CN102405221B

CN102405221B - 由二环氨基甲酸酯化合物制备2-氮杂金刚烷化合物的方法

Info

Publication number: CN102405221B
Application number: CN201080018155.8A
Authority: CN
Inventors: 小沢征巳; 远藤勇树
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2009-04-24
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2030-04-23
Also published as: US20120053348A1; JP5751167B2; US8329909B2; CN102405221A; EP2423212A1; WO2010123115A1; EP2423212B1; EP2423212A4; JPWO2010123115A1

Abstract

本发明提供一种由二环氨基甲酸酯化合物制备2-氮杂金刚烷化合物的新方法。该方法如下述反应式所示，使式(1)表示的二环氨基甲酸酯化合物与卤化剂反应，制备式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，接着将该2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物氢解来制备式(3)表示的2-氮杂金刚烷化合物。(式中，R¹表示氢原子等，R²和R³各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基，Ar表示可被R^a取代的芳基，R^a表示卤素原子等，X表示卤素原子，Y表示X或氢原子)。

Description

由二环氨基甲酸酯化合物制备2-氮杂金刚烷化合物的方法

技术领域

本发明涉及由二环氨基甲酸酯化合物制备2-氮杂金刚烷化合物的方法。

背景技术

2-氮杂金刚烷化合物作为醇的氧化催化剂被广泛使用。作为2-氮杂金刚烷化合物的制备方法，已知的有通过使N-乙酰二环胺与卤化剂反应制备N-乙酰-2-氮杂金刚烷的方法(参考非专利文献1)。

此外，以得到2-氮杂金刚烷化合物为目的，正在研究使用锌从N-三氯乙氧基羰基-2-氮杂金刚烷及N-二氯乙氧基羰基-2-氮杂金刚烷除去烷氧羰基的方法(非专利文献2)。

非专利文献1：J.Org.Chem.1974，39(26)，3822-3827

非专利文献2：J.Org.Chem.1981，46(24)，4953-4959

发明内容

对于以二环氨基甲酸酯化合物为基质(原料)制备2-氮杂金刚烷化合物的方法，在上述非专利文献1中记载了要将二环氨基甲酸酯化合物同样进行环化时没有生成2-氮杂金刚烷而是生成了内酯的情况。

此外，在上述非专利文献2中记载了以二环氨基甲酸酯化合物为基质时没有得到目标的2-氮杂金刚烷的情况，同时也研究了通过N-苯甲酰基-2-氮杂金刚烷的碱性水解以除去苯甲酰基的技术方案，但并没有得到目标的2-氮杂金刚烷化合物。

本发明的目的是提供一种以二环氨基甲酸酯化合物为基质(原料)，高效率地制备2-氮杂金刚烷化合物的新方法。

本发明人为了实现上述目的进行了认真研究，发现了通过将含有芳基的二环氨基甲酸酯化合物与卤化剂进行反应制得2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，接着，通过将该2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物氢解可以高效地制备2-氮杂金刚烷化合物，从而完成了本发明。

另外，作为2-氮杂金刚烷化合物的中间体的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物是文献中没有记载过的新化合物。

即，本发明的技术内容如下所述。

[1]一种2-氮杂金刚烷化合物或其盐的制备方法，使下式(1)表示的氨基甲酸酯化合物与卤化剂反应，制备下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，接着通过将该2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物氢解来制备下式(3)表示的2-氮杂金刚烷化合物或其盐，

