CN102448477A - 益生菌在调节体重中的用途 - Google Patents
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Abstract
描述了调节多种饱食标志物在肠中的表达并减少脂肪沉积从而促进哺乳动物达到最适体重的益生菌的用途。本发明还涉及包含这样的细菌益生菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，所述组合物用于制备施用于哺乳动物以促进哺乳动物达到最适体重的组合物。
Description
发明领域
本发明涉及调节饱食标志物(satiety marker)(例如由GCG基因编码的因子)在肠中的表达同时增加肌肉组织中的脂肪氧化和减少肌肉组织中的脂肪沉积的益生菌的用途。因此益生菌株的消耗可以有助于促进哺乳动物达到最适体重。本发明进一步涉及包含这样的细菌益生菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，所述组合物用于制备施用于哺乳动物以调节饱食标志物在肠中的表达同时增加肌肉组织中的脂肪代谢的组合物。
发明背景
体重管理
哺乳动物(包括人类)的健康、功能良好的机体的特征是最适体重。具体的最适体重依照哺乳动物个体的种类、性别、年龄、身材的类型、体力活动水平等变化很大。然而很明显可以为任一哺乳动物个体建立最适体重范围，并且过分超重以及体重过轻对个体的健康和康乐具有极大的负面影响。
通常，在进化过程中，哺乳动物已经适应了食物资源缺乏和饥荒的处境，并且已经进化了复杂的机制来应对此种处境，一种是饥饿信号传导，其完全改变大多数哺乳动物的行为模式，并且还改变哺乳动物以体脂的形式储存大量能量资源的能力。
最适体重的维持是复杂的并且是多因素的(NIH 1998)。其涉及多个信号传导途径和代谢过程以及一系列遗传和环境因素。目前的临床证据表明需要涉及几种信号传导途径和代谢过程的多面性干预来获得对肥胖症的有效充分治疗。
在最近十年中，已经越来越明显的是健康的哺乳动物机体也已经形成了许多复杂的机制，这些机制通过调节我们的饱食感来调节过剩时的食物摄入。这些机制中的许多似乎涉及对食物中某些成分的特异性反应，并且已经揭示了更多饱食信号传导途径的分子细节，这些分子细节显示涉及特异性的信号分子/激素。取决于它们的特定水平(存在或缺少)，此类特异性饱食调节信号分子/激素可发送饱食或饥饿的信号。在此将它们总称为“饱食标志物(satiety marker)”。
饱食标志物
高血糖素原(高血糖素原)和衍生的肽激素
编码胰高血糖素前体即高血糖素原的基在脑、胰腺以及小肠和大肠中表达。该基因也称为“GCG基因”或简称为“GCG”(Ensembl：ENSG00000115263)。
在主要位于远段小肠上皮和结肠中的L-细胞中，多肽高血糖素原被切割成GLP-1(胰高血糖素样肽1)、GLP-2(胰高血糖素样肽2)、泌酸调节肽、肠高血糖素(glicentin)和IP-2(插入肽2)(参见图1)。尽管GLP-1和GLP-2通过已知的受体发挥明确的作用，但肠高血糖素和IP-2的生物学功能还没有得到充分的表征，并且还没有鉴定到受体。已经从动物实验和人类临床实验中推测到了泌酸调节肽的功能，但目前也没有鉴定到受体。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的生理学
在肠的L细胞中，GLP-1(以前称为胰岛素调理素)作为39个氨基酸的肽产生，其储存在细胞内。GLP-1响应于营养素摄入而释放至循环中，并且其具有许多生理效应(1)。
数个研究已经证明在动物模型和患有2型糖尿病(T2DM)的患者中长期外周施用GLP-1或药理学GLP-1类似物后观察到的血糖控制改善与体重的显著减少相关(2)，表明GLP-1可在调节能量平衡中具有一定作用。在最近的元分析(meta-analysis)中已经得出结论GLP-1减少食欲和热量摄取，后者急剧地减少达平均11.7％。在瘦和肥胖的受试者中减少程度是类似的，并且达到这种减少而没有不良反应(3)。众所周知GLP-1抑制胃排空。减少的胃排空使食物摄入后胃的牵张延长。位于胃中的机械感受器对胃的牵张进行定量并向大脑发送饱食的信号。GLP-1的饱食效应也可以通过GLP-1直接作用于大脑而引起，因为在参与食欲调节的中枢神经系统(CNS)区域中发现了大量的GLP-1免疫反应性神经元(4-6)。数个研究已经证实了GLP-1受体在对食欲调节很重要的脑区中的存在，支持了GLP-1参与中枢食欲控制的观点(7；8)。
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的生理学
与GLP-1一样，GLP-2在肠的L细胞中通过多肽高血糖素原的翻译后加工产生。GLP-2是一个33个氨基酸的肽，其与GLP-1响应于营养素尤其是脂质和碳水化合物的摄入而共分泌(9)。
GLP-2已经被提议充当食物摄入的调节剂。当大鼠接受GLP-2脑室内给药时，食物摄入被抑制(10)。与GLP-1相反，GLP-2的中枢给药不抑制水摄入并且也不引起条件性味觉厌恶。
在小鼠中，皮下GLP-2注射增强影响细胞旁和跨细胞途径两者的肠上皮屏障功能(11)。改善的胃肠屏障功能与脂多糖(LPS)从肠腔至循环系统的流动减少有关。最近已经显示甚至轻度增加的LPS水平都能够诱导脂肪重量增加，类似于在啮齿类动物中由高脂肪饮食所获得的脂肪重量增加(12)。
泌酸调节肽的生理学
泌酸调节肽(也称为胰高血糖素-37，肠高血糖素-(33-69)，并且在较早的文献中称为生物活性肠高血糖素)在肠的L细胞中通过多肽高血糖素原的翻译后加工产生。
泌酸调节肽与GLP-1具有许多共同的特性。因此，外源性施用泌酸调节肽可以大幅度改善饮食诱导的肥胖小鼠中的葡萄糖耐受不良，并且这可能是由于葡萄糖诱导的胰岛素分泌引起的(13)。此外，泌酸调节肽可以延缓胃排空并且减少胃酸分泌(14)。重要的是，外源性泌酸调节肽的施用在啮齿类动物和人受试者中均导致对进食的短期效应以及对体重增加的较长期效应。泌酸调节肽已经显示在正常健康受试者中大幅度地减少饥饿感并且抑制热量摄取。在同一研究中，施用的泌酸调节肽将Ghrelin(人生长激素释放肽)循环水平减少达大约44％(15)。有可能对进食的抑制效应是经由Ghrelin的减少来介导的，Ghrelin是由胃壁的内分泌细胞产生的饥饿激素。还已经提议泌酸调节肽可能增加能量消耗(16)，增加的能量消耗与减少的能量摄取一起可以导致负的能量平衡，导致体重减轻。事实上，泌酸调节肽的7天给药(i.p.)减少了大鼠的体重增加和肥胖的速率(17)。同样，4周泌酸调节肽治疗(通过皮下注射)导致超重和肥胖人类受试者的2.3kg体重减轻(与对照组的0.5kg相比)(18)。这些研究清楚地表明泌酸调节肽可能参与了食物摄入和体重增加的调节。
肠高血糖素的生理学
肠高血糖素(glicentin)(也称为肠高血糖素(enteroglucagon)、胰高血糖素-69、或肠型胰高血糖素)对应于前高血糖素原(preproglucagon)的氨基酸1-69。该序列还包括泌酸调节肽(肠高血糖素-(33-69))的序列。肠高血糖素1-30对应于GRPP(肠高血糖素相关胰肽)(19)。
肠高血糖素在肠L细胞中产生，并且在消化期间被分泌。肠高血糖素延缓胃排空并且可以切断十二指肠空肠的进食运动模式。Tomita等(2005)(20)已经报道肠高血糖素在经由非肾上腺能、非胆碱能神经调节对正常人空肠中的收缩反应的抑制中具有重要作用，并且对空肠肌肉受体具有直接的作用。相反，Ayachi等(2005)(21)已经显示肠高血糖素促进从人结肠分离的平滑肌细胞的收缩。艾塞那肽(Exendin)-(3-39)，被描述为GLP-1受体拮抗剂，其抑制由于肠高血糖素引起的收缩，表明肠高血糖素可以通过GLP-1受体发挥作用，Ayachi等(2005)(21)。
肽YY的生物学和生理学
