CN102462688A - 木通皂苷d在制备治疗与预防脂肪肝及其相关疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供木通皂苷D的一种新应用，尤其是以木通皂苷D为活性成分，制备用于治疗和预防脂肪肝及其相关疾病的药物和/或保健品。其中所涉及的脂肪肝包括酒精性与非酒精性脂肪肝，以及雌激素水平下降引起脂肪肝和高脂血症；所涉及的相关疾病脂肪肝并有脂质代谢紊乱、激素水平失调，脂肪肝并有血脂异常，以及脂肪性肝炎、肝硬化等症。本发明通过药理、药效及其毒理研究证实，以木通皂苷D为活性成分制备而成的药物和/或保健品对治疗与预防脂肪肝及脂肪肝并有高脂血症、糖尿病等相关的疾病具有显著的作用效果，并且毒性极小。
Description
技术领域
本发明涉及木通皂苷D的新应用，尤其是在制备治疗和预防脂肪肝及脂肪肝并有高脂血症等相关疾病的药物和/或保健品中的应用。
背景技术
脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)，简称脂肪肝，是指多种因素导致的肝脏脂肪代谢障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多，肝脏发生弥漫性脂肪浸润(脂肪变性)及一系列病理生理变化的一种临床病理综合征，其包括酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。脂肪肝是当今社会人群中的一种多发的、常见的生活方式病，近年来，国内外脂肪肝的患病率逐渐上升，并呈现低龄化趋势，经流行病学普查统计显示，脂肪肝的患病率约为10％，其中50％以上的肥胖人群及糖尿病患者合并患有脂肪肝。我国肝病研究专家指出，中国脂肪肝患者约1.2亿，超过乙肝患者0.93亿，从而成为中国第一大肝病，其中城市人口约25％患有脂肪肝，且女性比男性患病率高，儿童患脂肪肝的比率亦约10％，皆高出农村近1倍。此外，慢性嗜酒者近60％发生脂肪肝，20％～30％最终将发展为肝硬化，而非酒精性脂肪肝发生肝纤维化的发病率为25％。可以预测，未来脂肪肝将成为国内外肝病防治的主要对象，因此研究与开发防治脂肪肝的新药是非常迫切、必要的。
脂肪肝按病理变化的进展程度分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化四个阶段。脂肪肝是由各种原因引起肝细胞内脂肪堆积过多的病变，其形成主要是以下几类原因：1)长期饮酒会严重损害肝脏，因为酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝，饮酒越多，脂肪肝也就越严重，还可诱发肝纤维化，进而引起肝硬化；2)营养过剩长期摄入过多的动物脂肪、植物油、蛋白质和碳水化合物，这些食物在体内不能被充分利用，过剩的营养物质便转化为脂肪储存起来，导致肥胖、高血脂和脂肪肝；3)长期营养不良，缺少蛋白质和维生素，同样可引起营养缺乏性脂肪肝。如因患有慢性肠道疾病、长期厌食、节食、素食、吸收不良综合征及胃肠旁路手术等原因，造成低蛋白血症、缺乏胆碱、氨基酸或驱脂物质，从而使肝内脂肪堆积，形成脂肪肝；4)糖尿病、肝炎、甲亢、重度贫血等慢性疾病患者由于身体对葡萄糖的利用减少，体内脂肪酸显著增加，使肝脏的脂肪合成亢进，从而引起脂肪肝；5)药物性肝损害占成人肝炎的十分之一，脂肪肝是常见类型；6)高脂血症高胆固醇血症与脂肪肝关系密切，其中以高甘油三酯血症关系最为密切，绝大多数伴有肥胖、糖尿病和酒精中毒。7)雌激素也参与了肝脏中极低密度脂蛋白合成和排泄，能将肝脏中大量合成的胆固醇转运到血液中而降低甘油三酯在肝脏中的堆积。雌激素水平下降或缺乏，可以引起肝脏脂代谢紊乱，使血脂升高，形成高脂血症，进而导致肥胖、脂肪肝、冠心病、高血压、骨质疏松等一系列疾病的发生，严重影响身体健康。此外，某些工业毒物、妊娠、遗传或精神、心理与社会因素也与脂肪肝发生有关系。