(式(1)中，R¹表示选自氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、磺基、直链或支链的C_1-12烷基、C_3-12环烷基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基、(C_3-12环烷基)氧基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基、(C_3-12环烷基)硫基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基、(C_3-12环烷基)氨基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基、二(C_3-6环烷基)氨基、直链或支链的C_1-12烷基羰基、C_3-12环烷基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基羰基、(C_3-12环烷基)氧基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基羰基、(C_3-12环烷基)硫基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基羰基、(C_3-12环烷基)氨基羰基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基羰基、二(C_3-6环烷基)氨基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)羰基氧基、(C_3-12环烷基)羰基氧基、(直链或支链的C_1-12烷基)羰基硫基、(C_3-12环烷基)羰基硫基、(直链或支链的C_1-12烷基)羰基氨基、(C_3-12环烷基)羰基氨基、二(直链或支链的C_1-12烷基羰基)氨基、二(C_3-12环烷基羰基)氨基、直链或支链的C_1-6卤代烷基、C_3-6卤代环烷基、直链或支链的C_2-6链烯基、C_3-6环烯基、直链或支链的C_2-6卤代链烯基、C_3-6卤代环烯基、直链或支链的C_2-6炔基、直链或支链的C_2-6卤代炔基、可被R^a取代的苄基、可被R^a取代的苄基氧基、可被R^a取代的苄基硫基、可被R^a取代的苄基氨基、可被R^a取代的二苄基氨基、可被R^a取代的苄基羰基、可被R^a取代的苄基氧基羰基、可被R^a取代的苄基硫基羰基、可被R^a取代的苄基氨基羰基、可被R^a取代的二苄基氨基羰基、可被R^a取代的苄基羰基氧基、可被R^a取代的苄基羰基硫基、可被R^a取代的苄基羰基氨基、可被R^a取代的二(苄基羰基)氨基、可被R^a取代的芳基、可被R^a取代的芳基氧基、可被R^a取代的芳基硫基、可被R^a取代的芳基氨基、可被R^a取代的二芳基氨基、可被R^a取代的芳基羰基、可被R^a取代的芳基氧基羰基、可被R^a取代的芳基硫基羰基、可被R^a取代的芳基氨基羰基、可被R^a取代的二芳基氨基羰基、可被R^a取代的芳基羰基氧基、可被R^a取代的芳基羰基硫基、可被R^a取代的芳基羰基氨基和可被R^a取代的二(芳基羰基)氨基的1个以上的取代基，取代基个数为2个以上时，各取代基可以相同或不同；

R^a表示选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚硫酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_2-6链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6链烯氧基、C_2-6卤代链烯氧基、C_2-6链烯基亚磺酰基、C_2-6链烯基亚硫酰基、C_2-6链烯基磺酰基、C_2-6卤代链烯基亚磺酰基、C_2-6卤代链烯基亚硫酰基、C_2-6卤代链烯基磺酰基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_2-6炔基氧基、C_2-6卤代炔基氧基、C_2-6炔基亚磺酰基、C_2-6炔基亚硫酰基、C_2-6炔基磺酰基、C_2-6卤代炔基亚磺酰基、C_2-6卤代炔基亚硫酰基、C_2-6卤代炔基磺酰基、硝基、氰基、甲酰基、羟基、巯基、氨基、SCN、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、苯基、C_1-6烷基氨基或二C_1-6烷基氨基的1～5个取代基，R^a为2个以上时，各取代基可以相同或不同；

R²和R³各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基；Ar表示可被R^a取代的芳基)；

(式(2)中，Ar、R¹、R²以及R³表示与前述相同的含义，X表示卤素原子)；

(式(3)中，R¹表示与前述相同的含义，Y表示氢原子或卤素原子)。

[2]通过使下式(1)表示的氨基甲酸酯化合物与卤化剂反应，制备下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物的方法，

(式(1)中，R¹、R²以及R³表示与上述[1]所述相同的含义)；

(式(2)中，Ar、R¹、R²、R³以及X表示与上述[1]所述相同的含义)。

[3]通过将下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物氢解制备下式(3)表示的2-氮杂金刚烷化合物或其盐的方法，

(式(3)中，R¹和Y表示与上述[1]所述相同的含义)。

[4]上述[1]、[2]或[3]所述的制备方法，其中，R¹表示选自氢原子、羟基、氨基、直链或支链的C_1-12烷基、C_3-12环烷基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基、(C_3-12环烷基)氧基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基、(C_3-12环烷基)硫基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基、(C_3-12环烷基)氨基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基、二(C_3-6环烷基)氨基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基羰基、(C_3-12环烷基)氧基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基羰基、(C_3-12环烷基)硫基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基羰基、(C_3-12环烷基)氨基羰基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基羰基、二(C_3-6环烷基)氨基羰基、可被R^a取代的苄基、可被R^a取代的芳基、可被R^a取代的芳基氧基、可被R^a取代的芳基硫基、可被R^a取代的芳基氨基和可被R^a取代的二芳基氨基的1个以上的取代基，取代基个数为2个以上时，各取代基可以相同或不同；

R^a表示选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚硫酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、羟基、氨基、苯基、C_1-6烷基氨基或二C_1-6烷基氨基的1～5个取代基，R^a为2个以上时，各取代基可以相同或不同。

