CN102389576A - 磁-超声双功能SiO2空心球造影剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磁-超声双功能SiO2空心球造影剂及其制备方法和应用，该造影剂包括SiO2空心球，所述SiO2空心球为中空球形结构，其内径为100～2000nm，壳层厚度为10～50nm，表面上偶合有磁性材料DTPA-Gd和靶向分子RGD。本发明所得到的双功能SiO2空心球造影剂粒径均一、空腔尺寸适宜、壳层厚度恰当、生物相容性好，经过超声成像和磁共振成像实验测试，说明其可作为一种很好的超声-磁双模式成像造影剂；本发明实验装置简单，所需原材料易得，价格低廉，操作过程简单，副产物无公害，为超声-磁双模式成像造影剂的合成提供了一种经济实用的新方法。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，涉及一种磁-超声双功能SiO2空心球造影剂及其制备方法和应用。
背景技术
分子影像学是近几年在已有的医学影像技术基础上发展起来的一门新学科，是以特定的分子或细胞作为成像源，对生物体内分子水平的变化进行在体成像，获得它们生物体内实际的分布图像。因此，分子影像技术有助于早期的诊断疾病、促进药物研制和分析生命机理。
根据成像的原理不同，可将分子影像学的成像技术分为核医学、光学和磁共振(MRI)、超声等分子成像技术。磁共振成像主要是基于组织中大量的水和脂质体的氢原子核的激发和弛豫作用来实现的。在造影剂辅助下，能够使成像对比度增加，且能为疾病的检测提供更为丰富的信息。此技术已广泛应用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，监测人体循环系统的代谢，其成像对比度优于CT扫描术。目前研究者主要采用新型磁性纳米材料作为潜在的MRI造影剂。但是在进一步研究与开发的过程中，MRI造影剂待改善的地方很多，如顺磁效率(包括T1和T2)、用药剂量、制备成本、毒性与稳定性、在生物体内的分布、代谢及药理等方面的问题。近年来，随着MR新成像技术(如MR血管造影、灌注MR、扩散加权MRI等)的发展及其在临床诊断中应用的普及，MRI造影剂的研究和开发将面临更大的挑战，合成具有高弛豫效率、对组织或器官有靶向性的造影剂、减小用药剂量、降低造影剂的毒性和制备成本是研究的主要方向。
超声成像是利用超声的物理特性和人体器官组织声学性质上的差异，以波形、曲线或图像的形式显示和记录，借以进行疾病诊断的检查方法。由于其具有成像和诊断安全及时，对人体无创伤，价格低廉，轻便快捷，运用广泛等优点而具有重要的研究价值。目前在临床上应用已普及，是医学影像学中的重要组成部分。然而不同生物组织之间回波信号的不同常常会妨碍诊断的准确性，且与其他造影技术相比，对比度较低。为了克服这个缺陷，目前研究者通常采用加入超声成像造影剂的方法得到特定组织的准确信息，所使用的超声造影剂多为由两亲性有机小分子或者聚合物组装而成的微泡。超声造影剂主要成分为微泡，其由两部分组成：一是由糖类、脂质体、蛋白质或者多聚化合物构成的外壳，二是由气体(如CO2、全氟碳、SF6和空气等)构成的核心。它的基本性质就是能够增强组织的回波能力，可以在成像中提高图像的清晰度和对比度，从而提高对疾病检测的灵敏度。目前报道最多的纳米级造影剂是纳米氟烷乳剂，核心是氟烷液体，外层为脂质可连接配体，制成靶向纳米氟烷乳剂；另外一种是含有全氟丙烷气体的纳米微泡造影剂，由于其内部包裹为气体，故其背向散射回声较其它类型的纳米级造影剂相对较强。但是目前的造影剂存在很多问题，比如粒径难以控制；在超声波的作用下，微泡极易破裂，成像时间短，无法长期跟踪观察病变组织；且其在血液循环中的耐压性和稳定性也不够理想；回声特性较差，增强效果不明显。此外，功能化的脂质体或者聚合物的价格昂贵。因此如何构筑高效、穿透力强、稳定性高、显像效果好的理想超声造影剂仍是目前研究的难点。
所以，如果将磁共振成像与超声成像两种互补性的成像技术结合起来，开发出一种新型的造影剂，在改进现有的超声成像造影剂的基础上，又能实现两种成像功能，实现不同影像相互纠错和补偿，将会有效地提高临床诊断和治疗的效率和准确性，具有极大的理论研究和应用价值。
无机SiO2材料具有很好的生物相容性和机械稳定性，较大的比表面积且孔径可调，其表面可以很容易的修饰上氨基、巯基和羧基等官能团，便于与其它的生物活性分子相连接，得到多功能的纳米材料。但目前SiO2微球的研究主要在药物运输以及药物释放等方面，而将其空腔应用于超声成像，特别是结合超声-磁双模式成像的应用研究更是鲜见报道，因而有待于进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磁-超声双功能SiO2空心球造影剂及其制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以直径在100～2000nm之间且粒径均一的聚苯乙烯(PS)微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球或聚酰胺-胺微球为模板分散于乙醇中，升温至50～70℃，加入无机硅源，水解10～30min，然后加入氨水调节pH值至8～10，反应30～60min，再加入带有氨基的有机硅源反应10～12h，取沉淀得到表面带氨基的核壳结构微球；
