过滤该黑色溶液，并将滤饼用DMF(1000 mL)冲洗。对产物的DMF/NMP溶液进行大环化。
步骤3
Figure 563423DEST_PATH_IMAGE060
在20℃，将大环前的1(87.0 mmol)的DMF/NMP溶液加入到含有HOPO(14.5 g，130.4 mmol)的12 L烧瓶中。加入DMF和MeCN。10分钟之后，将DIPEA(30.3 mL，174.0 mmol)加入到该搅拌溶液中，而后加入EDC·HCl(33.3 g，174.0 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过HPLC判断反应完成(>99A%转化率)。在老化期间，DCHA·HCl从溶液中结晶出来。将该批料在旋转蒸发器上真空(～20 Torr)浓缩，同时浴温调整到50℃。当馏份冷凝中止时，判断浓缩完成。
然后使该溶液通过薄层SOLKA FLOK过滤，除去DCHA·HCl。用30分钟向该溶液中加入水(850 g，30%总加入量)，在22℃保持该溶液。此时，加入先前形成的晶种(350 mg，0.7 wt%，基于理想产率)，并将该批料老化0.5小时。肉眼观察该批料，发现存在很薄的晶床。用1小时将额外的水(850 g，30%总加入量)加入到该批料中。一旦完成，将该批料保持2小时，并用2小时将剩余的水(1.1 kg，40%总加入量)加入到浆液中。将该批料搅拌过夜(16小时)。将该溶液过滤，并将滤饼用水(500 g x 3)冲洗。将得到的湿滤饼真空干燥20小时(氮气吹扫)。53.6 g，67wt%(66%分离产率)
步骤4
使酯在iPAc(560 mL)中形成浆液，并加热至45 DCHA。15分钟之后，将该均相溶液冷却至室温，并分成两个相等的部分。
在第一个部分中，将该溶液浓缩至189 mg/g的大环酯浓度，加热至50 DCHA，加入水(1.25 mL，2.25当量)。10分钟之后，加入先前形成的晶种(85 mg，0.5 wt%)，得到薄的晶体晶床。30分钟之后，用1.5小时加入甲基环己烷(470 mL)，并用大约2小时将该批料冷却至室温。过夜老化之后，过滤该溶液，并将该浅棕色滤饼用MeCy/iPAc(98:2 MeCy/iPAc；50 mL)洗涤，真空干燥过夜，同时用氮气吹扫。15.7 g，92 wt%，86%回收率。
向冷却的均化溶液的第二个部分中加入Darko-KB-G(20 wt%)。40分钟之后，通过薄层SOLKA FLOK过滤该溶液。用iPAc(33 mL x 3)冲洗滤饼。将合并的iPAc层浓缩，直到大环酯浓度达到189 mg/g为止。然后，加入先前形成的晶种(85 mg，0.5 wt%)，得到薄的晶体晶床。30分钟之后，用1.5小时加入MeCy(470 mL)，并用大约2小时将该批料冷却至室温。过夜老化之后，过滤该溶液，并将该浅棕色滤饼用MeCy/iPAc(98:2 MeCy/iPAc；50 mL)洗涤，真空干燥过夜，同时用氮气吹扫。15.2 g，96 wt%，87%回收率。总产率=29.0 g，53.5%。
实施例4
步骤1-5
按照上面实施例1的步骤1-5进行步骤1-5。
步骤6
Figure 991440DEST_PATH_IMAGE062
向配备有顶部搅拌器、氮气入口、热电偶的500 mL圆底烧瓶中加入大环酸溶液。搅拌该溶液，加入固体中间体C1。一旦溶解(<10分钟)，加入固体HOPO。将该批料冷却至15℃，通过加入漏斗加入DIPEA，同时保持温度低于20℃。加入固体EDC。观察到温度无变化。3小时之后，通过HPLC断定反应完成(>99.8 A%转化率，94% AY，7.01 g)。
将该批料转入500 mL浸提器中，用iPAc(100 mL)和水(100 mL)稀释。搅拌该混合物10分钟。分离各层，并将水层弃置(pH=6-7)。将HCl水溶液加入到iPAc层中，并将该溶液搅拌10分钟。分离各层，并将水层弃置(pH=1-2)。然后用水、盐水(50 mL/50 mL)处理该iPAc溶液。搅拌10分钟之后，将各层进行相分离，并将水层弃置(pH=2-3)。浓缩该iPAc溶液，并用乙醇(50 mL)冲洗，直到在乙醇中存在2.5 mol% iPAc为止(根据1H NMR光谱判断)。产率=6.86g，92% AY。
步骤7
Figure 643001DEST_PATH_IMAGE063
向300 mL圆底烧瓶中加入188 g游离酸溶液(272.7 mg/g)，而后加入72 g游离酸乙醇容器冲洗液(8.3 mg/g)。将该溶液在室温下混合，均化。通过检验，游离酸是～51.9 g或68.6 mmols。将该溶液加热至49℃，然后将15.1 mL的0.5M KOH溶液(在乙醇中)(由50% KOH和乙醇制备)加入到该容器中。然后将该混合物加热到51℃，而后加入～59.5g晶种浆液(8.75wt% K盐，在乙醇中)。将晶床超声处理，并在～53℃老化1小时。加载的晶种是～10wt%或～ 5.2 g K盐。一旦晶床老化，用～10小时加入142 mL 0.5M KOH溶液(在乙醇中)，同时在～53℃保持批料。将该批料老化过夜，并对上清液取样。将该批料在玻璃烧结的过滤器中过滤，过滤器夹套温度55℃，然后用180 mL热乙醇(30-40℃)洗涤。母液和洗涤液是～510 mL体积(pH～8.5)。将批料通过施加在过滤器底部的真空加以干燥，过滤器夹套温度55℃，过滤器的顶部对20℃和43%RH的大气开放。装填了55.3 g的K盐，KF～5.3%，残留的乙醇～0.07wt%。滤饼的纯度是98.9A% III-205，0.8A%二聚体，0.2A%三聚体和一些次要低含量的杂质。该步骤的产率是85.9%，考虑了晶种的贡献。