[5]R¹表示氢原子的上述[1]、[2]或[3]所述的制备方法。

[6]下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，

(式(2)中，Ar、R¹、R²以及R³表示与上述[1]所述相同的含义，X表示卤素原子)。

[7]R¹表示氢原子的上述[6]所述的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物。

根据本发明可以高收率高效地制备可用作为N-烃氧基-2-氮杂金刚烷(2-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO))的前体的2-氮杂金刚烷化合物，该N-烃氧基-2-氮杂金刚烷(AZADO)被用作为醇的氧化催化剂。

实施发明的最佳方式

作为本说明书的卤素原子，可例举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。另外，本说明书中“卤代”的表述也表示这些卤素原子。

本说明书中C_a-b烷基的表述表示碳原子数为a～b个的直链或支链的烃基，具体例子可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b卤代烷基的表述表示与碳原子结合的氢原子被卤素原子任意地取代的碳原子数为a～b个的直链或支链的烃基，此时，在被2个以上的卤素原子取代时，这些卤素原子相互间可以相同或不同。具体例子可以例举例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、溴氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、溴二氟甲基、溴氯氟甲基、二溴氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2，2-二氯乙基、2-溴-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴-2，2-二氟乙基、2-溴-2-氯-2-氟乙基、2-溴-2，2-二氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1，2，2，2-四氟乙基、2-氯-1，1，2，2-四氟乙基、1，2-二氯-1，2，2-三氟乙基、2-溴-1，1，2，2-四氟乙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、2-氯-2-氟丙基、2，3-二氯丙基、2-溴-3-氟丙基、3-溴-2-氯丙基、2，3-二溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3-溴-3，3-二氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2-氯-3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1，1，2，3，3，3-六氟丙基、七氟丙基、2，3-二氯-1，1，2，3，3-五氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基、1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基、2，2，3，3，4，4-六氟丁基、2，2，3，4，4，4-六氟丁基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基、九氟丁基、4-氯-1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基、2-氟-2-甲基丙基、2-氯-1，1-二甲基乙基、2-溴-1，1-二甲基乙基、5-氯-2，2，3，4，4，5，5-七氟戊基、十三氟己基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b环烷基的表述表示碳原子数为a～b个的环状烃基，可以形成三元环到六元环的单环或复合环结构。并且，各环可以在指定的碳原子数范围内被烷基任意地取代。具体例子可以例举环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、二环[2.2.1]庚-2-基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b卤代环烷基的表述表示与碳原子结合的氢原子被卤素原子任意地取代的碳原子数为a～b个的环状烃基，并可以形成三元环到六元环的单环或复合环结构。并且，各环可以在指定的碳原子数范围内被烷基任意地取代，卤素原子的取代可以位于环结构部分、侧链部分或者同时位于这两部分，而且被2个以上的卤素原子取代时，这些卤素原子可以相同或不同。具体例子可以例举例如2，2-二氟环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2-二溴环丙基、2，2-二氟-1-甲基环丙基、2，2-二氯-1-甲基环丙基、2，2-二溴-1-甲基环丙基、2，2，3，3-四氟环丁基、2-(三氟甲基)环己基、3-(三氟甲基)环己基、4-(三氟甲基)环己基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b链烯基的表述表示碳原子数为a～b个的直链或支链且分子内具有1个或2个以上的双键的不饱和烃基，具体例子可以例举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、2-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2，4-二甲基-2，6-庚二烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b卤代链烯基表示与碳原子结合的氢原子被卤素原子任意地取代而得的碳原子数为a～b个的直链或支链、且分子内具有1个或2个以上的双键的不饱和烃基。这时，被2个以上的卤素原子取代的情况下，这些卤素原子可以相同或不同。具体例子可以例举例如2，2-二氯乙烯基、2-氟-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、2-溴-2-丙烯基、3-溴-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、2，3-二氯-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、2，3-二溴-2-丙烯基、2，3，3-三氟-2-丙烯基、2，3，3-三氯-2-丙烯基、1-(三氟甲基)乙烯基、3-氯-2-丁烯基、3-溴-2-丁烯基、4，4-二氟-3-丁烯基、3，4，4-三氟-3-丁烯基、3-氯-4，4，4-三氟-2-丁烯基、3-溴-2-甲基-2-丙烯基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b环烯基的表述表示碳原子数为a～b个的环状的、且具有1个或2个以上的双键的不饱和烃基，并可以形成三元环到六元环的单环或复合环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数范围内被烷基任意地取代，而且双键可以是内型(endo-)或外型(exo-)中的任一种形式。具体例子可以例举例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、二环[2.2.1]-5-庚烯-2-基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b卤代环烯基的表述表示与碳原子结合的氢原子被卤素原子任意地取代的碳原子数为a～b个的环状的、且具有1个或2个以上的双键的不饱和烃基，并可以形成三元环到六元环的单环或复合环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数范围内被烷基任意地取代，而且双键可以是内型或外型中的任一种形式。此外，卤素原子的取代可以位于环结构部分、侧链部分或者同时位于这两部分，被2个以上的卤素原子取代时，这些卤素原子可以相同或不同。具体例子可以例举例如2-氯二环[2.2.1]-5-庚烯-2-基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b炔基的表述表示碳原子数为a～b个的直链或支链且分子内具有1个或2个以上的三键的不饱和烃基，具体例子可以例举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、2-己炔基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