目前，脂肪肝的治疗有肝细胞保护剂、降脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肝泰乐，以及某些降脂药物等等。然而，①胆碱仅适用于营养不良性脂肪肝。②磷脂和多不饱和卵磷脂如多烯磷脂酰胆碱，虽可减少肝细胞的脂变，保护和修复受损的肝细胞膜及并有的炎症和纤维化，但对不能戒酒者慎用。③熊去氧胆酸是临床常用的治疗脂肪肝药物，曾被认为能减少肝脏脂肪含量，对脂肪肝有效，但经两年随机双盲试验并未证实其疗效。④抗氧化剂如还原型谷胱苷肽、水飞蓟素、维生素E、牛磺酸等具有一定的降酶保肝作用，参与肝内脂肪代谢，减轻肝脏炎症反应，促进损伤的肝细胞康复，有助于治疗脂肪肝，并可减少诱发的肝纤维化，但其确切疗效有待证实。⑤研究表明，植物雌激素能有效地调节去卵巢大鼠的脂质代谢，这类药物既有雌激素样作用又没有雌激素的副作用，并且对肝脏有保护作用，尽管对于这类药物的单体成分及复方都有研究报道，但目前尚无一个植物雌激素通过药品注册用于激素缺乏相关的脂肪肝的治疗。另外，天然药物和中药如胆宁片、血脂康、绞股蓝总甙，以及大、小柴胡汤等防治脂肪肝多以调理为主，其疗程长，治疗效果甚微。
同时治疗脂肪肝的药物还存在安全性问题，如联苯双酯类在降低谷丙转氨酶的同时会引起谷草转氨酶升高及黄疸，加重肝损害。另外，临床研究证实，大多数降血脂药物都有肝毒性，可以导致肝内胆汁淤积，引起黄疸或药物性肝损伤，甚至导致肝硬化和肝功能衰竭；而且，降血脂药物具有“驱脂”作用，能将血液中的脂类“驱赶”到肝脏，而肝脏内本来就已有脂肪堆积，故对大量涌来的脂类难以进行处理，脂肪便会堆积在肝脏内，使脂肪肝更加严重。
到目前为止，尚无用于防治脂肪肝的有效药物，多以中药长期调理治疗防止脂肪肝严重恶化。因此，研究开发安全有效的、用于治疗和预防脂肪肝及脂肪肝并有高脂血症、糖尿病等相关疾病的新药具有重要的创新意义和临床使用价值。
木通皂苷D为传统中药植物续断Dispsacus japonicus Miq.或川续断D.asper Wall.的主要化合物成分之一，为三萜皂苷类成分。目前对于木通皂苷D的研究大多基于其雌激素样和抗氧化防治老年痴呆等作用，用于防治妇女更年期综合征和骨质疏松。
木通皂苷D
目前，尚未见续断及木通皂苷D在制备治疗与预防脂肪肝及其相关疾病的药物和/或保健品中的应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供木通皂苷D的新应用：即以木通皂苷D为活性成分，制备用于治疗和预防脂肪肝及脂肪肝并有高脂血症等相关疾病的药物和/或保健品。
本发明提供了木通皂苷D在制备治疗与预防雌激素水平下降引起的脂肪肝及高脂血症的药物和/或保健品中的应用。
本发明提供了木通皂苷D在制备治疗与预防高脂血症及糖尿病并有脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。
本发明提供了木通皂苷D在制备治疗与预防酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。
本发明提供了木通皂苷D在制备治疗与预防脂肪肝相关疾病的药物和/或保健品中的应用，其中相关疾病包括脂肪肝引起的脂质代谢紊乱、激素水平失调，脂肪肝并有血脂异常，以及脂肪性肝炎、肝硬化等。
本发明提供了木通皂苷D的提取分离纯化工艺。
在本发明中，木通皂苷D可制成口服制剂、胃肠外给药制剂或外用制剂等多种剂型的药物，优选为注射剂和片剂。本发明涉及的各种剂型由木通皂苷D与药学辅料、载体混合制备而成。
本发明通过药理、药效及其毒理研究证实，以木通皂苷D为活性成分制备而成的药物和/或保健品对治疗与预防脂肪肝及其脂肪肝并有高脂血症等相关疾病具有显著的作用效果，并且毒性极小。