实施例5
步骤1
Figure 688318DEST_PATH_IMAGE064
向烧瓶中装入中间体A2(10 g)、中间体B2(11.1 g)、Cs2CO3(6.5 g)、PdCl2(CH3CH)2(103 mg)、配体(X-Phos(2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)，379 mg，或tBu3P，160 mg)和乙腈(50 mL)。借助于5次氮气/真空循环，将该溶液脱气，而后加热至60℃。两个小时之后，HPLC分析显示反应完成。用水(100 mL)和iPAc(200 mL)淬灭该溶液。分离水溶液，并将水(100 mL)加入到有机溶液中。再次分离水溶液，并将HCl(1N，100 mL)加入到有机层中。老化30分钟之后，过滤该溶液，除去DCHA·HCl，并将水溶液分离。用饱和盐水(50 mL)冲洗有机层。将该溶液浓缩至干，并再溶解在iPAc(80 mL)中。此溶液用于随后的氢化反应中。试验产率∶14.4克，103% AY。
步骤2
Figure 145844DEST_PATH_IMAGE065
向步骤1产物的iPAc溶液(40 mL)中加入Pd/C(3 g，10% Pd/C)和DMF(40 mL)，脱气(用真空/氮气吹扫三次)，并放置在H2氛围(80 psi)中。过夜老化之后，通过SOLKA FLOK过滤该溶液。用DMF/iPAc(200 mL，50/50)冲洗SOLKA FLOK，在旋转蒸发器（ROTOVAP）上浓缩，除去iPAc。在大环化步骤中使用该DMF溶液。大约产率=4.69克，96%。
步骤3
Figure 694637DEST_PATH_IMAGE066
将DMF(490 mL)加入到含有步骤2产物的DMF溶液中。向其中加入2-羟基吡啶-N-氧化物(950 mg)、4-二甲基氨基吡啶(480 mg)、DIPEA(1.52 mL)、EDC·HCl(1.6 g)。将该溶液老化过夜。为了驱动反应完成，加入额外的2-羟基吡啶-N-氧化物(140 mg)、DIPEA(0.23 mL)和EDC·HCl(0.245 g)。3小时之后，判断反应完成。加入水(500 mL)，使大环产物结晶。过滤该溶液，并将白色固体真空干燥过夜。产率∶3.36 g，74%产率。
实施例6
在Philips Analytical X'Pert PRO X射线衍射系统(带有PW3040/60面板（console）)上，形成示范性化合物III-205的固相钾盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。用硅作为衍射峰位置的参比，其具有28.443度的2θ值。使用PW3373/00陶瓷Cu LEF X射线管Kα-辐射作为辐射源。在环境条件下进行该实验，除非另外指明。
使用BRUKER 4 mm双共振CPMAS探头，在BRUKER AV500 NMR光谱仪上收集固态碳-13核磁共振(NMR)谱。使用质子/碳-13可变幅度交叉极化(VACP)收集所有的谱，接触时间2 ms，魔角旋转(MAS)(10 kHz)，TOSS旋转边带抑制。在傅里叶变换之前，对该谱施加40 Hz的谱线展宽。使用甘氨酸的羰基碳(176.03 ppm)作为第二参比，基于TMS定标来报道化学位移。
示范性化合物III-205钾盐的乙醇溶剂化物A
在50℃或更高温度下，通过在乙醇/水(10 ml/1 ml)中将示范性化合物III-205的钾盐结晶，获得乙醇溶剂化物A。只是在与溶剂接触时，它是稳定的；使用湿饼获得XRPD图。图1是示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物A的XRPD图，选择的d间距列于表1中。
表1.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物A
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
6.1 14.4
7.1 12.4
8.7 10.2
10.3 8.56
12.3 7.22
13.6 6.53
16.1 5.51
20.9 4.24
22.1 4.01
示范性化合物III-205钾盐的乙醇溶剂化物B
在40℃或更低温度下，通过在乙醇/水(10 ml/1 ml)中将示范性化合物III-205的钾盐结晶，获得乙醇溶剂化物B。只是在与溶剂接触时，它是稳定的；使用湿饼获得XRPD图。图2是示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物B的XRPD图，选择的d间距列于表2中。