肽YY(也称为PYY、肽酪氨酸酪氨酸，或胰肽YY3-36)，Ensembl：ENSG00000131096，由人染色体17带q21.1编码。肽YY存在两种主要形式：PYY1-36和PYY3-36。肽YY3-36(PYY)是由34个氨基酸组成的线性多肽，其与NPY具有结构同源性，并且胰多肽YY的34个氨基酸中的18个与胰肽具有相同的位置，因而与胰肽家族相关(22)。循环PYY的最常见形式是PYY3-36，其结合Y2受体(Y2R)(23)。
PYY见于胃肠道(尤其是回肠和结肠)粘膜中的L细胞中。小量的PYY——约1-10％——在食管、胃、十二指肠和空肠中产生(24)。血浆PYY浓度餐后(摄入食物后)增加且通过禁食而减小(23)。
PYY通过NPY受体发挥其作用，抑制胃动力并增加结肠中的水和电解质吸收(25)。PYY还可以抑制胰腺分泌。其由回肠和结肠中的肠内分泌细胞响应于进食而分泌，并且已经显示其降低食欲。PYY通过延缓胃排空来发挥作用；因此，其增加进食后的消化和营养素吸收的效率。
几个研究已经显示PYY3-36的短期外周给药抑制啮齿类动物和灵长类动物的进食。对Y2R-敲除小鼠的研究已经表明对Y2R-敲除小鼠没有厌食(丧失食欲)效应。这些发现提示PYY3-36具有厌食效应，所述厌食效应由Y2R介导。PYY-缺陷雌性小鼠的体重和脂肪量增加。另一方面，PYY-缺陷小鼠对肥胖有耐受性但当饲以高脂肪饮食时与对照小鼠相比具有较高的脂肪量和较低的葡萄糖耐量。因此PYY通过平衡食物摄入也在能量内稳态中具有非常重要的作用(23)。
在接受人为输注正常进食后浓度的PYY的人类志愿者中，食物摄入量一天减少了三分之一。此研究的研究者还研究了测试组在输注激素期间和之后的饥饿水平。据报道接受PYY的组在输注后12小时的时间内可观察到的饥饿水平下降达40％(26)。
这些数据提示PYY可能可用于肥胖症的潜在治疗或至少可用于减少采取减肥饮食的个体的食欲。
载脂蛋白A-IV的生物学和生理学
载脂蛋白A-IV由APOA4(别名Apo-AIV或ApoA-IV)编码，APOA4的基因ID：，Ensembl：ENSG00000110244，其由人染色体11带q23编码。APOA4包含由两个内含子分隔的3个外显子。初级翻译产物是396个残基的前蛋白，该前蛋白在蛋白酶解加工后与乳糜颗粒结合在一起被分泌。
载脂蛋白A-IV(apoA-IV)充当饱食因子。ApoA-IV是由人肠合成的46,000-Da糖蛋白。在啮齿类动物中，小肠和肝都分泌apoA-IV，但小肠是负责循环apoA-IV的主要器官(27)。现在存在有力的证据，即，下丘脑，尤其是弓状核，是apoA-IV表达的另一活性部位(28)。肠apoA-IV合成显著地被脂肪吸收所刺激，并且似乎不被脂肪酸的摄取或再酯化形成甘油三酯介导。而是，乳糜颗粒的局部形成充当诱导肠apoA-IV合成的信号。肠apoA-IV合成也被来自回肠的因子增强，可能是肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)(29)。apoA-IV对食物摄入的抑制是由中枢介导的(30)。脂质吸收对肠合成和分泌apoA-IV的刺激是快速的；因此apoA-IV可能在食物摄入的短期调节中具有一定作用。其他证据表明apoA-IV还可能参与食物摄入和体重的长期调节，因为其受瘦素和胰岛素两者调控(28)。长期摄入高脂肪饮食使得肠以及下丘脑apoA-IV对摄取脂质的反应迟钝(29)。
因此，肽信号分子(激素)诸如GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、肠高血糖素和PYY以及诸如载脂蛋白A-IV的蛋白质参与了饱食或饥饿的信号传导和对饱食或饥饿的反应，并且因此可以称为“饱食标志物”。
脂肪酸代谢
硬脂酰-CoA脱氢酶-1(SCD1)的生物学和生理学
硬脂酰-CoA脱氢酶(SCD；EC 1.14.99.5)是含铁的酶，其催化不饱和脂肪酸合成中的限速步骤。SCD-1由人染色体10q24.31上的基因编码，该基因的Entrez基因ID为6319。
硬脂酰-CoA脱氢酶-1(SCD1)决定将肌肉组织中的脂肪酸分配入脂肪生成或进行脂肪酸β-氧化。在肥胖个体中见到SCD1的上调，并且其上调导致肌内三酰基甘油(IMTG)的积聚。人肥胖症与骨骼肌纤维内中性脂质的异常积聚有关。这种现象与减少的胰岛素刺激的葡萄糖转运和受损的胰岛素信号转导共同出现。去除IMTG的药理学和遗传操作恢复胰岛素敏感性。Hulver等(2005)(31)已经鉴定了人类中身体质量指数(BMI)和肌肉中SCD1表达之间的线性关系。体外研究已经显示来自瘦受试者的肌管中SCD1的过度表达以下列的方式改变脂肪酸分配，该方式类似于肥胖症中观察到的高速肌肉三酰基甘油合成和低速脂肪酸氧化。作者提出“骨骼肌中SCD1的表达增加可能代表了促进脂肪酸氧化减少、IMTG合成增加和使代谢综合征进展的机制”，并且此外，“药理学靶向肌肉SCD1和/或其上游调节物可能提供预防和/或治疗肥胖症和其相关并存病(co-morbidities)的新机会(31)。
益生菌
益生微生物已经被定义为“当以适当量施用时对宿主赋予健康益处的活微生物”(FAO/WHO 2001)。
已有记载某些益生细菌菌株可能具有调节特异性饱食标志物水平的能力。
WO 2007/085970A2(DANISCO A/S)描述了嗜酸乳杆菌、弯曲乳杆菌、唾液乳杆菌和乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)的特殊菌株，它们能够调控饱食信号传导，特别提及的是调控由下列各项组成的饱食标志物组：PYY、CCK、Ghrelin、瘦素、GLP-1、食欲素(orexins)、促进食欲的下丘脑神经肽Y、乙酸、糊精和泌酸调节肽。
WO 00238165A1(PROBI)描述了特殊的植物乳杆菌菌株，其调控胰岛素和瘦素的水平。
US 2004/0048356A1(Johansson)描述了植物乳杆菌的两个特殊菌株，它们在结肠中产生了增加量的丙酸或乙酸，其最终改变了瘦素水平和PPAR基因表达。
然而，就我们所知，没有这样一类细菌的报道，它们能够：1.通过激活动物肠中的GCG基因调控GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽和肠高血糖素的全部，2.上调肠和细胞培养中PYY的表达，3.上调肠中APOA4的表达和4.通过SCD-1的下调增加对肌肉组织的脂肪氧化。
发明概述
本发明涉及一种用于减少与超重和/或肥胖症有关的危险因子的组合物，所述组合物包含类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物，所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。在一个实施方案中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物和/或由肽YY编码的饱食标志物的表达。在进一步的实施方案中，所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物另外下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