具体实施方式
针对本发明所进行的药理、药效及其毒理研究表明，本发明对脂肪肝及脂肪肝并有高脂血症等相关疾病的治疗和预防取得了意想不到的有益效果，记载的药理、药效及其毒理实验结果如下：
实施例1 木通皂苷D的分离纯化
按照提取工艺优化研究结果，取川续断药材饮片5.0kg，加70％乙醇加热回流提取两次，提取溶媒倍量每次为生药材的10倍(V/W)，提取时间为每次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，得木通皂苷D的转移率为93％。通过筛选实验结果，选用AB-8大孔吸附树脂作为粗步分离手段，富集木通皂苷D的粗品，AB-8大孔吸附树脂柱为直径10cm×长度65cm，树脂用量与药材的重量比为1∶1。将上述的浓缩药液加水稀释至固含量为8％，上样，分别用3个柱体积水洗涤，2个柱体积30％乙醇除杂，最后用3个柱体积70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩蒸干，得粗品450g；该粗品木通皂苷D的含量为67％，转移率为78％。将上述粗品用正相硅胶柱进行分离，收集流动相为氯仿-甲醇7∶3洗脱液，减压回收有机溶剂，浓缩蒸干；再用反相硅胶柱进行纯化，收集流动相为甲醇-水2∶8洗脱液，加压回收甲醇，蒸干，得白色粉末药物200g，即木通皂苷D；用HPLC和ELSD经归一化法测定分析，该白色粉末药物木通皂苷D的含量为98％。
实施例2 木通皂苷D的制剂制备
试验1.木通皂苷D注射剂的制备
处方1：木通皂苷D1000mg，增溶剂F68为20mg，助溶剂丙二醇60mg，抗氧剂亚硫酸钠30mg。无水葡萄糖调节等渗，缓冲盐调节pH值到7，加入重蒸水到150mL。
处方2：木通皂苷D1000mg，增溶剂F68为25mg，HP-β-环糊精2000mg，抗氧剂亚硫酸钠50mg。取处方量HP-β-环糊精溶解在40mL乙醇中，在600r.min-1搅拌下加人木通皂苷D粉末，继续搅拌2h，备用；取亚硫酸氢钠和F68加入50mL水溶液溶解，搅拌下注入木通皂苷D的HP-β-环糊精乙醇溶液，直至木通皂苷D完全溶解，然后置-60℃下预冻，真空干燥，得类白色疏松冻干粉末。
试验2.木通皂苷D片剂的制备
处方1.木通皂苷D10g，羟丙基甲基纤维素3g，淀粉2g，乳糖1g，乙基纤维素0.5g，PVP0.5g。取处方量木通皂苷D、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉及乳糖，分别过80目筛，混合均匀，加入3％的PVP水溶液制软材，用20目筛网制粒，于60℃干燥4h，18目筛网整粒后，加入适量硬脂酸镁，充分混匀后，用6mm平冲压片，片重为0.32g，每片含木通皂苷D 0.18g。
处方2.木通皂苷D10g，CMC-Na0.5g，胶化淀粉0.5g，微晶纤维素2g，90％乙醇溶液作为黏合剂，适量硬脂酸镁作润滑剂。取处方量木通皂苷D、CMC-Na、胶化淀粉、微晶纤维素、分别过80目筛，混合均匀，用90％乙醇制软材，用20目筛网制粒，于60℃干燥4h，18目筛网整粒后，加入适量硬脂酸镁，充分混匀后，用6mm平冲压片，片重为0.32g，每片含木通皂苷D 0.25g。
实施例3 木通皂苷D抑制脂肪细胞生长、增殖的作用
