CN105461659A - 氨基苄胺类化合物可放大合成方法 - Google Patents
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
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Abstract
本发明提供了含氨基的苄胺类化合物医药中间体的新型制备方法合成工艺方法。利用较为便宜和易得的原料，经过选择性缩合和还原反应，以较高收率得到该类中间体。本方法原料易得，路线原子经济性好、反应简单、易于控制、后处理简单、收率高，并且易于放大生产，废渣废液较少，本发明能有效且低成本合成生产该类中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种苄胺类化合物的合成方法，尤其涉及一种规模化合成含氨基的苄胺类化合物的技术路线，以简单的工艺、较短的步骤、简便的纯化实现该类化合物高收率工业化生产。
背景技术
近年来，氨基的苄胺类结构化合物是一类重要医药如治疗白血病(J.Med.Chem.,2010,53(12),pp4701–4719)、癌症和心血管病等的药物中间体，因此寻找该类化合物的可以放大合成方法就显得尤为重要。而该类化合物的一个重要中间体，在用通常的合成方法来制备时，却存在不少问题如路线长、污染大、原料贵、收率低和后处理纯化繁琐等问题(2013JACS1669；2010JMC4701；2010BMC7150；WO2004/52884；EP1840122)，极大的限制了该类中间体的扩展种类、合成及成本的降低。
发明内容
本发明涉及一种含氨基的苄胺类化合物重要中间体的工艺合成方法，以还原试剂高效还原氨基芳香甲酰胺类化合物，提高产物收率，使得产物便于纯化和规模化生产。
本发明还涉及一种含氨基的苄胺类化合物重要中间体的工艺合成方法，本方法工艺简单、步骤较短、纯化简便、收率高、易于工业化生产。除上述优点外，本发明的方法中，第一步涉及氨基芳香甲酸类和含氮化合物反应，结构中均含有氨基，根据氨基活性不同，采用适当缩合剂进行缩合反应，而简便的制备得到氨基芳香甲酰胺衍生物，同时又不会产生大量副产物，大大的简化了生产工艺；第二步还原工艺中，若采用普通还原方法是硼烷或四氢锂铝，产率低，只有20到30％收率，同时反应杂，很难纯化，需要柱层析，无法放大和工业化生产，采用本发明中还原剂，反应干净，收率高，后处理简单。
其合成方法的反应式(I)如下：
其中n是各种取代的芳香环或杂芳环，R如：但不仅限于NR1R2,、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基、N'-苯基哌嗪基等；其中R1、R2分别独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基(如：但不仅限于甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等)、呋喃甲基、噻吩甲基或噻唑甲基等；
为有助于进一步理解本发明，氨基苄胺类化合物结构式进一步表述为结构式(II)：
其中X＝CR3或N，其中R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CF、CCF3、N；Y＝CR4或N，其中R4为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCl、N；Z＝CR5或N，其中R5为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、COCF3、N；W＝CR6或N，其中R6为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCH(CH3)2、N；R是NR1R2、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、N’-甲基哌嗪基、N’-乙基哌嗪基、N’-异丙基哌嗪基、N’-苯基哌嗪基等，其中R1,R2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基(如：但不仅限于甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等)、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R优选为NMe2、吗啉基、N'-甲基哌嗪基。
氨基芳香甲酸类化合物进一步如结构式(IV)所示：
其中X＝CR3或N，其中R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CF、CCF3、N；Y＝CR4或N，其中R4为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCl、N；Z＝CR5或N，其中R5为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、COCF3、N；W＝CR6或N，其中R6为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCH(CH3)2、N；
氨基芳香甲酰胺衍生物进一步如结构式(III)所示：