由GCG基因编码的高血糖素原分子产生许多已知的或假定的饱食信号分子。因此，本发明的一个重要方面是类干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei)菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物，其除了在mRNA水平上调节GCG基因以外，还在蛋白水平上调节选自由下列各项组成的组的一种或多种信号分子的水平：GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP和肠高血糖素。此外，本发明的重要方面是类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物，其除选自GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP和肠高血糖素的一种或多种信号分子以外，还调节PYY和/或载脂蛋白A-IV的水平。本发明的进一步重要的实施方案是类干酪乳杆菌类干酪亚种和/或所述菌株的一部分和/或代谢物，其除选自GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP、肠高血糖素、和/或PYY和/或载脂蛋白A-IV的一种或多种信号分子以外，还下调哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达，因为SCD1的下调预期会增加脂肪代谢并且因此增加类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株(诸如CRL431)减少超重和/或治疗肥胖症的功效。
本发明进一步的方面是根据本发明的包含所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的组合物在制备用于哺乳动物的体重管理的组合物中的用途。
一个特别令人感兴趣的方面是根据本发明的包含所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的组合物在制备用于治疗超重或肥胖症的药物中的用途。众所周知肥胖(BMI≥30)以及超重(即BMI 25-30)可能具有重要的医学意义(medical implication)，并且肥胖和超重个体均可受益于体重减轻。然而，甚至正常体重或接近正常体重个体(即，BMI 18.5-24.9)可能有兴趣为美容的原因保持或努力争取最适体重，而他们并不存在由于超重引起的医学意义。因此，本发明的一个额外的方面是根据本发明的包含所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的组合物在美容方法中的用途，所述美容方法用于在身体质量指数(BMI)小于25的非肥胖、非超重受试者中减少体重，所述方法包括提供包含类干酪乳杆菌的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因和/或APOA4基因和/或肽YY基因编码的饱食标志物的表达。此方面的进一步实施方案是包含类干酪乳杆菌的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物另外下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
根据本发明的包含所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的组合物可以以液体和固体剂型两种形式配制。在后一种情况下，产品可以制成粉末并形成片剂、颗粒剂或胶囊或简单地与其他食物成分混合形成功能食品。因此在一个方面，根据本发明的包含所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的组合物用于制备旨在控制或稳定哺乳动物的体重增加的功能食品或饲料。
定义
在讨论本发明的详细实施方案之前，提供与本发明的各个主要方面相关的具体术语的定义。
当在本文中使用时，术语“BMI”表示身体质量指数。BMI是依照身高按比例变化的人的体重的量度。其定义为个体的体重除以其身高的平方(体重以千克测量，身高以米测量)。在医学中通用的该公式产生kg/m2的测量单位。依照美国卫生部(US Department of Health & Human Services)，BMI低于18.5表示体重过轻，18.5-24.9表示正常体重，25-29.9为超重，且BMI为30以上表示肥胖。应该注意不仅肥胖而且超重(BMI 25-29.9)增加成人死亡的风险(Neovius等(2009)BMJ 338，b496)。因此，超重不仅由于美容指征而且因为其医学意义而具有相关性。
短语“与超重和/或肥胖症有关的危险因子”是指在超重和/或肥胖症的发展中起负面作用的许多生化因子中的一种或多种因子。一组特别感兴趣的此类危险因子是所谓的“饱食标志物”。术语“饱食标志物”是指参与饱食的信号传导和对饱食的反应中的肽或激素(包括编码所述肽/激素的基因)，在所述因子的水平增加后对动物提供饱食感并且因此导致食物摄入减少。GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽和肠高血糖素以及PYY是此类肽信号分子的实例。
称为“GCG基因”或简称为“GCG”的基因是编码胰高血糖素前体——高血糖素原——的基因，GCG基因也称为“高血糖素原基因”。
短语“益生菌剂(probiotics)或益生菌(probioticum)”是指包含益生微生物的组合物。益生细菌被定义为对宿主的健康和康乐具有有益作用的微生物细胞。益生微生物已经被定义为“当以适当量施用时对宿主赋予健康益处的活微生物”(FAO/WHO 2001)。
短语“益生物质(prebiotic)”是指增加肠中益生细菌数目的组合物或组合物的组分。因此，益生物质是指在结肠中被固有细菌特异性发酵的任何无生命的食物成分，所述固有细菌被认为具有有益的价值，例如，双歧杆菌、乳杆菌。益生菌株与一种或多种益生化合物的联合施用可以增强施用的益生菌在体内的生长，导致更突出的健康益处，并且被命名为协同益生(synbiotic)。
本发明的实施方案在下面仅作为实施例进行描述。
发明的详细公开
本发明涉及益生细菌促使哺乳动物达到最适体重的用途。令发明人惊奇的是，包含某些活益生细菌，特别是类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株CRL431细菌的组合物能够特异性地诱导：1.哺乳动物的肠的远段回肠部中GCG基因的表达(实施例1)，2.APOA4基因的表达(实施例4)，3.哺乳动物的肠的远段回肠部中GLP1、GLP-2和PYY的分泌(实施例2)，4.PYY从人肠内分泌细胞系的分泌(实施例3)，和5.骨骼肌组织中SCD-1的表达减少(实施例5)。不希望受理论约束，可观察到不仅活的类干酪乳杆菌类干酪亚种细胞而且所述细菌的一部分或甚至所述菌株的代谢物均可以用于制备施用于哺乳动物以调节肠中GCG和APOA4基因表达、增加肠中PYY分泌和增加骨骼肌组织中的脂肪氧化的组合物。
尽管本发明不应当解释为受任何特殊理论的限制，但认为由于保持最适体重涉及许多单独的信号途径和代谢过程这一事实，由此得出结论上调许多饱食因子的干酪乳杆菌类干酪亚种菌株将证明具有提高的功效。
因此在本发明的一个实施方案中，所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物用来诱导肠中GCG基因以及APOA4和/或肽YY基因的表达增加。在本发明进一步的实施方案中，所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物用来诱导哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达减少。
如实施例1中所示，益生菌类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株CRL431(ATCC 55544)特别有效地激活GCG基因的表达。
如实施例2-5中进一步所示，益生菌类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株CRL431(ATCC 55544)还上调肠中APOA4基因和PYY基因的表达，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。因此，此类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株似乎是独特的，因为其上调许多饱食因子并且另外增加肌肉中的脂肪酸氧化。