本说明书中C_a-b卤代炔基的表述表示与碳原子结合的氢原子被卤素原子任意地取代而得的碳原子数为a～b个的直链或支链、且分子内具有1个或2个以上的三键的不饱和烃基。这时，被2个以上的卤素原子取代的情况下，这些卤素原子可以相同或不同。具体例子可以例举例如2-氯乙炔基、2-溴乙炔基、2-碘乙炔基、3-氯-2-丙炔基、3-溴-2-丙炔基、3-碘-2-丙炔基等，在各自的指定的碳原子数范围内选择。

作为可被R^a取代的芳基，可例举苯基、o-甲基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、o-氯苯基、m-氯苯基、p-氯苯基、o-氟苯基、p-氟苯基、o-甲氧基苯基、p-甲氧基苯基、p-硝基苯基、p-氰基苯基、α-萘基、β-萘基、o-联苯基、m-联苯基、p-联苯基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基、8-吲哚嗪基、1-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基(日语：プテニジニル基)、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基及3-呋咱基。

此外，作为可被R^a取代的苄基，可例举苄基、o-甲基苄基、m-甲基苄基、p-甲基苄基、o-氯苄基、m-氯苄基、p-氯苄基、o-氟苄基、p-氟苄基、o-甲氧基苄基、p-甲氧基苄基、p-硝基苄基、p-氰基苄基。

作为优选的R¹，可例举例如氢原子、羟基、氨基、直链或支链的C_1-12烷基、C_3-12环烷基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基、(C_3-12环烷基)氧基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基、(C_3-12环烷基)硫基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基、(C_3-12环烷基)氨基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基、二(C_3-6环烷基)氨基、(直链或支链的C_1-12烷基)氧基羰基、(C_3-12环烷基)氧基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)硫基羰基、(C_3-12环烷基)硫基羰基、(直链或支链的C_1-12烷基)氨基羰基、(C_3-12环烷基)氨基羰基、二(直链或支链的C_1-6烷基)氨基羰基、二(C_3-6环烷基)氨基羰基、可被R^a取代的苄基、可被R^a取代的芳基、可被R^a取代的芳基氧基、可被R^a取代的芳基硫基、可被R^a取代的芳基氨基和可被R^a取代的二芳基氨基，特别优选氢原子。

作为优选的R^a，可例举例如卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基亚硫酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、羟基、氨基、苯基、C_1-6烷基氨基或二C_1-6烷基氨基，特别优选氢原子、卤素原子、烷基等。

作为优选的R²和R³，可例举例如氢原子。

作为优选的Ar，可例举例如苯基。

作为优选的Y，可例举例如氢原子。

本发明可以按照例如下述反应式实施。

(式中，Ar、X、Y、R¹、R²和R³表示与上述相同的含义。)

以下对使式(1)的化合物与卤化剂反应制得式(2)的化合物的步骤进行说明。

作为卤化剂，优选氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-二甲基乙内酰脲、亚硫酰氯、磺酰氯、三氯氧磷等。

相对于1摩尔的基质化合物(1)，使用的卤化剂的量为1～10摩尔，优选为例如1摩尔～2摩尔。

在使用卤化剂的同时，还可以优选使用无机或有机碱。该碱优选为碳酸钾、氢氧化钠。相对于化合物(1)，碱的使用量优选为0.01摩尔倍～100摩尔倍，特别优选为0.5摩尔倍～2摩尔倍。