表2.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的乙醇溶剂化物B
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
4.5 19.8
6.1 14.4
7.4 11.9
8.2 10.8
10.4 8.48
15.1 5.85
16.2 5.47
18.9 4.70
20.8 4.27
示范性化合物III-205钾盐的水合物A4
在流动的空气或氮气氛围中，在10和60%之间的RH下，在室温下干燥乙醇溶剂化物A，获得示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4。图3是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4的XRPD图，选择的d间距列于表3中。
表3.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
6.3 14.1
7.3 12.1
8.9 10.0
9.7 9.2
10.6 8.33
13.9 6.38
14.6 6.05
16.0 5.55
18.0 4.93
19.6 4.53
图4是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A4的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在5.3、24.4、24.9、29.4、29.9、51.4、54.8、134.9和178.2 ppm处观察到水合物A4的特征峰。
示范性化合物III-205钾盐的水合物A2
在50℃，在具有干燥氮气吹扫的真空中，将乙醇溶剂化物A干燥，而后暴露在空气中，获得示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2。图5是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2的XRPD图，选择的d间距列于表4中。
表4.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
6.2 14.3
7.4 12.0
12.4 7.12
14.8 5.98
17.3 5.11
20.4 4.36
图6是示范性化合物III-205的钾盐的水合物A2的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在3.8、4.5、22.2、23.0、28.6、33.8、44.6、53.0、136.0和176.7 ppm处观察到水合物A2的特征峰。
示范性化合物III-205钾盐的水合物D
用湿润的氮气吹扫水合物A4(RH高于60%)，或将水合物A4与水混合，获得示范性化合物III-205的钾盐的水合物D。图7是示范性化合物III-205的钾盐的水合物D的XRPD图，选择的d间距列于表5中。
表5.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的水合物D
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
6.1 14.4
7.2 12.3
8.7 10.2
10.4 8.49
12.3 7.18
14.9 5.96
16.2 5.48
17.8 4.99
19.4 4.58
24.7 3.61
图8是示范性化合物III-205的钾盐的水合物D的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在154.3、156.9、169.6、176.4和180.0 ppm处观察到水合物D的特征峰。
示范性化合物III-205钾盐的水合物F
在室温下，在流动空气或氮气氛围中，在55和80%之间的RH的条件下，将乙醇溶剂化物B干燥，获得示范性化合物III-205的钾盐的水合物F。图9是示范性化合物III-205的钾盐的水合物F的XRPD图，选择的d间距列于表6中。
表6.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的水合物F
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
4.7 18.8
6.3 14.1
8.1 10.9
8.6 10.2
12.4 7.13
15.2 5.82
16.3 5.45
17.2 5.16
18.9 4.71
23.4 3.81
图10是示范性化合物III-205的钾盐的水合物F的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在153.7、155.1、155.8、157.7、170.3、171.5、172.7、174.3和178.4 ppm处观察到水合物F的特征峰。
示范性化合物III-205钾盐的水合物G
在室温下，在氮气流中(RH低于20%)，将乙醇溶剂化物B或水合物F干燥，获得示范性化合物III-205的钾盐的水合物G。在小于20% RH条件下获得水合物G的XRPD图。图11是示范性化合物III-205的钾盐的水合物G的XRPD图，选择的d间距列于表7中。