材料：木通皂苷D含量98％(第二炮兵总医院药学部制备，批号：20090926；溶解灭菌蒸馏水中，4℃冷藏贮存备用，加药时用含10％胎牛血清的DMEM/Ham’s F12培养液稀释到所需浓度)。小鼠前脂肪细胞3T3-L1(中国医学科学院细胞中心)。DMEM/Ham’s F12培养基(Gibco)；胎牛血清(FCS，Gibco)；新生牛血清(NCS，Gibco)；二甲基亚砜(DMSO，Sigma)；四甲基偶氮唑盐(MTT，Sigma)；碘化丙啶(PI，Sigma)；TritonX-100(Sigma)；胰蛋白酶(AMRESCO)；3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，Sigma)；地塞米松(Dex，Sigma)；胰岛素(Insulin，Sigma)。LS-1F型超净工作台(上海索普仪器)；4950E型CO2细胞培养箱(USA，NUNR)；AU640倒置显微镜(Olympus)；550型酶标仪(Bio-rad 550)；流式细胞仪(EPICS XL，COULTER USA)。
方法：96孔培养板接种细胞，培养至第3天，更换培养液，分组并加入一定浓度的木通皂苷D，使药物的终浓度分别达0，37.5，75，150，300，600μg·mL-1，每组处理设6个重复，以0μmol·mL-1为对照，在药物作用48h时间点上进行MTT测定。用酶联检测仪在490nm处测定各组吸光度A，并计算实验组的细胞存活率。结果见表1。
表1 木通皂苷D对前脂肪细胞存活率的影响
由表1结果显示，在浓度37.5-300μg/mL范围内细胞的存活率变化不大，并且在显微镜下观察可见细胞的状态良好。
6孔细胞培养板接种细胞，分为正常细胞对照组、诱导组、药物干预组，正常细胞用含10％NCS的DMEM/Ham’s常规培养，诱导组和药物干预组细胞培养至细胞100％长满后，加入诱导液I(DMEM，10％胎牛血清，0.5mmol/L IBMX，1μmol/L地塞米松，1.7μmol/L胰岛素)，药物干预组的诱导液I中加入不同浓度待测药物(37.5，75，150，300μg·mL-1)，诱导组不加药物换为加入等量的PBS，培养14h后，以0.25％胰蛋白酶加0.02％的EDTA消化，1000rpm离心5min，收集细胞2×106，PBS洗涤，1000rpm离心10min，重复3遍，4℃预冷的75％乙醇于4℃固定48h后用PBS洗去酒精，2mL PBS重悬细胞，RNaseA酶50μg/mL 37℃下孵育30min后，冷却后每个样品加入PI至终浓度1.5mg/mL，冰浴避光染30min，用300目尼龙网过滤后用流式细胞仪检测细胞周期。结果见表2。
表2 木通皂苷D抑制前脂肪细胞增殖的作用
由表2结果显示，木通皂苷D能有效抑制前脂肪细胞的增殖，在浓度37.5-300μg/mL范围内S期的细胞所占比率呈现剂量依赖关系，并且在显微镜下观察可见细胞的状态良好，随药物浓度增高处于分裂期的细胞比率降低，认为细胞周期被抑制。
实施例4 木通皂苷D对酒精性脂肪肝的作用
材料：木通皂苷D含量98％(第二炮兵总医院药学部制备，批号：20090926)。雄性Wistar大鼠，SPF级，体重(180±20)g，购于北京大学医学部实验动物中心。转氨酶AST、ALT试剂盒(均购于北京中生生化试剂有限公司)，丙二醛(MDA)测试盒(皆购自南京建成工程研究所)。52度红星二锅头，北京双庆和酒业有限责任公司生产。水飞蓟素(德国，Madaus AG)。高脂饲料及其配方：60％普通饲料粉，15％猪油，10％蛋黄粉，3％蔗糖，2％胆固醇，10％奶粉，鱼肝油10滴/kg，军事医学科学院五所动物中心制备。721型荧光分光光度计(上海第三分析仪器厂)，高速冷冻离心机(中国，型号CT15RT)，光学显微镜(日本OLYMPUS)。
方法：将60只大鼠随机分成两组：正常对照组(10只)，给予普通饲料，灌服生理盐水15mL/kg；模型组(50只)，前3天以酒精浓度为15％的红星二锅头代替水给与动物自由饮用，第4天始按15mL/kg灌服酒精浓度为52％的红星二锅头酒，1次/d，同时给予高脂饲料。5wk后模型成功，随机将10只模型动物为一组，灌服生理盐水15mlLkg，剩余的40只模型组大鼠随机分成4组，每组10只，分别灌胃木通皂苷D(0.35g/kg，0.70g/kg)，水飞蓟素(浓度为5.00mg/mL，15.00mg/d)。30d结束实验，最后1次灌胃后禁食12h，自由饮水，取血后处死，离心(3000rpm，10min)分离血浆，-20℃低温保存，待测AST和ALT；解剖取肝脏后分两部分，一部分10％中性甲醛固定后切片HE染色病理观察，一部分-20℃保存测定MDA。