考虑直接来源于此益生菌株的菌株有可能保留其益生特征，包括增加编码各种饱食因子的基因的表达和/或增加脂质代谢的特征。
因此，本发明的一个优选实施方案是类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物用于减少与超重和/或肥胖有关的危险因子的用途，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调肠中GCG基因和/或APOA4基因和/或PYY基因的表达的能力，和/或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
菌株类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431依照国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约于1994年1月24日保藏在American Tissue typeCollection Center，10801 University Blvd，Manassas，VA 20110，USA，登记号为ATCC 55544。CRL431菌株可商购自Chr.Hansen A/S，10-12 Boege Alle，DK-2970 Hoersholm，Denmark，产品名称Probio-Tec
F-DVS L.casei-431
物品编号501749，和产品名称Probio-Tec
C-Powder-30，物品编号687018。
在肠中，高血糖素原mRNA还导致产生许多肽[实施例2，生物活性蛋白GLP-1、GLP-2和PYY的表达增加]，即，GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP和肠高血糖素，它们中的大多数已知是或怀疑是涉及饱食或饥饿的信号传导或对饱食或饥饿反应的信号分子。
为了进一步证实CRL431增加GCG基因的表达这一发现，在用CRL431菌株灌注的分离的猪肠的静脉流出物中测量基因产物，即，完整的GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽和总GLP-1以及GLP-2(参见实施例2)。如图3中所示，在用CRL431灌注分离的猪肠后完整的生物活性GLP-1的浓度增加了443％。总GLP-1和GLP-2的水平分别增加330％和460％，表明GCG衍生的高血糖素原激素的分泌增加。此外，通过用CRL431灌注还诱导了饱食诱导激素PYY的分泌。如图3中所示，在用CRL431灌注后PYY水平增加了228％。因此，本发明的一个优选实施方案是本发明的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备施用于哺乳动物以调节选自由下列各项组成的组的一种或多种信号分子的表达的组合物中的用途：GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP和肠高血糖素。
如实施例3进一步所示，CRL431诱导人肠内分泌细胞系(NCI-H716)的细胞培养物中PYY的分泌。在此实施例中，CRL431以剂量依赖方式诱导PYY分泌达到本底以上1131％的水平。
证据清晰地表明GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、肠高血糖素和PYY是直接或间接地(例如，经由增加的肠上皮屏障功能)能够促使哺乳动物达到最适体重的激素。因此进一步的实施方案是细菌的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备用于体重管理的组合物中的用途。特别地本发明的优选实施方案是细菌的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备用于治疗超重和/或肥胖症的药物中的用途。
在实施例4中，我们显示益生的类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株CRL431(ATCC 55544)增加肠组织中APOA4基因的表达。已经显示APOA4基因产物——载脂蛋白A-IV是一种饱食诱导蛋白。因此，本发明的一个实施方案是类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备施用于哺乳动物以调节所述哺乳动物的肠组织中APOA4基因的表达的组合物中的用途。
此外，如实施例5中所示，益生菌类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株CRL431(ATCC 55544)减少骨骼肌组织中SCD-1基因的表达。考虑直接来源于此益生菌株的菌株有可能保留其益生特征，包括减少骨骼肌组织中SCD-1的表达的特征。因此，本发明的一个实施方案是细菌的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备施用于哺乳动物以调节所述哺乳动物的肌组织中SCD-1基因的表达的组合物中的用途。进一步优选的实施方案是类干酪乳杆菌的至少一种菌株的用途，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物上调哺乳动物的肠中由GCG、APOA4和肽YY基因编码的饱食标志物的表达并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。特别优选的实施方案是类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株的用途，其中所述至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431(ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调肠中GCG基因、APOA4基因或PYY基因的表达的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
肥胖是发生多种疾病和症状的主要危险因素。依照内分泌学会(Endocrine Society)或激素基金会(Hormone Foundation)(http://www.obesityinamerica.org)，超重和肥胖的人发生下列病症的风险增加：心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、高血压、卒中、充血性心力衰竭、心绞痛)、2型糖尿病、肥胖症相关的通气不足、背部和关节问题、非酒精性脂肪性肝病、胃食管反流病、生育力下降、甲状腺功能减退、血脂异常、高胰岛素血症、胆囊炎、胆石症、骨关节炎、痛风、睡眠呼吸暂停和其他呼吸系统问题、多囊卵巢综合征(PCOS)、妊娠并发症、心理障碍、尿酸性肾结石(肾脏结石)、压力性尿失禁以及某些癌症(例如，肾脏、子宫内膜、乳腺、结肠和直肠、食管、前列腺和胆囊的癌症)的发生率增加。
1型糖尿病(T1DM)是胰腺中产生胰岛素的β-细胞的自身免疫破坏的结果。动物研究表明GLP-1治疗可以通过诱导β-细胞再生和增殖来延缓T1DM的发作(32)22)。已经提议此作用与GLP-1的抗炎性质有关(33，23)。
因此，本发明的另一个实施方案是本发明的所述菌株(诸如CRL431)和/或所述菌株的一部分和/或代谢物在制备用于预防和/或治疗上面提及的任一种疾病或病症的组合物或药物中的用途。