反应温度为-40℃～200℃，其中优选例如-10℃～100℃，更加优选-10℃～30℃。反应也可以在室温下进行。

根据使用的基质和反应条件不同，反应时间也不固定，但通常为1分钟～100小时，优选5分钟～24小时。

作为反应溶剂，只要是反应呈惰性的溶剂即可，没有特别限定，可以使用例如甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇等醇类；乙二醇、丙二醇等二醇类；乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甲基溶纤剂等醚类；己烷、环己烷等脂肪族烃类；苯等芳香族烃类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类和乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂。

反应溶剂的使用量只要是足以使原料悬浮或完全溶解的量即可，对此没有特别限定，通常相对于原料为0.5～10重量倍就足够。

接着，对于将化合物(2)氢解制备化合物(3)的方法进行说明。

在上述氢解中优选使用还原催化剂，作为该还原催化剂，可以使用通常用于催化还原的金属催化剂，例如镍、钯、铂、铑、钌、钴、铜等。在工业领域，优选使用钯催化剂。这些催化剂可以金属的状态使用，但通常是承载在碳、硫酸钡、硅胶、氧化铝、硅藻土等载体的表面后使用，或者将镍、钴、铜等作为拉尼催化剂(日语：ラネ一触媒)使用。催化剂的量没有特别限定，相对于式(2)表示的化合物，通常催化剂金属的重量为0.001～50重量％的范围，优选0.01～5重量％的范围。

作为反应溶剂，只要是对反应呈惰性的溶剂即可，没有特别限定，可以使用例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；乙二醇、丙二醇等二醇类；乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甲基溶纤剂等醚类；己烷、环己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类或者乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂。另外，使用与水不混溶的反应溶剂时反应进行较慢的情况下，可以添加通常使用的如季铵盐、盐等相转移催化剂以加快反应速度。

反应溶剂的使用量只要是足以使原料悬浮或完全溶解的量即可，对此没有特别限定，通常相对于原料为0.5～10重量倍就足够。反应温度没有特别限定。通常为20～200℃的范围，特别优选20～100℃。此外。反应压力通常为常压～50atm左右。反应通常如下进行：在原料溶于或悬浮于溶剂的状态下加入催化剂，接着在搅拌下于规定温度下导入氢气进行还原反应。反应的终点可以根据氢气的吸收量或者薄层色谱或高效液相色谱等进行确定。

氢解时，优选可以存在无机或有机碱。该碱优选为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠。相对于化合物(2)，碱的存在量优选为0.01摩尔倍～100摩尔倍，特别优选为1摩尔倍～8摩尔倍。

另外，作为在氢解中的氢源，优选使用氢气，除此以外，也可以使用甲酸铵或肼等。

本发明的制备方法中，取代基R¹和R²中含有在反应前后发生变化的取代基，但这些取代基在反应后仍存在于R¹和R²中。并且，即使是在此情况下，生成的2-氮杂金刚烷化合物也是仍然有用的，由于可充分实现本发明的效果，所以没有必要对该些取代基作出选择。

作为本发明的制备方法的起始物质的式(1)表示的化合物可以2-金刚烷酮衍生物(4)为起始原料根据下述反应式制得。

(式中，Ms表示甲磺酰基，Ar、R¹、R²和R³表示与上述相同的含义。)

以式(6)表示的羧酸化合物可以按照基于例如J.Org.Chem.，第39卷，第26号，第3822页(1974)的方法制得。

在将化合物(4)转化为化合物(5)后，无需将其分离可以通过一连续步骤制备化合物(6)。这时，例如可以在进行由化合物(4)制备化合物(5)的反应后向该反应液中加入碱金属氢氧化物的水溶液而制得化合物(6)。

由化合物(6)制备化合物(1)的条件可以按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，第2529页(1983)中记载的方法实施。

由化合物(8)制备化合物(1)的反应中所使用的醇(9)相对于化合物(8)通常为0.1当量～100当量，优选1当量～20当量。

在由化合物(6)转化为化合物(8)后，无需将化合物(8)分离，可以通过一连续步骤由化合物(6)制备化合物(1)。

此外，式(1)表示的化合物也可以如下所述通过将以(6)表示的化合物转化为以(10)表示的化合物后使用公知的氨基保护方法制得。

(式中，Ar、R¹、R²以及R³表示与前述相同的含义，J表示卤素原子等离去基团。)