表7.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的钾盐的水合物G
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
8.7 10.2
9.9 8.94
11.2 7.88
12.9 6.87
13.9 6.36
14.5 6.10
18.0 4.94
18.6 4.77
22.4 3.97
实施例7
如上面实施例7所述，形成固相示范性化合物III-205的X射线粉末衍射(XRPD)图。
使用BRUKER 4 mm双共振CPMAS探头，在BRUKER AV500 NMR光谱仪上收集固态碳-13核磁共振(NMR)谱。使用质子/碳-13可变幅度交叉极化(VACP)收集所有的谱，接触时间2 ms，脉冲延迟2s，同时在10 kHz魔角旋转(MAS)样品。在傅里叶变换之前，向碳- 13谱施加10 Hz的谱线展宽。使用甘氨酸的羰基碳(176.03 ppm)作为第二参比，基于TMS定标来报道化学位移。
示范性化合物III-205的乙酸乙酯溶剂化物
示范性化合物III-205的乙酸乙酯溶剂化物晶体是与水的共同溶剂化物。在乙酸乙酯和乙酸异丙酯中进行结晶，制备乙酸乙酯溶剂化物。图12是示范性化合物III-205的乙酸乙酯溶剂化物晶体的XRPD图，选择的d间距列于表8中。
表8.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的乙酸乙酯溶剂化物晶体
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
4.4 20.04
11.6 7.61
11.8 7.49
13.2 6.69
13.7 6.47
14.5 6.11
16.0 5.55
16.4 5.40
17.7 5.02
18.4 4.82
图13是示范性化合物III-205的乙酸乙酯溶剂化物晶体的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在4.7、6.2、12.1、23.8、34.6、37.8、56.9、74.9、134.6和136.8 ppm处观察到乙酸乙酯溶剂化物的特征峰。
示范性化合物III-205的水合物
在乙酸乙酯和乙酸异丙酯中进行结晶，制备示范性化合物III-205的水合物晶体。在结晶期间形成乙酸乙酯溶剂化物，当干燥时，从晶体中除去乙酸乙酯，剩下水合物形式。图14是示范性化合物III-205的水合物晶体的XRPD图，选择的d间距列于表9中。
表9.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的水合物晶体
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
9.1 9.73
11.8 7.49
12.2 7.28
14.4 6.13
16.5 5.39
18.1 4.89
18.5 4.81
18.6 4.78
22.0 4.04
22.7 3.91
图15是示范性化合物III-205的水合物晶体的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在6.1、11.5、22.1、24.3、32.2、36.9、54.7、68.2、76.9和121.1 ppm处观察到该水合物的特征峰。
示范性化合物III-205的庚烷溶剂化物
在庚烷和乙酸异丙酯中进行结晶，制备示范性化合物III-205的庚烷溶剂化物晶体。在结晶期间形成庚烷溶剂化物，当干燥时，从晶体中除去庚烷，剩下无水形式。图16是示范性化合物III-205的庚烷溶剂化物晶体的XRPD图，选择的d间距列于表10中。
表10.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的庚烷溶剂化物晶体
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
10.9 8.11
12.5 7.09
15.9 5.56
16.5 5.36
17.0 5.23
18.3 4.84
19.5 4.55
20.3 4.38
21.9 4.06
22.3 3.99
图17是示范性化合物III-205的庚烷溶剂化物晶体的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在13.2、15.2、20.5、31.9、35.7、42.3、59.0、76.0、126.4和172.6 ppm处观察到该庚烷溶剂化物的特征峰。
示范性化合物III-205无水形式
在庚烷和乙酸异丙酯中进行结晶，制备示范性化合物III-205的无水晶体。在结晶期间形成庚烷溶剂化物，当干燥时，从晶体中除去庚烷，剩下无水形式。图18是示范性化合物III-205的无水晶体的XRPD图，选择的d间距列于表11中。
表11.  X射线粉末衍射∶示范性化合物III-205的无水晶体
2θ(2 theta)(度) d间距(?)