许多益生菌用于制造食品或饲料产品；因此本发明的更重要的方面是提供包含本发明的类干酪乳杆菌类干酪亚种菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物的人或动物食品或饲料组合物，所述人或动物食品或饲料组合物用于控制或稳定哺乳动物的体重增加。此类食品或饲料经常称作功能食品或饲料。
当制备此类食品或饲料产品时，生产商通常利用所谓的起子培养物，所述起子培养物是用来加工食品和饲料产品的培养物。起子培养物广泛用于乳制品工业。通常起子培养物对多种食品或饲料产品施加特殊的特征。一个已经明确的事实是稠度、质地、体感和口感与用来制备食品或饲料的起子培养物的EPS产生强烈相关。
本发明还设计一种制造食品或饲料产品的方法，所述方法包括向食品或饲料产品起始材料中添加包含类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431(ATCC55544)或其突变株的起子培养组合物，并将由此接种的起始材料保持在所述乳酸菌有代谢活性的条件下，以获得控制或稳定哺乳动物的体重增加的食品或饲料产品。
短语“益生物质”是指增加肠中益生细菌的数目的组合物或组合物的组分。因此，益生物质是指在结肠中被固有细菌特异性发酵的任何无生命的食物成分，所述固有细菌被认为具有有益的价值，例如，乳杆菌。益生菌株与一种或多种益生化合物的联合施用可以增强施用的益生菌在体内的生长，导致更突出的健康益处。因此本发明一个进一步的实施方案是根据本发明的包含活益生细菌的组合物与至少一种益生物质组合的用途。特别优选的实施方案中，所述益生物质选自下列的组：菊糖、反式低聚半乳糖(transgalactooligosaccharide)、低聚帕拉金糖(palantinoseoligosaccharide)、大豆低聚糖、低聚龙胆糖(gentiooligosaccharide)、低聚木糖(oxylooligomer)、非降解性淀粉、乳蔗糖(lactosaccharose)；乳果糖、乳糖醇、麦芽糖醇、FOS(低聚果糖)、GOS(低聚乳糖)和聚葡萄糖。
以权利要求的形式体现的本发明
本发明的优选方面和实施方案可以以所谓的权利要求的形式体现。这些权利要求在下面给出。
1.一种用于减少与超重和/或肥胖症有关的危险因子的组合物，包含类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物，所述组合物的特征在于上调哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
2.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述GCG基因的表达的上调发生在哺乳动物的肠的远段回肠部。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物的表达。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也增加所述哺乳动物的肠中饱食标志物肽YY的分泌。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物增加PYY从肠的分泌，上调所述哺乳动物的肠中由GCG和APOA4基因编码的饱食标志物的表达，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调GCG基因或APOA4基因的表达的能力，或进一步提高了增加PYY从肠分泌的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物还调节选自由下列各项组成的组的一种或多种信号分子的水平：GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP、肠高血糖素、PYY和载脂蛋白A-IV。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗选自由下列各项组成的组的疾病或病症：肥胖症和肥胖症相关的疾病，所述肥胖症相关的疾病由下列疾病组成：心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、高血压、卒中、充血性心力衰竭、心绞痛)、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症相关的通气不足、背部和关节问题、非酒精性脂肪性肝病、胃食管反流病、生育力下降、甲状腺功能减退、血脂异常、高胰岛素血症、胆囊炎、胆石症、骨关节炎、痛风、睡眠呼吸暂停和其他呼吸系统问题、多囊卵巢综合征(PCOS)、妊娠并发症、心理障碍、尿酸性肾结石(肾脏结石)、压力性尿失禁和某些癌症(例如，肾脏、子宫内膜、乳腺、结肠和直肠、食管、前列腺和胆囊的癌症)。
10.一种用于在身体质量指数(BMI)小于25的非肥胖、非超重受试者中减少体重的美容方法，所述方法包括提供包含类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
11.一种用于在非肥胖受试者中减少体重的美容方法，所述方法包括提供包含类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
12.根据权利要求10或11所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物的表达。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还上调所述哺乳动物的肠中饱食标志物肽YY的分泌。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物增加PYY从肠的分泌，上调肠中GCG和APOA4基因的表达，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
16.根据权利要求10-14中任一项所述的美容方法，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调GCG基因、APOA4基因的表达或PYY在肠中分泌的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物用于制备旨在控制或稳定哺乳动物的体重增加的食品或饲料。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物与至少一种益生物质组合。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物与至少一种益生物质组合，所述至少一种益生物质选自由下列各项组成的组：菊糖、反式低聚半乳糖、低聚帕拉金糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、低聚木糖、非降解性淀粉、乳蔗糖；乳果糖、乳糖醇、麦芽糖醇、FOS(低聚果糖)、GOS(低聚乳糖)和聚葡萄糖。
20.类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物在制备施用于哺乳动物以减少与超重和/或肥胖症有关的危险因子的药物中的用途，包括上调哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述GCG基因的表达的上调发生在哺乳动物的肠的远段回肠部。
22.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物的表达。
23.根据权利要求20-22所述的用途，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还上调所述哺乳动物的肠中肽YY基因编码的饱食标志物的分泌。