(2)在60～120℃水热条件下反应8～10h萃取去除模板PS微球，得到表面带氨基的SiO2空心球；优选用四氢呋喃(THF)萃取去除模板，表面带氨基的核壳结构微球与THF用量比为0.5～2mg/mL；
(3)把表面带氨基的SiO2空心球按照氨基与羧基的摩尔比为1∶0.5～1的比例加入到二乙基三胺五乙酸(DTPA)的二甲基亚砜(DMSO)溶液中，在氮气或惰性气体保护下反应6～12h，得到表面修饰DTPA的SiO2空心球；将表面修饰DTPA的SiO2空心球溶于缓冲溶液中，加入与DTPA摩尔比为6∶1～10∶1的Gd3+，在密封条件、30～40℃的恒温下反应8～12h，得到表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球；(4)将表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球加入pH为7.0～8.5的Hepes缓冲溶液中，加入与剩余氨基量摩尔比为10∶1～20∶1的活化剂6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯以封闭剩余氨基，氮气或惰性气体保护下避光常温反应6～8h，表面修饰了DTPA-Gd的SiO2空心球表面剩余氨基与6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯的琥珀酰亚胺基进行反应生成固体中间产物，将所得固体中间产物加入pH为7.0～7.5的Hepes缓冲溶液中，再加入与活化剂摩尔比为1∶1～2∶1的环状RGDfK肽，氮气或惰性气体保护下避光反应10～12h，活化剂另一端的马来酰亚胺基与环状RGDfK肽上的巯基进行反应，最终将环状RGDfK肽标记到空心球表面，得到具有靶向性的磁-超声双功能SiO2空心球；
步骤(1)中控制微球模板在乙醇分散液中的固含量为0.5wt％～1wt％，PS微球过多时，会使SiO2壳层包覆不完整，过少时，会有大量小的SiO2散落在模板之外。
步骤(1)所述无机硅源为正硅酸四乙酯或者四甲氧基硅烷。
步骤(1)中微球模板与无机硅源的质量比为0.5～1∶1。
步骤(1)所述有机硅源为3-氨基丙基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-巯基丙基三甲氧基硅烷。
步骤(3)中Gd3+来自Gd(NO3)3、GdCl3或者Gd(CH3COO)3。步骤(3)中的DTPA的DMSO溶液事先经过活化羧基步骤：将DTPA溶解在DMSO中，按照DTPA∶EDC∶NHS＝1∶1∶1～3的摩尔比加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)，搅拌活化羧基4～5h。
为保证将氨基全部封闭，可把步骤(4)所得到产物加入到聚乙二醇(PEG)的DMSO溶液中，利用氨基与羧基的羧合反应修饰PEG，PEG的DMSO溶液事先经过活化羧基步骤：将PEG溶解在DMSO中，按照PEG∶EDC∶NHS＝1∶1∶1～3的摩尔比加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)，搅拌活化羧基4～5h。
上述方案所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂，包括SiO2空心球，所述SiO2空心球为中空球形结构，其内径为100～2000nm，壳层厚度为10～50nm，所述SiO2空心球上带有氨基，部分氨基与磁性材料DTPA-Gd相偶合，部分氨基通过6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯与靶向分子RGD相偶合，未完全封闭的氨基还可以与PEG相偶合，因此可用于体外和体内的超声和磁共振成像。
RGD与整合素αvβ3具有很强的结合能力，PC3前列腺癌细胞内的αvβ3含量很高。因此RGD可以对整合素αvβ3高表达的恶性肿瘤PC3进行标记，实现靶向定位。
本发明所选用的表面修饰材料为DTPA-Gd，为性能优良的磁共振T1加权成像材料；所选用的靶向分子为RGD，相对其他靶向分子，RGD稳定性好，毒性小，与单抗的专一性更好；另外本发明所选用的表面修饰材料为聚乙二醇，其价格适宜，无毒，生物相容性好，常被用于生物医药研究中，是一种非常优良的生物有机大分子。
本发明所制得的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂，粒径均匀，表面光滑、壳层厚度适宜，且常温下非常稳定，生物相容性非常好，磁共振成像和超声成像效果显著，适用于作超声-磁双模式造影剂；本发明所需的原材料易得，价格低廉，操作过程简单。
附图说明
图1为本发明中所制备核壳结构PSSiO2微球的透射电镜图。
图2为本发明中所制备SiO2空心球的透射电镜图。
图3为本发明中带氨基的SiO2空心球的红外光谱图。
图4为本发明中用Fmoc-Cl法测试的带氨基的SiO2空心球的氨基密度图。