2.4 36.59
3.9 22.72
11.2 7.93
14.2 6.25
16.4 5.39
17.2 5.17
19.1 4.65
20.1 4.41
20.6 4.31
22.1 4.03
图19是示范性化合物III-205的无水晶体的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在19.4、26.0、29.8、33.7、34.7、37.6、135.9、155.5、171.7和172.5 ppm处观察到该无水形式的特征峰。
应理解，上面讨论的及其它各种特征与功能或其备选方案可以根据需要组合为许多其它不同的系统或应用。同样，本领域技术人员可以随后进行各种目前无法预料的或未预期的备选方案、改型、变体或改进，其同样由下列权利要求所涵盖。

Claims (25)

1.制备式I化合物，
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE001
     I
或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法，其中∶
p和q独立地是1或2；
R1是CO2R10，CONR10SO2R6，CONR10SO2NR8R9或四唑基；
R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基被0至3个卤代取代；
R3是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基或Het，其中芳基是苯基或萘基，并且所述烷基、环烷基或芳基被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；
Het是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元饱和环，其中所述环被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H，C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，并且所述烷基、环烷基或芳基被0至3个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10，和CON(R10)2；
R5是H，卤代，OR10，C1-C6烷基，CN，CF3，SR10，SO2(C1-C6烷基)，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，C1-C6卤代烷基，N(R7)2，芳基，杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基或烷基被0至4个选自下列的取代基取代：卤代，OR10，SR10，N(R7)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，C3-C6环烷基，C3-C6环烷氧基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，S(O)(C1-C6烷基)，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10，C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成包含0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R6是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C5)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)，杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
Y是C(=O)，SO2或C(=N-CN)；
Z是C(R10)2，O或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基，其中所述亚烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)；M的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
每个R7独立地是H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C5)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)，杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
每个W独立地是卤代，OR10，C1-C6烷基，CN，CF3，NO2，SR10，CO2R10，CON(R10)2，C(O)R10，N(R10)C(O)R10，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，C1-C6卤代烷基，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，卤代(C1-C6烷氧基)，NR10SO2R10，SO2N(R10)2，NHCOOR10，NHCONHR10，芳基，杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；
R8是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)，杂芳基，杂环基，杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0至4个选自下列的取代基取代：芳基，C3-C8环烷基，杂芳基，杂环基，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C(O)R10，C1-C6卤代烷基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
R9是C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)，杂芳基，杂环基，杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基被0至4个选自下列的取代基取代：芳基，C3-C8环烷基，杂芳基，杂环基，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷氧基)，卤代，OR10，SR10，N(R10)2，N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，C1-C6烷基，C(O)R10，C1-C6卤代烷基，NO2，CN，CF3，SO2(C1-C6烷基)，S(O)(C1-C6烷基)，NR10SO2R6，SO2N(R6)2，NHCOOR6，NHCOR6，NHCONHR6，CO2R10和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，其通过环上的碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳香环，其通过环上的碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
或R8和R9任选与它们相连接的氮原子结合在一起，形成含有0至2个选自N、O和S的额外杂原子的4-至8-元单环；和
每个R10独立地是H或C1-C6烷基；