24.根据权利要求20-23所述的用途，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
25.根据权利要求20-24所述的用途，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物上调所述哺乳动物的肠中由GCG、APOA4编码的饱食标志物的表达，增加PYY分泌，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
26.根据权利要求20-25所述的用途，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调肠中GCG基因、APOA4基因的表达或增加肠中PYY分泌的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
27.根据权利要求20-26所述的用途，其中根据前述权利要求中任一项所述的菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物还调节选自由下列各项组成的组的一种或多种信号分子的水平：GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP、肠高血糖素、PYY和载脂蛋白A-IV。
本发明进一步在下面的非限制性实施例和附图中进行说明。
附图简述
图1：在小肠和大肠的L-细胞中产生的人高血糖素原分子和高血糖素原-衍生肽的示意性图示。数字代表高血糖素原内相对氨基酸位置。GRPP：肠高血糖素-相关胰多肽。该图改编自Wallis等2007(19)。
图2：GCG在猪回肠中的表达。GCG表达通过Q-PCR对从粘膜样品中提取的RNA进行定量。每个点代表一头猪。平均表达量表示为黑线。对照组(crtl)的平均表达量设为1.0。Bb12：动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)BB-12株(DSM15954)；La5：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)La5株(DSM13241)；CRL431：类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC 55544).***p＜0.001(t-检验)。
图3：分离禁食过夜的猪的中段回肠。分离的回肠的动脉、静脉和肠腔如所述用缓冲液灌注。灌注从时间点0进行至220分钟。分离的回肠用动脉铃蟾肽刺激6次(如竖直的虚线所指示)。肠腔用CRL431从时间点39分钟灌注至146分钟(由水平的加帽线(capped line)指示)。以1分钟的周期收集静脉流出物。使用以前描述的放射免疫测定法分析静脉流出物中的完整和总GLP-1、GLP-2和促生长素抑制素，并且使用获自Linco(Millipore)的ELISA试剂盒分析静脉流出物中的PYY(34)。
图4：PYY从用CRL431刺激2小时的NCI-H716肠内分泌细胞的释放。NCI-H716肠内分泌细胞如所述的那样培养，并且CRL-431以指示的浓度与细胞培养物共温育。
图5.APOA4在肠组织中的表达。SCD-1表达通过Q-PCR对从粘膜样品中提取的RNA进行定量。每个柱代表平均表达值且误差棒代表标准差。对照组(crtl)的平均表达值设为1.0(n＝6头小猪)。Bb12：动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)BB-12
株(DSM15954)(n＝7头小猪)；La5：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)La5株(DSM13241)(n＝6头小猪)；CRL431：类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC55544)(n＝5头小猪)。
图6.SCD-1在骨骼肌中的表达。SCD-1表达通过Q-PCR对从粘膜样品中提取的RNA进行定量。每个柱代表平均表达值且误差棒代表标准差。对照组(crtl)的平均表达值设为1.0(n＝6头小猪)。Bb12：动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)BB-12
株(DSM15954)(n＝7头小猪)；La5：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)La5株(DSM13241)(n＝6头小猪)；CRL431：类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC55544)(n＝5头小猪)。
图7.摄入胶囊A(安慰剂)、B(109CFU)或C(1010CFU)后4小时的随意能量摄取。N＝21，均值±SE。
实施例
实施例1：益生菌株上调猪回肠中的GCG表达
为了研究选择的益生菌株是否调节动物中的回肠GCG表达，仔猪饲以标准饮食，所述饮食包含益生细菌(即，动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12
株(DSM15954)、嗜酸乳杆菌La5株(DSM13241)和类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC 55544)。BB-12
株商购自Chr.Hansen A/S，10-12Boege Alle，DK-2970 Hoersholm，Denmark。饲以相同的标准饮食但不补充益生细菌的猪作为对照。每组由8头小猪组成。4周断奶时将动物移至畜圈，在畜圈处它们被单独圈养，并且被分配进行相应处理14天。同窝出生仔畜被分配至每种处理。在每种处理中小公猪(barrow)和小母猪(gilt)的数目相同。猪每天喂料两次，接受的饲料量相当于其体重的4％。每天早晨在餐前给予益生菌。
该实验的进行得到了丹麦作物管理局(The Danish Plant Directorate)和丹麦食品、农业和渔业部(The Danish Ministry of Food，Agriculture andFisheries)的批准。
处理14天后，处死猪，取包含小肠全长的75％(即，小肠的回肠或远段部分)的组织样品，并且样品在液氮中速冻。使用对GCG特异的引物通过定量PCR分析进行远段回肠上的基因表达分析。基本上如Kubista等所述进行定量PCR分析(3524)。
引物序列为，
GCG-F：5′-TTC AGA ATA CAG AGG AGA AAT CCA-3′
GCG-R：5′-AGT CAT CTG ATC TGG ATC ATC G-3′
如图2中所示，CRL-431显著上调回肠GCG表达而两种其他菌株对GCG表达没有显著作用。
实施例2：在分离的灌注猪肠中CRL431对肠激素释放的作用
将一头禁食过夜的丹麦LYY品系猪(XX kg)麻醉，分离80cm节段的包括动脉和静脉血供的中段回肠。该节段灌注以充气的(在O2中的5％CO2)Krebs-Ringer碳酸氢盐灌流缓冲液，该缓冲液包含0.1％人血清白蛋白；5％葡聚糖T-70；7mmol/L葡萄糖；氨基酸混合物(5mmol/L)；和15-20％刚洗过的牛红细胞。加入环加氧酶抑制剂以防止灌流系统中生成前列腺素。用缓冲液以24mL/min灌注组织。肠腔用不含红细胞的灌流缓冲液以3mL/min灌注。连续记录灌注压并且约每30分钟分析静脉流出物中的氧状态和葡萄糖水平。收集静脉流出物持续1分钟的时期。在4℃离心后，将上清液分成合适的等分试样并储存在冰箱中直至进行分析。
实验方案包括：用CRL431(108CFU/mL)单独灌注肠腔或与动脉铃蟾肽刺激物(10-8M)组合灌注肠腔。