图5为本发明中所制备的磁性SiO2空心球(SHS-DTPA-Gd)的能谱。
图6为本发明中各阶段材料的红外光谱图。
图7-11为本发明中各阶段材料的Zeta电位图。
图12为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在水中分散后的体外T1加权成像图。
图13为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在水溶液中的T1弛豫率(1/T1)和T2弛豫率(1/T2)相对于Gd3+浓度拟合的直线图。
图14为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的细胞毒性MTT图。
图15为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的溶血实验曲线图。
图16为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在PC3前列腺癌细胞中的T1加权成像图。
图17为本发明所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在造影条件下的体外超声成像图。
图18为未加造影剂的生理盐水溶液在造影条件下的体外超声成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例：
取5g固含量为7％的400nm的PS微球的无水乙醇分散液加入到40mL无水乙醇中，缓慢磁力搅拌并升温至50℃，待温度稳定后，加入0.5g正硅酸四乙酯(TEOS)水解10min，再加入5mL浓度为37％的氨水，调节pH至8～10，继续反应30min，加入0.1g APS，反应12h；将得到的产物用蒸馏水和无水乙醇各离心洗涤两次，冷冻干燥，即得到表面带氨基的核壳结构PSSiO2微球，其透射电镜图如图1所示，由JEOL JEM-2100透射电子显微镜测试得到。
取40mg的表面带氨基的核壳结构PSSiO2微球溶于40mL的THF中，置于50mL反应釜中，在120℃水热条件下反应8h，用蒸馏水和无水乙醇各离心洗涤两次，冷冻干燥，即得到表面带氨基的SiO2空心球。其由JEOL JEM-2100透射电子显微镜测试得到的透射电镜图如图2所示，从图中可以看出，SiO2空心球尺寸均一，表面光滑，模板几乎完全除尽，具有较大的空腔，分散性良好。
图3为所得到的带氨基的SiO2空心球的红外光谱图。从图上看，3435cm-1处为N-H的伸缩振动特征峰，2976cm-1为C-H的不对称伸缩振动特征峰，2884cm-1为C-H的对称伸缩振动特征峰，1632cm-1为N-H的面内伸缩振动特征峰，1086cm-1为Si-O-Si的伸缩振动特征峰，807cm-1和466cm-1为Si-O的伸缩振动特征峰。由此可知，所制备的微球为表面带氨基的SiO2微球。
图4为所得到的带氨基的SiO2空心球用Fmoc-Cl法测试的氨基密度图，由图可知得到的SiO2微球的表面氨基密度为1.12*10-4mmol/mg。
将2mg(5.6*10-3mmol)DTPA溶解在20mL的DMSO中，按照DTPA∶EDC∶NHS＝1∶1∶2.5的摩尔比加入EDC和sulfo-NHS，搅拌活化羧基4h；按照氨基密度与羧基的摩尔比为1∶0.5的比例加入100mg表面带氨基的SiO2空心球，室温缓慢搅拌12h，使反应充分进行，用蒸馏水离心洗涤3次，即得到表面修饰上DTPA的SiO2空心球。
将100mg制备的表面修饰上DTPA的SiO2空心球溶于10mL 0.05M，pH＝8.0的Hepes缓冲溶液中，加入过量Gd(NO3)3·5H2O(按照DTPA与Gd的摩尔比为1∶6)充分混合后，将反应液密封好，缓慢升温至40℃，搅拌反应10h，用蒸馏水离心洗涤3次，即得到表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球，其能谱图如图5所示，从能谱上可以看到元素钆的存在，简单证明了DTPA-Gd的成功修饰。
将20mg表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球加入12mL 0.05M，pH＝8.0的Hepes缓冲溶液中，加入10mg(1.62*10-2mmol)6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯，N2保护下避光常温搅拌6h，用蒸馏水离心洗涤3次后，倒掉离心液；将所得固体中间产物加入到12mL 0.05M，pH＝7.3的Hepes缓冲溶液中，再加入20mg环状RGDfK肽，N2保护下避光反应12h，得到具有靶向性的磁-超声双功能SiO2空心球。
最后为保证氨基全部封闭，通过修饰过量分子量2000的聚乙二醇封闭氨基。将10mg(5*10-3mmol)PEG溶解在20mL的DMSO中，按照PEG∶EDC∶NHS＝1∶1∶2.5的摩尔比加入EDC和sulfo-NHS，搅拌活化羧基4h。加入20mg所得到的具有靶向性的磁-超声双功能SiO2空心球微球，室温缓慢搅拌12h，使反应充分进行。用蒸馏水和无水乙醇各离心洗涤两次，冷冻干燥，即可得到生物相容性很好的，具有靶向性的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂，可适用于体内和体外的超声成像和磁共振成像。