其中X＝CR3或N，其中R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CF、CCF3、N；Y＝CR4或N，其中R4为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCl、N；Z＝CR5或N，其中R5为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、COCF3、N；W＝CR6或N，其中R6为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，优选为CH、CCH(CH3)2、N；R为NR1R2、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基、N'-苯基哌嗪基，其中R1,R2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基(如：但不仅限于甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等)、呋喃甲基、噻吩甲基和噻唑甲基等，R优选为NMe2、吗啉基、N'-甲基哌嗪基。
含氮化合物为NHR1R2、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基、N'-苯基哌嗪基，其中R1,R2分别是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基(如：但不仅限于甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等)、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R优选为NMe2、吗啉基、N'-甲基哌嗪基。
本合成方法的反应式可以进一步表示为：
其中X、Y、Z、W、R基团定义如上所述。
更具体的，本发明的方法如下：
第一步：氨基芳香甲酸类和含氮化合物用缩合剂反应制得芳香甲酰胺衍生物，其中氨基芳香甲酸类、含氮化合物和缩合剂摩尔比为1.0:1.0:1.0到1:3.0:3.0，优选摩尔比为1.0:1.5:1.2到1.0:2.0:1.5；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、二氯甲烷/DMF(1:1)、THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等，优选溶剂为二氯甲烷；反应温度为0～40℃，优选温度为0～25℃；所用的缩合剂可以是EDCI、HOBt/EDCI、DCC、CDI、HATU、BOP等，优选为EDCI,DCC或HATU。
第二步，用还原试剂在路易斯酸作用下还原氨基芳香甲酰胺。还原剂、路易斯酸和氨基芳香甲酰胺摩尔比1.0:0.1:1.0～6.0:0.5:1.0，优选摩尔比是2.0:0.1:1.0到4.0:0.2:1.0；反应温度是-20～70℃，优选温度是-10～30℃。
所用溶剂如：但不仅限于甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷和乙醚和异丙醚等。这些溶剂单独或组合应用于本发明，优选溶剂是四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
所用的还原剂如：但不仅限于红铝、硼烷(如：NaBH4)和LiAlH4。这些还原剂单独或组合应用于本发明，优选LiAlH4和红铝。
所用的路易斯酸为金属氯化物如：但不仅限于AlCl3、ZnCl2、CaCl2和LiCl，以及BF3OEt2。这些路易斯酸单独或组合应用于本发明，优选AlCl3和ZnCl2。
本发明的合成路线反应温和，易于控制，易于放大生产，原料易得，产率高，产品纯化简单。
具体实施方式
实例13-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺的合成
第一步：缩合
向2L反应瓶中加入2-三氟甲基-4-氨基苯甲酸100g(0.488mol,1.0eq)再加入700mLDCM后，搅拌溶清，降温到-5℃。开始滴加原料N-甲基哌嗪98g(0.98mol,2.0eq)，3h滴加完，保持过程温度不超过0℃，加完后搅拌10-20min，开始分批加入EDCI140g(0.732mol,1.5eq),加料时间在6h，加完后室温搅拌。TLC检测原料消失反应完全。加入水搅拌分液，收集有机相，水相用DCM萃取，合并干燥，过滤旋干得粗品再用乙醇和石油醚混合溶剂淋洗，抽干，晾干得近白色粉末固体107g，收率：76.5％,HPLC:98.8％,MP156.0-158.0℃；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.28-2.30(5H,m,C-H),2.45(2H,t,C-H),3.23(2H,t,C-H),3.73-3.84(2H,m,C-H),3.99(2H,s,N-H),6.80(1H,d,C-H),6.91(1H,s,C-H),7.07(1H,d,C-H)；ESI+:288.0。
第二步：还原
向2L反应釜中加入400mLTHF，降温到-5℃以下，分批加入氢化铝锂50g(1.33mol,4.0eq),搅拌10min后，继续在-5℃以下，开始滴加三氯化铝10g(0.0667mol,0.2eq)THF的溶液。保持温度5℃以下，然后搅拌30min后，开始滴加上步的产品酰胺96g(0.334mol,1.0eq)溶于500mLTHF的溶液，温度仍在5℃以下，加完后室温搅拌。TLC检测原料消失反应完全后。降温到0℃以下，开始滴加水淬灭反应。过滤，滤液旋干得粗品，用甲苯结晶一次得纯品60.5g，收率:60％。HPLC:99.6％,MP115.0-120.5,1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.30(3H,s,C-H),2.48-2.68(8H,br,C-H),3.54(2H,s,C-H),3.77(2H,s,N-H),6.79-6.82(1H,m,C-H),6.93(1H,d,C-H),7.49(1H,d,C-H)；ESI+:274.2。
实例24-(二甲基氨甲基)苯胺的合成
第一步：缩合