使用以前描述的放射免疫测定法测量完整的和总GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽和促生长素抑制素(14；34)25)。使用获自Linco(Millipore，MA，USA)的ELISA试剂盒测量PYY。
如图3中所示，总GLP-1分泌的本底水平为75ng/ml。释放的激素的本底水平被定义为第一次铃蟾肽刺激后的测量值的平均值，即，在时间点19-33分钟时获得的测量值的平均值。用CRL431灌注肠腔从时间点34分钟进行至141分钟。用CRL431灌注将总GLP-1水平逐渐增加至215ng/ml(定义为细菌输注后第一次铃蟾肽刺激后的测量值的平均值，即，在时间点176-205分钟时获得的测量值的平均值)。测量值相当于总GLP-1水平增加287％。
还观察到完整的生物活性GLP-1的水平增加。灌注分离的猪肠将完整的GLP-1水平从54增加至182ng/ml，相当于增加339％。同样，GLP-2水平从105增加至405ng/ml，相当于增加383％。
众所周知，铃蟾肽抑制GLP-1的分泌(36)。为了验证完整的以及总GLP-1和GLP-2的水平增加不是肠L-细胞的铃蟾肽表达减少的结果，我们测量了静脉流出物中此激素的水平。如图3中所显示，在CRL431灌注期间铃蟾肽的浓度从40增加至93ng/ml，相当于增加237％。因此，高血糖素原-衍生激素GLP-1和GLP-2的表达增加不是铃蟾肽的表达减少所引起的。
此外，如图3中所示，PYY分泌的本底水平为28ng/ml。用CRL431灌注将PYY水平逐渐增加至65ng/ml。该测量值相当于CRL431灌注后血浆PYY水平增加228％。
在用类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株灌注肠后看到一个令人惊奇和非常令人感兴趣的观察结果。在细菌灌注后，铃蟾肽诱导的总GLP-1、GLP-2和PYY和完整的GLP-1、GLP-2和PYY的释放被增强，峰值分别为624、298、639和148ng/ml。这应当与细菌灌注期间的总GLP-1、GLP-2和PYY和完整的GLP-1、GLP-2和PYY的峰值(分别为281、139、316和79ng/ml)相比。
总之，我们已经显示CRL431增加分泌的GLP-1、GLP-2和PYY的水平，并且增强了铃蟾肽诱导的GLP-1、GLP-2和PYY的释放(峰值)。
实施例3：CRL431对培养的人肠内分泌细胞中PYY释放的作用
人肠内分泌细胞，NCI-H716，如以前所述进行培养(37)。CRL431在MRS(deMan，Rogosa and Sharpe，Difco，BD Diagnostics)中培养，并使其达到指数生长期。细菌通过离心收获并在单次洗涤步骤后重新悬浮在含有0.2％BSA(Sigma，A3294)的Krebs-Ringer缓冲液(Sigma，K4002)中从而获得下列浓度：1x107、5x107、7.5x107和1x108cfu/ml。
细菌与细胞培养物在37℃下温育2小时。温育后将上清液收集在含有二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(Millipore，MA，USA)的试管中。细胞培养上清液的PYY浓度通过ELISA(Linco，Millipore，MA，USA)测定。
如图4中所示，PYY的本底浓度为19pg/ml。NCI-H716细胞培养物与渐增浓度的CRL431的温育引发了PYY的剂量依赖性释放。在CRL431的最高浓度下，PYY浓度达到215pg/ml的最大值，相当于增加1131％。
实施例4：益生菌株上调猪肠中的APOA4表达
为了研究选择的益生菌株是否调节动物中的回肠APOA4表达，仔猪饲以标准饮食，所述饮食包含益生细菌(即，动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12
株(DSM15954)、嗜酸乳杆菌La5株(DSM13241)和类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC 55544))。饲以相同的标准饮食但不补充益生细菌的猪作为对照。每组由8头小猪组成。4周断奶时将动物移至畜圈，在畜圈处它们被单独圈养，并且被分配进行相应处理14天。同窝出生仔畜被分配至每种处理。在每种处理中小公猪和小母猪的数目相同。猪每天喂料两次，接受的饲料量相当于其体重的4％。每天早晨在餐前给予益生菌。
该实验的进行得到了丹麦作物管理局和丹麦食品、农业和渔业部的批准。
处理14天后，处死猪，取包含小肠全长的75％(即，小肠的回肠或远段部分)的组织样品，并且样品在液氮中速冻。使用对APOA4特异的引物通过定量PCR分析进行远段回肠上的基因表达分析。基本上如Kubista等所述进行定量PCR分析(35)。
引物序列为，
APOA4-F：5′-AAGGCCAAGATCGATCAGAA-3′
APOA4-R：5′-GAGCTCCTCCGCATAGGG-3′
如图5中所示，CRL-431上调回肠APOA4表达而其他三种菌株对APOA4表达没有显著作用。
实施例5：益生菌株下调猪骨骼肌中的SCD-1表达
为了研究选择的益生菌株是否调节动物中的骨骼肌SCD-1表达，仔猪饲以标准饮食，所述饮食包含益生细菌(即，动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12
株(DSM15954)、嗜酸乳杆菌La5株(DSM13241)和类干酪乳杆菌类干酪亚种CRL431株，(ATCC 55544))。饲以相同的标准饮食但不补充益生细菌的猪作为对照。每组由8头小猪组成。4周断奶时将动物移至畜圈，在畜圈处它们被单独圈养，并且被分配进行相应处理14天。同窝出生仔畜被分配至每种处理。在每种处理中小公猪和小母猪的数目相同。猪每天喂料两次，接受的饲料量相当于其体重的4％。每天早晨在餐前给予益生菌。
该实验的进行得到了丹麦作物管理局和丹麦食品、农业和渔业部的批准。
处理14天后，处死猪，取包含骨骼肌的组织样品，并将样品在液氮中速冻。使用对SCD-1特异的引物通过定量PCR分析进行远段回肠上的基因表达分析。基本上如Kubista等所述进行定量PCR分析(35)。
引物序列为，
SCD1-F：5′-GGGATACAGCTCCCCTCATAG-3′
SCD1-R：5′-AGTTCCGATGTCTCAAAATGC-3′
如图6中所示，CRL-431将骨骼肌SCD-1表达下调达未处理猪的水平的大致一半。这与对La-5所观察到的下调相当。相反，Bb-12和BbD(灭活的，死亡的Bb-12)与未处理猪相比似乎上调肌肉SCD-1达100％(对于Bb-12)。
实施例5：CRL431对能量摄取的作用，以及VAS评分
本研究是22名年龄为20-45岁的健康男性和女性的干预性研究，这些人将进行三次持续时间为大约5小时的单餐实验(single meal test)。该研究为交叉设计，其中关于食欲、随意能量摄取和康乐感(wellbeing)测试两种不同剂量的益生细菌或安慰剂。参与者随机化食用大约三种不同的胶囊，例如，安慰剂或109CFU干乳酪杆菌CRL431或1010CFU干乳酪杆菌CRL431。在测试日，参与者服用高剂量益生菌胶囊、低剂量益生菌胶囊或安慰剂胶囊。在标准化早餐开始时吞下这些胶囊。之后取血样，并且登记食欲直至分发随意食用的午餐。为了消除胶囊的后遗作用并且为了参与者的安全，在测试日之间最少间隔4周。进餐实验前一晚，参与者在8.00p.m.之前食用标准化晚餐(4.5MJ)，并被要求之后禁食，除了最多饮用1/2L水以外。在单餐实验当天，研究参与者通过公共汽车、火车、地铁或轻便/缓慢的自行车(light/slow cycling)在8.00a.m.时抵达科室并禁食。参与者着内衣称重，然后休息并测量血压。Venflon导管插入至右肘前静脉中并且在时间0时抽取禁食血样，测定血红蛋白浓度(＞7.5mmol/l)，并且在视觉模拟评分(VAS)问卷上登记食欲，然后食用早餐(2.5MJ)并分发三种胶囊之一。参与者最多花费14分钟吃完早餐。早餐后，在下列时间抽取血样：早餐开始后15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分钟，总计达到11个血样，总共250ml。每半个小时登记一次食欲直至早餐后4个小时分发随意食用的午餐。午餐后，最后一次登记食欲，并且在参与者离开科室之前对膳食的感官品质进行评级。