采用SPSS 11.5软件进行资料统计和差异的显著性检验。实验结果以平均值±标准差表示，采用单因素方差分析进行多组间均数比较，以组间t检验进行统计学处理，P＜0.05为显著水平。结果见表3。
表3 木通皂苷D对酒精性脂肪肝的作用
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表3结果可知，与模型组比较，木通皂苷D的低、高剂量对酒精性脂肪肝大鼠的转氨酶和丙二醛有显著的降低作用；并且肝脏指数明显降低至正常。显微镜下观察肝脏的病理切片，与模型组比较，给予木通皂苷D有使实验动物的肝脏恢复至正常的作用效果，无明显的病理现象。
实施例5 木通皂苷D预防与治疗非酒精性脂肪肝的作用
材料：木通皂苷D含量98％(第二炮兵总医院药学部制备，批号：20090926)。昆明种小鼠，雌性，体重20±2g，由北京大学医学部实验动物科学部提供。游离脂肪酸(NEFA)测试盒、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒、考马斯亮蓝测试盒(皆购自南京建成工程研究所)；转氨酶AST、ALT试剂盒(均购于北京中生生化试剂有限公司)。齐墩果酸片(北京万辉双鹤药业有限责任公司)。高脂饲料及其配方：60％普通饲料粉，15％猪油，10％蛋黄粉，3％蔗糖，2％胆固醇，10％奶粉，鱼肝油10滴/kg，军事医学科学院五所动物中心制备。电子分析天平(德国，型号CP225D)；550型酶标仪(Bio-rad 550)；高速冷冻离心机(中国，型号CT15RT)；紫外分光光度计(中国Unico，型号UV2800A)；OLYMPUS倒置显微镜(日本，型号AU640)；HPLC(日本岛津，型号S1L-20A)。
方法：健康成年雌性昆明种小鼠140只，体重为20±2g，分为预防给药和治疗给药，各70只。两者皆是随机分为两组，正常对照组10只，给予普通饲料，灌服生理盐水10mL/kg，模型组60只，给与高脂饲料，又随机分为6组，分别为模型组(生理盐水)，木通皂苷D给药组(0.25g/kg，0.50g/kg，1.00g/kg)、阳性对照组(齐墩果酸，浓度为4.500mg/mL，给药量0.900mg/d)，每组10只。预防给药实验组为造模同时给药，时间为6wk；治疗实验组为先造模6wk，再给药4wk，给药同时继续给予高脂饲料。结束实验后，最后1次灌胃后禁食12h，自由饮水，眼球取血后处死，，分离血浆，-20℃低温保存，待测AST和ALT，测定肝脏MDA，并取部分肝组织10％中性甲醛固定后切片HE染色病理观察。
采用SPSS 11.5软件进行资料统计和差异的显著性检验。实验结果以平均值±标准差表示，采用单因素方差分析进行多组间均数比较，以组间t检验进行统计学处理，P＜0.05为显著水平。结果见表4、5。
表4 木通皂苷D对非酒精性脂肪肝的预防作用
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表4结果可知，与模型组比较，木通皂苷D对低、中、高剂量非酒精性脂肪肝小鼠的转氨酶和丙二醛有非常显著的降低作用；并且肝脏指数明显降低至正常。显微镜下观察肝脏的病理切片，与模型组比较，给予木通皂苷D的实验动物其肝脏无脂肪粒、脂肪纤维化等病理现象，有明显的预防脂肪肝作用。
表5 木通皂苷D对非酒精性脂肪肝的治疗作用