向500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷，搅拌下将25.0g(0.18mol,1.0eq)对氨基苯甲酸加人反应中，降温到10℃以下，再依次加入二甲胺盐酸盐17.8g(0.21mol,1.2eq)，三乙胺36.1g(0.36mol,2.0eq)，搅拌10min后，分批加入EDCI40.0g(0.21mol,1.2eq),加完后室温搅拌过夜。TLC检测反应完，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，食盐水洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋至快干加石油醚过滤，得白色固体产品19.0g。收率：65.0％,MP(℃)151.0-153.0℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.02(6H,s,C-H),3.91(2H,br,N-H),6.59-6.62(2H,d,C-H),7.23-7.25(2H,d,C-H)。
第二步：还原
向500mL三口瓶中加入200mL的THF，降温到5℃以下加入17.3g(0.46mol,4.0eq)的氢化铝锂，后降温到向-5℃以下，将三氯化铝3.0g(0.023mol,0.2eq)THF溶液慢慢滴加到反应中，加完后搅拌10min，保温在5℃以下开始滴加上步酰胺19.0g(0.114mol,1.0eq)在100mL的THF溶液。加完搅拌过夜后TLC检查反应完，降温到向0℃以下，开始滴加的水过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，浓缩滤液，减压蒸馏，得无色油状液体12.0g产品。收率:71.0％,GC:99.9％,1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.21(6H,s,C-H),3.31(2H,s,C-H),3.80(2H,br,N-H),6.61-6.64(2H,d,C-H),7.05-7.08(2H,d,C-H)；EI:150.1。
实例32-氨基-5-[(二甲氨基)甲基]吡啶的合成
第一步：缩合
向500mL三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下将25.0g(0.181mol,1.0eq)6-氨基烟酸加人反应瓶中，降温到10℃以下，再依次加入二甲胺盐酸盐17.7g(0.217mol,1.2eq)，三乙胺36.6g(0.36mol,2.0eq)，搅拌10min后，分批加入EDCI41.6g(0.22mol,1.2eq)，加完后室温搅拌过夜。TLC检测反应完，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋至快干得白色固体产品16.5g，收率：55.2％，1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.94(6H,s,C-H),6.32(2H,br,N-H),6.40(1H,d,C-H),7.44(1H,dd,C-H),8.01(1H,d,C-H)。
第二步：还原
向1000mL三口瓶中加入350mL的THF，降温到5℃以下加入15.2g(0.4mol,4.0eq)的氢化铝锂，后降温到向-5℃以下，将三氯化铝2.6g(0.2eq)THF溶液慢慢滴加到反应中，加完后搅拌10min，保温在5℃以下开始滴加上步酰胺的THF溶液。加完搅拌过夜后，降温到向0℃以下，分批加入十水硫酸钠淬灭反应，过滤，浓缩滤液。纯化得10.0g产品。收率:66.2％,mp73.5-76.5℃,GC99.7％；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.23(6H,s,C-H),3.30(2H,s,C-H),4.39(2H,br,N-H),6.51(1H,d,C-H),7.43(1H,dd,C-H),7.96(1H,d,C-H)；EI:151.1。
实例42-氨基-3-[(4-吗啉基)甲基]吡啶的合成
第一步：缩合
向2000mL三口瓶中加入1000mLDMF，搅拌下将90.0g(0.65mol,1.0eq)2-氨基烟酸加人反应瓶中，降温到10℃以下，再依次加入吗啉68.0g(0.78mol,1.2eq)，三乙胺132g(1.3mol,2.0eq)，搅拌10min后，分批加入EDCI150g(0..78mol,1.2eq)，加完后室温搅拌过夜。TLC检测反应完，倒入冰水中，DCM/MeOH萃取，合并有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋至快干得白色固体产品60g，收率：44％，1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.64(4H,m,CH2),3.72(4H,m,CH2),5.23(2H,br,N-H),6.67(1H,m,C-H),7.37(1H,dd,C-H),8.13(1H,m,C-H)。
第二步：还原
向2000mL三口瓶中加入500ml的THF，降温到5℃以下加入44g(0.4mol,4.0eq)的氢化铝锂，后降温到向-5℃以下，将三氯化铝7.74g(0.058mol,0.2eq)THF溶液慢慢滴加到反应中，加完后搅拌10min，保温在5℃以下开始滴加上步酰胺60g(0.29mol,1.0eq)在200mL的THF溶液。加完搅拌过夜后TLC检查反应完，降温到向0℃以下，开始滴加水，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得产品40.0g产品。收率：72％,GC98.5％；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.53(4H,m,CH2),3.55(2H,s,CH2),3.80(4H,t,CH2),5.66(2H,br,N-H),6.68(1H,m,C-H),7.34(1H,d,C-H),8.11(1H,d,C-H)；EI:193。