筛选了31名受试者，剔除9名。将总共22名受试者(11名男性和11名女性)随机化，在研究期内21名完成了所有三次访问。平均年龄为27.2岁，且平均BMI为23.6kg/m2并且在研究期间没有发生显著变化(p＞0.1)。在每次访问时所有参与者的血压均在正常范围内，且具有正常的血红蛋白值，女性为7.5-10mmol，男性为8-11mmol(表1)。
表1.参与者在基线时的体质特征
1均值±SD
主观食欲感觉表示为以mm测量的VAS。当服用为性别、BMI和周期进行调整的不同胶囊时，参与者对饱食、胀满(fullness)、饥饿和未来摄食量的评分没有差异(p＞0.1)。另外，在各组之间综合食欲没有差异(p＞0.1)，综合食欲是饥饿、饱食、胀满和未来摄入量评分的总和。三种处理对“对一些甜、含脂肪、成和开胃食物的期望”的效果之间没有差异(p＞0.1)。此外，在所有三种处理时参与者的康乐感评级相同(p＞0.1)。
重新计算VAS-评分得到曲线下面积(AUC)。与VAS评分一样，对于任一个VAS问题的AUC没有差异。然而，当从数字上观察AUC结果时，当服用含高剂量(HD)1010CFU干乳酪杆菌CRL431的胶囊时，与安慰剂和低剂量(LD)109CFU干乳酪杆菌CRL431胶囊相比，参与者感觉最胀和最饱，并且感觉不太饥饿，并且认为他们未来的摄入量可能较少(表2)。
表2食欲参数和康乐感的曲线下面积。所有数据表示为均值±SD(mm*min)(n＝21)。
处理对服用不同胶囊后4小时食用午餐时的随意能量摄取具有总体作用(p＝0.04)。事后成对比较(Posthoc pair wise comparison)显示在服用1010CFU干乳酪杆菌CRL431胶囊后能量摄取为455kJ或与109CFU干乳酪杆菌CRL431胶囊相比低大约15％(p＝0.03)(图7)。服用安慰剂的参与者与服用1010CFU干乳酪杆菌CRL431胶囊的参与者的能量摄取之间没有差异。在对性别、BMI和周期进行调整后完成这些计算。当服用1010CFU干乳酪杆菌CRL431时在随意进餐时参与者的食入量较少。
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Claims (16)
1.一种用于减少与超重和/或肥胖症有关的危险因子的组合物，包含类干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei)的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物，所述组合物的特征在于上调哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物的表达。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物也增加所述哺乳动物的肠中饱食标志物肽YY的分泌。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物增加PYY从肠的分泌，上调所述哺乳动物的肠中由GCG和APOA4基因编码的饱食标志物的表达，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调GCG基因或APOA4基因的表达的能力，或进一步提高了增加PYY从肠分泌的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述菌株和/或所述菌株的一部分和/或代谢物还调节选自由下列各项组成的组的一种或多种信号分子的水平：GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、IP-2、GRPP、肠高血糖素、PYY和载脂蛋白A-IV。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗选自由下列各项组成的组的疾病或病症：肥胖症和肥胖症相关的疾病，所述肥胖症相关的疾病由下列疾病组成：心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、高血压、卒中、充血性心力衰竭、心绞痛)、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症相关的通气不足、背部和关节问题、非酒精性脂肪性肝病、胃食管反流病、生育力下降、甲状腺功能减退、血脂异常、高胰岛素血症、胆囊炎、胆石症、骨关节炎、痛风、睡眠呼吸暂停和其他呼吸系统问题、多囊卵巢综合征(PCOS)、妊娠并发症、心理障碍、尿酸性肾结石(肾脏结石)、压力性尿失禁和某些癌症(例如，肾脏、子宫内膜、乳腺、结肠和直肠、食管、前列腺和胆囊的癌症)。
9.一种用于在身体质量指数(BMI)小于25的非肥胖、非超重受试者中减少体重的美容方法，所述方法包括提供包含类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
10.一种用于在非肥胖受试者中减少体重的美容方法，所述方法包括提供包含类干酪乳杆菌类干酪亚种的至少一种菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代谢物的组合物，其中所述组合物的特征在于上调所述哺乳动物的肠中由GCG基因编码的饱食标志物的表达。
11.根据权利要求9或10所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还上调所述哺乳动物的肠中由APOA4基因编码的饱食标志物的表达。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还上调所述哺乳动物的肠中饱食标志物肽YY的分泌。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的美容方法，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物增加PYY从肠的分泌，上调肠中GCG和APOA4基因的表达，并且还下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的美容方法，其中所述菌株选自由类干酪乳杆菌类干酪亚种(CHCC3136，CRL431，ATCC 55544)和其突变株组成的菌株组，其中所述突变株通过使用ATCC 55544作为起始材料获得，并且其中所述突变株已经保留了或进一步提高了上调GCG基因、APOA4基因的表达或PYY在肠中分泌的能力，或已经保留了或进一步提高了下调所述哺乳动物的骨骼肌中SCD1基因的表达的能力。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种菌株和/或一部分和/或代谢物与至少一种益生物质组合，所述至少一种益生物质选自由下列各项组成的组：菊糖、反式低聚半乳糖、低聚帕拉金糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、低聚木糖、非降解性淀粉、乳蔗糖；乳果糖、乳糖醇、麦芽糖醇、FOS(低聚果糖)、GOS(低聚乳糖)和聚葡萄糖。
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