作为使式(10)表示的化合物与式(11)表示的化合物反应转化成式(1)表示的化合物的方法，可使用氨基的公知保护方法。作为这样的方法，可以例举例如《有机化学中的保护基》(Protective Groups in OrganicChemistly)(J.F.W.McOmie等，普力嫩出版社(Plenum Press)、《有机合成中的保护基》(第3版)(Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，约翰威立国际出版公司(JohnWiley & Sons，Inc.))(ISBN：0-471-16019-9)1999年4月中记载的方法等。

使用的(11)的量按照上述的条件确定。

作为各步骤的反应中使用的溶剂，期望是在该反应条件下稳定且呈惰性而不妨碍反应的溶剂。作为该溶剂，可以例举水、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或辛醇等)、溶纤剂类(例如甲氧基乙醇或乙氧基乙醇等)、非质子性极性有机溶剂类(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基咪唑啉酮等)、醚类(例如乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二烷等)、脂肪族烃类(例如戊烷、己烷、环己烷、辛烷、癸烷、萘烷或石油醚等)、芳香族烃类(例如苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或四氢化萘等)、卤代烃类(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮等)、低级脂肪酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸甲酯等)、烷氧基链烷类(例如二甲氧基乙烷或二乙氧基乙烷等)和腈类(例如乙腈、丙腈或丁腈等)等溶剂。根据反应发生的难易度适当选择这些溶剂，可单独或混合使用。此外，可根据需要采用适当的脱水剂或干燥剂进行处理后作为无水溶剂使用。以上所述的溶剂是实施本发明的一例，本发明不受这些条件的限定。

各步骤中的目标物可以使用萃取、蒸馏、重结晶、柱色谱法等常规的纯化方法进行纯化，或者也可以直接以粗产物的状态供作下一步骤的起始物质。

另外，由本发明的制备方法制得的2-氮杂金刚烷化合物可以通过例如氧化来制备可用作为醇的氧化催化剂的AZADO衍生物。

以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但这些实施例并不构成对本发明的限定性解释。

实施例

原料合成例1 内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸的制备

在1L(升)的三口烧瓶中加入48.0g(0.320mol)2-金刚烷酮和300g(202mL，1.58M)甲磺酸并溶解。搅拌下将反应溶液的温度保持在20℃～35℃的状态下向该溶液中逐次少量加入22.9g(0.353mol)叠氮化钠。由于在该过程中产生叠氮酸和氮气，所以适当地用冰冷水浴降低反应温度。然后，在室温下搅拌1小时，通过气相色谱法确认了2-金刚烷酮的消失。这时，生成了4-甲磺酰-2-金刚烷酮。

接着，将迪姆罗(Dimroth)冷凝管连接于反应装置，慢慢加入50％氢氧化钾水溶液(450mL)。这时，反应温度上升至95℃。在这样的状态下于室温搅拌1.5小时并放冷后，将反应液用600mL乙醚清洗。小心地向水层中加入120mL浓盐酸而使反应液呈酸性后，析出目标物结晶。滤取该产物，充分水洗后干燥，得到粗制内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸36.5g(0.220mol，69％)。

内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：d 5.65(m，1H)，5.58(dt，J＝9.5，3.2Hz，1H)，2.57(t，J＝6.3Hz，1H)，2.39(d，J＝14.0Hz，1H)，2.36-2.20(m，4H)，2.06(br s，1H)，1.78-1.66(m，3H)，1.54(br d，J＝12.3Hz，1H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)：d 182.6，130.6，129.5，35.9，31.9，31.4，31.1，29.8，28.5，26.2.IR(neat，cm_-1)：1680.MS m/z：166(M+)，79(100％).HRMS(EI)：C₁₀H₁₄0₂的计算值为166.0994(M⁺)，实测值为166.0989。

原料合成例2 N-苄氧基羰基内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺的制备

在室温下向溶有14.7g(88.5mmol)内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸的四氢吡喃(88.5mL，1.0M、1L茄形烧瓶)溶液中依次加入29.8mL(213mmol)三乙胺和21.0mL(97.4mmol)叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，并在同一温度下搅拌3小时。这时，反应体系内生成内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-叠氮羧酸(エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸アジド)。

向该反应液中加入四氢吡喃(88.5mL)和91.6mL(885mmol)苄醇，加热回流至确认内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧基酰肼消失为止。放冷后，加入水和乙酸乙酯进行分液，将有机层用饱和食盐水溶液清洗后，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗生成物过柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶8v/v))，得到20.4g(85％)N-苄氧基羰基内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺。