实例52-氨基-4-[(二甲氨基)甲基]吡啶的合成
第一步：缩合
向500mL三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下将25.0g(0.181mol,1.0eq)6-氨基异烟酸加人反应瓶中，降温到10℃以下，再依次加入二甲胺盐酸盐17.7g(0.217mol,1.2eq)，三乙胺36.6g(0.36mol,2.0eq)，搅拌10min后，分批加入EDCI41.6g(0.22mol,1.2eq)，加完后室温搅拌过夜。TLC检测反应完，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋至快干得白色固体产品16.5g，收率：55.2％，ESI+166.2
第二步：还原
向1000mL三口瓶中加入350ml的THF，降温到5℃以下加入15.2g(0.4mol,4.0eq)的氢化铝锂，后降温到向-5℃以下，将三氯化铝2.6g(0.2eq)THF溶液慢慢滴加到反应中，加完后搅拌10min，保温在5℃以下开始滴加上步酰胺16.5g(0.1mol,1.0eq)在100ml的THF溶液。加完搅拌过夜后TLC检查反应完，降温到向0℃以下，加十水硫酸钠淬灭反应，过滤，滤饼用THF淋洗，浓缩滤液。石油醚打浆得10.0g产品。收率:66.2％,ESI+:152.2。
实例63-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺的合成
第一步：缩合
向2L反应瓶中加入2-三氟甲基-4-氨基苯甲酸100g(0.488mol,1.0eq)再加入700mLDCM后，搅拌溶清，降温到-5℃。开始滴加原料N-甲基哌嗪98g(0.98mol,2.0eq)，3h滴加完，保持过程温度不超过0℃，加完后搅拌10-20min，开始分批加入EDCI140g(0.732mol,1.5eq),加料时间在6h，加完后室温搅拌。TLC检测原料消失反应完全。加入水搅拌分液，收集有机相，水相用DCM萃取，合并干燥，过滤旋干得粗品再用乙醇和石油醚混合溶剂淋洗，抽干，晾干得近白色粉末固体107g，收率：76.5％,HPLC:98.8％,MP156.0-158.0℃；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.28-2.30(5H,m,C-H),2.45(2H,t,C-H),3.23(2H,t,C-H),3.73-3.84(2H,m,C-H),3.99(2H,s,N-H),6.80(1H,d,C-H),6.91(1H,s,C-H),7.07(1H,d,C-H)；ESI+:288.0。
第二步：还原
向2L反应釜中加入400mLTHF，降温到-5℃以下，分批加入氢化铝锂50g(1.33mol,4.0eq),搅拌10min后，继续在-5℃以下，开始滴加氯化锌9g(0.0667mol,0.2eq)THF的溶液。保持温度5℃以下，然后搅拌30min后，开始滴加上步的产品酰胺96g(0.334mol,1.0eq)溶于500mLTHF的溶液，温度仍在5℃以下，加完后室温搅拌。TLC检测原料消失反应完全后。降温到0℃以下，开始滴加水淬灭反应。过滤，滤液旋干得粗品，用甲苯结晶一次得纯品60.5g，收率:60％。HPLC:99.6％,MP115.0-120.5,1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.30(3H,s,C-H),2.48-2.68(8H,br,C-H),3.54(2H,s,C-H),3.77(2H,s,N-H),6.79-6.82(1H,m,C-H),6.93(1H,d,C-H),7.49(1H,d,C-H)；ESI+:274.2。
Claims (12)
1.一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其特征包括以下步骤：氨基芳香甲酸类和含氮化合物用适当缩合剂在适当溶剂中反应制得氨基芳香甲酰胺衍生物，后在非质子性溶剂中，用还原试剂在路易斯酸作用下还原氨基芳香甲酰胺衍生物从而得到氨基苄胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中反应式具体如下：
其中n是各种取代的芳香环或杂芳环；R是NR1R2、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基、N'-苯基哌嗪基；其中R1、R2分别独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基、呋喃甲基、噻吩甲基或噻唑甲基。
3.根据权利要求1所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基苄胺类化合物如结构式(II)所示：
其中X＝CR3或N，R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
Y＝CR4或N，R4为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
Z＝CR5或N，R5为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
W＝CR6或N，R6为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