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表5结果可知，木通皂苷D对非酒精性脂肪肝小鼠的转氨酶和丙二醛有显著的降低作用；并且木通皂苷D的中、高剂量组与脂肪肝模型大鼠相比，肝脏指数明显降低至正常。显微镜下观察肝脏的病理切片，与模型组比较，给予木通皂苷D的实验动物其肝脏无脂肪粒、脂肪纤维化等病理现象，有恢复至正常的作用效果，具有明显的预防脂肪肝作用。
实施例6 木通皂苷D对单纯性脂肪肝小鼠血脂的影响
根据实施例5的方法，将采集得到的实验动物血清同时进行血生化指标总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)的检测。结果见表6、7。
表6 木通皂苷D对预防给药单纯性脂肪肝小鼠血脂的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
表7 木通皂苷D对治疗给药单纯性脂肪肝小鼠血脂的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表6、7结果可知，与模型组比较，木通皂苷D中、高剂量组的总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和低密度脂蛋白(LDL)的水平显著降低，以及高密度脂蛋白(HDL)的水平显著升高，可见木通皂苷D具有调节单纯性脂肪肝小鼠的血脂平衡作用效果。
实施例7 木通皂苷D对单纯性脂肪肝小鼠肝脏氧化损伤的影响
根据实施例5的方法，将采集得到的治疗组实验动物肝脏匀浆和血清同时进行生化指标总蛋白(TP)，游离脂肪酸(FFA)，超氧化岐化酶(SOD)的检测。结果见表8。
表8 木通皂苷D对单纯性脂肪肝小鼠的血清蛋白和游离脂肪酸的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表8结果显示，与模型组比较，木通皂苷D中、高剂量能明显提高单纯性脂肪肝小鼠的总蛋白和超氧化岐化酶，降低血清中的游离脂肪酸，对脂肪肝造成的肝脏损伤有保护和修复的作用。
实施例8 木通皂苷D对单纯性脂肪肝血糖的影响
根据实施例5的方法，将采集得到的实验动物血清还同时进行血糖的检测。结果见表9。
表9 木通皂苷D对单纯性脂肪肝小鼠血糖的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表9结果显示，与模型组比较，木通皂苷D能明显降低单纯性脂肪肝小鼠血清中的血糖。
实施例8 木通皂苷D对去卵巢大鼠高脂血症及脂肪肝的治疗作用
材料：木通皂苷D含量98％(第二炮兵总医院药学部制备，批号：20090926)。戊酸雌二醇(德国先灵公司生产，国药准字J2009008)。健康未交配雌性3月龄S大鼠体重(205±18g)，由北京维通利华实验动物科技有限公司提供，动物级别为二级。游离脂肪酸(NEFA)测试盒、SOD检测试剂盒、丙二醛(MDA)测试盒、考马斯亮蓝测试盒(皆购自南京建成工程研究所)；胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高低密度脂蛋(HDL-C)、低密度白胆固醇(LDL-C)(皆购自北京中生生化试剂有限公司)。电子分析天平(德国，型号CP225D)；高速冷冻离心机离心机(中国，型号CT15RT)；紫外分光光度计(中国，型号UV2800A)；OLYMPUS显微镜(日本，型号AU640)；HPLC(日本岛津，型号S1L-20A)。