N-苄氧基羰基内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：d7.38-7.25(m，5H)，6.05(t，J＝7.8Hz，1H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79(dt，J＝9.9，3.2Hz，1H)，5.56(dd，J＝18.5，12.4Hz，2H)，4.03(m，1H)，2.43(dd，J＝18.8，7.2Hz，1H)，2.34(br s，1H)，2.18(br s，1H)，2.06(br d，J＝18.1Hz 1H)，2.00(dt，J＝14.7，5.5Hz，1H)1.89-1.66(m，4H)，1.55(br d，J＝12.1Hz，1H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)：d 155.5，136.9，134.4，128.8，128.4，128.0，127.9，66.2，44.7，37.5，34.2，32.5，31.0，27.7，25.5.IR(neat，cm_-1)：3434，1721，1504 MS m/z：271(M+)，91(100％).HRMS(EI)：C₁₇H₂₁NO₂的计算值为271.1572(M⁺)，实测值为271.1554。

实施例1.N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷的制备

向5.0g的N-苄氧基羰基内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺中添加12.5g乙腈和5.1g碳酸钾，冷却至0～10℃后，用30分钟滴加含溴4.4g的50wt％的乙腈溶液。搅拌10分钟后进行气相色谱分析时，确认反应已经结束。

加水20g并搅拌约30分钟。进行分液，将有机层用20g的1N-NaOH水溶液清洗后，再用20g水清洗。进行浓缩，得到6.2g(收率96％)呈油状的N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷。

N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.5-2.8(10H，m)，4.3-4.7(3H，m)，5.15(2H，s)，7.2-7.7(5H，br)

实施例2.2-氮杂金刚烷的制备

向1.0g的N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷中加入10g甲苯和0.3g的10wt％Pd/C(含水50％)，加0.5MPa的氢压，并在20～30℃下进行搅拌。通过气相色谱(GC)跟踪反应，结果反应进行5小时的时候原料峰消失。

加入10g甲醇搅拌30分钟后，使用硅藻土(硅藻土有限公司(セライトコ一ポレ一シヨン社)的注册商标)进行过滤，再用10g甲醇进行二次清洗。将滤液和清洗液收集在一起进行浓缩后，加入10g甲苯和10g的1N盐酸。进行分液后，向水层中加入10g甲苯和3g的20wt％NaOH水溶液，将2-氮杂金刚烷萃取出来。将甲苯层浓缩，得到0.3g(收率80％)的白色固体。

实施例3.2-氮杂金刚烷的制备

向1.0g的N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷中加入10g乙醇、0.32g三乙胺和0.5g的10wt％Pd/C(含水50％)，加0.5MPa的氢压，并在20～30℃下搅拌5小时。使用硅藻土(硅藻土有限公司的注册商标)进行过滤以除去固体，将母液定量，2-氮杂金刚烷的收率为85％。

实施例4

向8.1g的N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷中加入81g乙醇、16.0g碳酸钾和0.81g的10wt％Pd/C(含水50％)，加0.5MPa的氢压，搅拌4小时。使用硅藻土进行过滤以除去固体，将母液定量，2-氮杂金刚烷的收率为80％。

实施例5.N-苄氧基羰基-4-氯-2-氮杂金刚烷的制备

向110mg(0.41mmol)的N-苄氧基羰基内二环[3.3.1]壬-6-烯-3-基胺中加入4.5ml乙腈和101mg(0.73mmol)碳酸钾，冰冷下鼓泡通入氯气。15分钟后，通过气相色谱确认原料的转化，加入5ml水和10ml甲苯后进行分液。用5ml的3％硫代硫酸钠水溶液进行清洗后，再用5ml水进行二次清洗。将有机层浓缩，得到20mg(0.39mmol，96％)呈淡黄色固体的N-苄氧基羰基-4-氯-2-氮杂金刚烷。

N-苄氧基羰基-4-氯-2-氮杂金刚烷

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.5-2.6(10H，m)，4.0-4.6(3H，m)，5.14(2H，s)，7.1-7.7(5H，m)