R为NR1R2、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基、N'-苯基哌嗪基，其中R1,R2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基、呋喃甲基、噻吩甲基或噻唑甲基。
4.根据权利要求3所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基苄胺类化合物如结构式(II)所示：
其中X＝CH、CF、CCF3或N；
Y＝CH、CCl或N；
Z＝CH、COCF3或N；
W＝CH、CCH(CH3)2或N；
R＝NR1R2、吗啉基或N-甲基哌嗪基，R1,R2独立地选自于甲基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基或三氟甲氧基苯基。
5.根据权利要求3所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基芳香甲酸类化合物如结构式(IV)所示：
其中X、Y、Z、W具有上述权利要求3中所述的定义。
6.根据权利要求3所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基芳香甲酸类化合物如结构式(IV)所示：
其中X＝CH、CF、CCF3或N；
Y＝CH、CCl或N；
Z＝CH、COCF3或N；
W＝CH,CCH(CH3)2或N。
7.根据权利要求1所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中含氮化合物为NHR1R2、氮杂环丙、氮杂环丁、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪、N'-乙基哌嗪、N'-异丙基哌嗪、N'-苯基哌嗪，其中R1,R2独立地选自于氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基、呋喃甲基、噻吩甲基或噻唑甲基。
8.根据权利要求1所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基芳香甲酰胺衍生物如结构式(III)所示：
其中X＝CR3或N，其中R3为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
Y＝CR4或N，其中R4为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
Z＝CR5或N，其中R5为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
W＝CR6或N，其中R6为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基或硝基；
R为NR1R2、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪基、N'-甲基哌嗪基、N'-乙基哌嗪基、N'-异丙基哌嗪基或N'-苯基哌嗪基，其中R1,R2独立地选自于是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苯基及取代苯基、呋喃甲基、噻吩甲基或噻唑甲基。
9.根据权利要求8所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中氨基芳香甲酰胺衍生物如结构式(III)所示：
其中X＝CH、CF、CCF3或N；
Y＝CH、CCl或N；
Z＝CH、COCF3或N；
W＝CH、CCH(CH3)2或N；
R＝NMe2、吗啉基或N-甲基哌嗪基。
10.根据权利要求1-9任一所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，步骤包括：
第一步：氨基芳香甲酸类和含氮化合物用缩合剂反应制得芳香甲酰胺衍生物，其中氨基芳香甲酸类、含氮化合物和缩合剂摩尔比为1.0:1.0:1.0到1:3.0:3.0，反应温度为0～40℃；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、体积比为1:1的二氯甲烷/DMF、THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷之一种或几种；所用的缩合剂为EDCI、HOBt/EDCI、DCC、CDI、HATU和BOP之一种或几种；
第二步，用还原试剂在路易斯酸作用下还原氨基芳香甲酰胺，还原剂、路易斯酸和氨基芳香甲酰胺摩尔比1.0:0.1:1.0～6.0:0.5:1.0；所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚；反应温度为-20～70℃；所用的还原剂为红铝、硼烷和LiAlH4之一种或几种；所用的路易斯酸为AlCl3、ZnCl2、CaCl2、LiCl和BF3OEt2之一种或几种。
11.根据权利要求10所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中第一步反应中，氨基芳香甲酸类、含氮化合物和缩合剂摩尔比为1.0:1.5:1.2到1.0:2.0:1.5；反应温度为0～25℃。
12.根据权利要求10所述的一类氨基苄胺类化合物可放大合成方法，其中第二步还原剂、路易斯酸和氨基芳香甲酰胺摩尔比为2.0:0.1:1.0到4.0:0.2:1.0；溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃；反应温度为-10～30℃。
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