所述方法包括
a)  使结构式IA的化合物与结构式IB的化合物偶合，形成结构式IC的化合物
Figure 71407DEST_PATH_IMAGE002
IA          
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE003
IB
Figure 552330DEST_PATH_IMAGE004
IC;
其中
R*选自苄氧羰基，叔丁氧羰基和9H-芴-9-基甲氧羰基；
R**选自C1-C8烷基；
X选自卤化物和磺酸酯基（sulfonides）；和
M'是含有0至2个双键和0至1个三键的C2-C12烷基，其中一个所述双键或三键在M'的C1和C2之间，所述C2-C12烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)；M'的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；
b)  将所述结构式IC的化合物氢化，形成结构式ID的化合物
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE005
     ID;
c)  将所述结构式ID的化合物环化，形成结构式IE的化合物
     IE;
d)  将结构式IE的化合物水解，提供结构式IF的化合物
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE007
     IF; 和
e)  使所述结构式IF的化合物与结构式IG的化合物反应，提供式I的化合物；
     IG。
2.按照权利要求1的方法，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和芳基磺酸酯基。
3.按照权利要求1和2的任一项的方法，其中所述结构式IB的化合物的M'含有1至2个双键，其中所述双键之一，和所述偶合包括使所述结构式IB的化合物与所述结构式IC的化合物在钯基催化剂存在下反应。
4.按照权利要求3的方法，其中所述钯基催化剂是钯复合物。
5.按照权利要求4的方法，其中所述钯复合物是钯-膦复合物。
6.按照权利要求3的方法，其中所述钯基催化剂选自：四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，二(三苯基膦)醋酸钯(II)，二(三-叔丁基膦)钯(0)，二(三环己基膦)钯(0)，二(二苯基氧膦基（phosphineyl）二茂铁)二氯化钯，二-(二-叔丁基氧膦基(phosphineyl)二茂铁)二氯化钯，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，二(苄腈)氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(二亚苄基丙酮)二钯和钯/碳。
7.按照权利要求1的方法，其中所述结构式IB的化合物的M'含有0或1个双键和1个三键，其中所述双三键位于所述M'的C1和C2之间，所述偶合包括使所述结构式IB的化合物与所述结构式IC的化合物在钯基催化剂和铜盐存在下反应。
8.按照权利要求7的方法，其中所述钯基催化剂是钯复合物。
9.按照权利要求7的方法，其中钯基催化剂选自：四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，二(三苯基膦)醋酸钯(II)，二(三-叔丁基膦)钯(0)，二(三环己基膦)钯(0)，二(二苯基氧膦基(phosphineyl)二茂铁)二氯化钯，二-(二-叔丁基氧膦基二茂铁)二氯化钯，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，二(苄腈)氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(二亚苄基丙酮)二钯，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和钯/碳。
10.按照权利要求7-9的任一项的方法，其中所述铜盐选自铜(I)盐。
11.按照权利要求10的方法，其中所述铜(I)盐选自溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)。
12.按照权利要求11的方法，其中所述铜(I)盐选自碘化铜(I)。
13.按照权利要求1-12的任一项的方法，其中所述步骤b的氢化包括：使所述结构式IC的化合物与氢气在催化剂存在下进行反应。
14.按照权利要求13的方法，其中所述催化剂是钯/碳。
15.按照权利要求13的方法，其中所述氢化是在10℃至50℃的温度下进行的，并且以5 psi至100 psi的压力提供所述氢气。
16.按照权利要求1-15的任一项的方法，其中R*是叔丁氧羰基，所述步骤b的氢化包括：使所述结构式IC的化合物与酸反应，产生结构式IC'的化合物
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE009
     IC',
将所述结构式IC'的化合物氢化，产生结构式ID的化合物。
17.按照权利要求16的方法，其中所述酸选自甲磺酸和三氟乙酸。
18.按照权利要求1-17的任一项的方法，其中所述步骤c的环化包括：使所述结构式ID的化合物与N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(dexafluorophosphate)反应。
19.按照权利要求1-18的任一项的方法，其中
p和q两个都是1；
R1是CONR10SO2R6；
R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是被0至3个卤代取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基；
R5是H、F或Cl；
R6是C3-C6环烷基；
Y是C(=O)；
Z是O，CH2，NH或N(CH3)；
M是C1-C8亚烷基，其中所述亚烷基被0至2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；M的两个相邻的取代基，如果存在的话，任选结合在一起，形成含有0至2个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；和
R10是H或C1-C6烷基。
20.按照权利要求1-19的任一项的方法，其中式I的化合物是
Figure 666282DEST_PATH_IMAGE010
     III-205
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
21.按照权利要求1-19的任一项的方法，其中式I化合物的可药用盐选自：铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，亚锰盐，钾盐，钠盐，锌盐，伯胺的盐，仲胺的盐，叔胺的盐，取代的胺的盐，环胺的盐，精氨酸盐，甜菜碱盐，咖啡因盐，胆碱盐，N,N'-二苄基乙二胺盐，二乙胺盐，2-二乙氨基乙醇盐，2-二甲氨基乙醇盐，乙醇胺盐，乙二胺盐，N-乙基-吗啉盐，N-乙基哌啶盐，葡糖胺盐，氨基葡糖盐，组氨酸盐，哈胺(hydrabamine)盐，异丙胺盐，赖氨酸盐，葡甲胺盐，吗啉盐，哌嗪盐，哌啶盐，多胺树脂盐，普鲁卡因盐，嘌呤盐，可可碱盐，三乙胺盐，三甲胺盐，三丙胺盐，氨基丁三醇盐，乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，樟脑磺酸盐，枸橼酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，氢溴酸盐，盐酸盐，羟乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，丙二酸盐，粘酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，磷酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