参考例1 N-烃氧基-2-氮杂金刚烷(AZADO)的合成

将含有9.7g(70mmol)的2-氮杂金刚烷、2.6g(7.75mmol)钨酸纳二水合物的甲醇(31ml，0.5M)和二氯甲烷(10ml)溶液在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，加水(80ml)后用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。将残渣通入硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶8v/v))，从洗脱部得到呈红色固体的AZADO(2.12g，13.9mmol)。各项数据与通过公知的合成法合成的产物一致。

元素分析(C₉H₁₄NO)计算值：C，9.27；H，71.02；N，9.20；实测值：H，9.18；C，71.06；N，9.13。

升华点 1600Pa，48℃

由N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷制备2-氮杂金刚烷时生成的中间体的结构的确定

·实验方法

向反应容器中加入2.52g(7.2mmol)的N-苄氧基羰基-4-溴-2-氮杂金刚烷1、25.2g的MeOH、4.98g的K₂CO₃(相对于1为5当量)和0.120g(10wt％)的10wt％Pd/C(含水50％)，在氢气氛下于30℃搅拌10分钟。过滤反应液，将得到的反应溶液浓缩馏去MeOH。向得到的残渣中加入甲苯并用5％NaOH水溶液进行清洗，将有机层浓缩得到0.95g(6.9mmol，收率＝96％)的呈白色固体的化合物2。

·化合物2的图谱数据

¹HNMR/CDCl₃[500MHz]

δ＝1.48(dd，J＝13.4，4.15Hz，1H)，δ＝1.54(s，2H)，δ＝1.63(dd，J＝13.1，2.75Hz，1H)，δ＝1.70(dd，J＝10.3，1.85Hz，1H)，δ＝1.91(s，1H)，δ＝2.06(dd，J＝32.3，13.3Hz，2H)，δ＝2.43-2.51(mt，3H)，δ＝2.56(t，J＝5.0Hz，1H)，δ＝3.55(t，J＝5.0Hz，1H)

¹³C NMR/CDCl₃[500MHz](dept135°)

δ＝24.6(CH)，δ＝28.8(CH₂)，δ＝31.4(CH)，δ＝31.8(CH₂)，δ＝32.5(CH₂)，δ＝41.8(CH)，δ＝45.5(CH)，δ＝50.2(CH)，δ＝54.4(CH₂)

HRMS(TOF)：m/z：135.10480(100％)，136.10815(9.7％)。化学式：C₉H₁₃N，

向反应容器中加入221mg(1.63mmol)化合物2、2.2g的EtOH、1.13g的K₂CO₃和27mg的10wt％Pd/C(含水50％)，在氢气氛下于30℃搅拌15小时。过滤反应液，将得到的反应溶液浓缩，向得到的残渣中加入甲苯并用5％NaOH水溶液进行清洗，将有机层浓缩得到211mg(1.54mmol，收率＝94％)的呈白色固体的2-氮杂金刚烷3。

产业上的利用可能性

通过本发明，由二环氨基甲酸酯化合物高效地制备的2-氮杂金刚烷化合物可以作为醇氧化催化剂等被广泛地使用。

此外，在这里引用2009年4月24日提出申请的日本专利申请2009-105926号的说明书、权利要求书和摘要的全部内容作为本发明的说明书的揭示。

Claims

1.一种2-氮杂金刚烷化合物或其盐的制备方法，其特征在于，使下式(1)表示的氨基甲酸酯化合物与卤化剂反应，制备下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，接着通过将该2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物氢解来制备下式(3)表示的2-氮杂金刚烷化合物或其盐，

式(1)中，R¹表示氢原子；

R²和R³各自独立地表示氢原子；Ar表示可被R^a取代的芳基，所述芳基为苯基，R^a表示氢原子、卤素原子或C_1-6烷基；

式(2)中，Ar、R¹、R²以及R³表示与前述相同的含义，X表示卤素原子；

式(3)中，R¹表示与前述相同的含义，Y表示氢原子或卤素原子。

2.一种2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，使下式(1)表示的氨基甲酸酯化合物与卤化剂反应，制备下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，

式(1)中，R¹、R²以及R³表示与权利要求1所述相同的含义；

式(2)中，Ar、R¹、R²、R³以及X表示与权利要求1所述相同的含义。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，R^a表示氢原子。

4.一种下式(2)表示的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，

式(2)中，Ar、R¹、R²以及R³表示与权利要求1所述相同的含义，X表示卤素原子。

5.如权利要求4所述的2-氮杂金刚烷氨基甲酸酯化合物，其特征在于，R^a表示氢原子。