方法：70只健康3月龄的雌性SD大鼠，随机分为7组每组各10只，分别为正常组、假手术组、模型组、戊酸雌二醇组、高剂量木通皂苷D组(700mg/kg)、中剂量木通皂苷D组(350mg/kg)、低剂量木通皂苷D组(175mg/kg)。大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后，进行摘除卵巢手术。假手术组同上法打开腹腔，暴露卵巢，仅切去部分脂肪块但不摘除卵巢。正常组的大鼠不给于任何处理。术后各组大鼠正常饮食1周恢复创伤，并连续观察阴道涂片5d证实无动情周期变化。随后分别按照各组的给药剂量每日灌胃给药一次，正常组、假手术组和模型组给予生理盐水10mL/kg。连续给药7周，最后一次给药后禁食不禁水12h，用戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉采血，所取血液于3000r/min离心5min，取血清用于各项血生化指标测定；取肝脏，称重后剪下一小片边缘整齐的肝小叶放于4％福尔马林里固定，其余部分称重后冻存在-20℃的冰箱里。
采用SPSS 11.5软件进行资料统计和差异的显著性检验。实验结果以平均值±标准差表示，采用单因素方差分析然后进行多组间均数比较，以组间t检验进行统计学处理，P＜0.05为显著水平。结果见表10-12。
表10 木通皂苷D对肝脏功能的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表10结果可知，与模型组比较，木通皂苷D对去卵巢大鼠的转氨酶和丙二醛有显著的降低作用，并且木桶皂苷D的中、高剂量对超氧化岐化酶有明显的升高作用。
表11 木通皂苷对大鼠肝组织甘油三脂及胆周醇的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表11结果可知，与模型组比较，木通皂苷D高剂量对去卵巢大鼠肝脏的总胆固醇和甘油三酯有显著的降低作用。
表12 木通皂苷D对大鼠血清血脂的影响
#与正常对照组比较p＜0.05，##与模型比较p＜0.01；＊与模型比较p＜0.05，＊＊与模型比较p＜0.01。
由表12结果可知，与模型组比较，木桶皂苷D的高剂量对总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和低密度脂蛋白(LDL)的水平能显著降低，以及高密度脂蛋白(HDL)的水平能显著升高，因此木通皂苷D能调节去卵巢大鼠血脂平衡。
实施例9 木通皂苷D的毒理研究
材料：木通皂苷D含量98％(第二炮兵总医院药学部制备，批号：20090926)。昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，由北京大学医学部实验动物科学部提供。
方法：用蒸馏水将木通皂苷D溶解浓度为0.5g/mL，取20只昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，按照0.8ml/20g，于上午10时一次性灌胃给药，然后连续观察7天。
结果：在该剂量下，小鼠没有出现中毒及死亡现象。给药剂量相当于成人日常用量的40倍。证明木通皂苷D的安全性好。
Claims (6)
1.木通皂苷D在制备治疗与预防酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝及其相关疾病的药物和/或保健品中的应用。
2.木通皂苷D在制备治疗与预防雌激素水平下降引起的脂肪肝及高脂血症的药物和/或保健品中的应用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述相关疾病包括脂肪肝并有脂质代谢紊乱、激素水平失调，脂肪肝并有血脂异常，以及脂肪性肝炎、肝硬化等。
4.如权利要求1、2、3所述的应用，其特征在于：所述药物含有在药学上可接受的组分和/或载体。
5.如权利要求1、2、3所述的应用，其特征在于：所述药物为口服制剂、胃肠外给药制剂或外用制剂。
6.如权利要求1、2、3所述的应用，其特征在于：所述药物和/或保健品的活性成分为木通皂苷D。
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