22.按照权利要求21的方法，其中式I化合物的可药用盐选自钾盐和钠盐。
23.按照权利要求22的方法，其中可药用盐是式III-205化合物的钠盐或钾盐∶
Figure 2010800374885100001DEST_PATH_IMAGE011
     III-205。
24.利用按照权利要求1-23的任一项方法制备的化合物，其中该化合物选自∶
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、8.7±0.1和12.3±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205的钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约7.4±0.1、8.2±0.1和15.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.3±0.1、8.9±0.1和19.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.2±0.1、12.4±0.1和14.8±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、16.2±0.1和19.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.6±0.1、16.3±0.1和18.9±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、18.0±0.1和18.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状乙酸乙酯溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.4±0.1、16.0±0.1和17.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约11.84±0.1、16.5±0.1和18.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状庚烷溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约17.0±0.1、18.3±0.1和20.3±0.1度的2θ值；和
-   化合物III-205的游离酸的稳定的结晶状无水化合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约11.2±0.1、14.2±0.1和20.6±0.1度的2θ值。
25.权利要求24的化合物，其中该化合物选自：
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、7.1±0.1、8.7±0.1、10.3±0.1、12.3±0.1、13.6±0.1、16.1±0.1、20.9±0.1和22.1±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状乙醇溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.5±0.1、6.1±0.1、7.4±0.1、8.2±0.1、10.4±0.1、15.1±0.1、16.2±0.1、18.9±0.1和20.8±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.3±0.1、7.3±0.1、8.9±0.1、9.7±0.1、10.6±0.1、13.9±0.1、14.6±0.1、16.0±0.1、18.0±0.1和19.6±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.2±0.1、7.4±0.1、12.4±0.1、14.8±0.1、17.3±0.1和20.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约6.1±0.1、7.2±0.1、8.7±0.1、10.4±0.1、12.3±0.1、14.9±0.1、16.2±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1和24.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.7±0.1、6.3±0.1、8.1±0.1、8.6±0.1、12.4±0.1、15.2±0.1、16.3±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1和23.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205钾盐的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约8.7±0.1、9.9±0.1、11.2±0.1、12.9±0.1、13.9±0.1、14.5±0.1、18.0±0.1、18.6±0.1和22.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状乙酸乙酯溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约4.4±0.1、11.6±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.5±0.1、16.0±0.1、16.4±0.1、17.7±0.1和18.4±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状水合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约9.1±0.1、11.8±0.1、12.2±0.1、14.4±0.1、16.5±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.6±0.1、22.0±0.1和22.7±0.1度的2θ值；
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状庚烷溶剂化物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约10.9±0.1、12.5±0.1、15.9±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、21.9±0.1和22.3±0.1度的2θ值；和
-   化合物III-205游离酸的稳定的结晶状无水化合物，当使用铜K-α-辐射作为辐射源时，其具有X射线粉末衍射，包括在大约2.4±0.1、3.9±0.1、11.2±0.1、14.2±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、20.6±0.1和22.1±0.1度的2θ值。
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