图6为本发明中各阶段材料的红外光谱图，从下到上分别是带氨基(SHS-NH2)、修饰DTPA(SHS-DTPA-NH2)、修饰磁性Gd(SHS-DTPA-Gd-NH2)，修饰靶向分子RGD(SHS-Gd-RGD-NH2)、修饰水溶性良好的聚乙二醇(SHS-Gd-RGD-PEG)的中空SiO2微球，由图可以看出所有的特征峰都出现了，证明了每一阶段材料的成功修饰。
图7-11为本发明中各阶段材料的Zeta电位图：
由图7所示，单纯表面带氨基的中空SiO2微球(SHS-NH2)电位是42.8mV；
由图8所示，修饰DTPA(SHS-DTPA-NH2)后为-12.1mV；
由图9所示，修饰磁性Gd(SHS-DTPA-Gd-NH2)后为34.7mV；
由图10所示，修饰靶向分子RGD(SHS-Gd-RGD-NH2)后为5.42mV；
由图11所示，修饰水溶性良好的聚乙二醇(SHS-Gd-RGD-PEG)后电位变为-0.201mV，接近电中性；
说明每一阶段材料都被成功修饰。
图12为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在水中分散后的体外T1加权成像图，是由0.5T的磁共振成像仪测试。从该图中可知，随着磁-超声双功能SiO2空心球造影剂中Gd浓度的逐渐增加，信号逐渐变亮，证明材料是一种非常好的T1成像造影剂。
图13为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在水溶液中的T1弛豫率(1/T1)和T2弛豫率(1/T2)相对于Gd3+浓度拟合的直线图，直线的斜率即为纵向弛豫率r1和横向弛豫率r2，由图可知，所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂具有很强的弛豫能力，r1＝11.52Gd mM-1s-1，是很好的T1成像造影剂。
图14为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂材料的细胞毒性MTT图，由图可知，该造影剂材料的细胞毒性小，生物相容性好。
图15为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂材料的溶血实验曲线图，通过该实验计算出了造影剂在不同浓度下的溶血效应分别为：20μg/mL：0.58％，50μg/mL：0.75％，100μg/mL：1.65％，200μg/mL：1.73％，400μg/mL：2.25％，600μg/mL：2.59％，800μg/mL：2.88％，说明该造影剂材料具有非常低的溶血效应，生物相容性好，适合静脉注射。
图16为本发明中所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在PC3前列腺癌细胞中的T1加权成像图，是由0.5T的磁共振成像仪测试。由图可知，随着磁-超声双功能SiO2空心球造影剂中Gd浓度的逐渐增加，信号逐渐变亮，说明此材料可用于细胞磁共振成像。
图17为本发明所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在造影条件下的体外超声成像图。从图中可以看出，所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂在体外可明显增强超声成像的对比度，说明本发明的所制备的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂也可以作为超声造影剂。
图18为本发明中未加造影剂的生理盐水溶液在造影条件下的体外超声成像图。由图中可看出，生理盐水在造影条件下是没有超声信号的。
Claims (14)
1.一种磁-超声双功能SiO2空心球造影剂，其特征在于，包括SiO2空心球，所述SiO2空心球为中空球形结构，其内径为100～2000nm，壳层厚度为10～50nm，所述SiO2空心球表面上偶合有磁性材料DTPA-Gd和靶向分子RGD。
2.如权利要求1所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂，其特征在于，所述SiO2空心球表面上还偶合有PEG。
3.如权利要求1所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以直径在100～2000nm之间且粒径均一的PS微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球或聚酰胺-胺微球为模板分散于乙醇中，升温至50～70℃，加入无机硅源，水解10～30min，然后加入氨水调节pH值至8～10，反应30～60min，再加入带有氨基的有机硅源反应10～12h，取沉淀得到表面带氨基的核壳结构微球；
(2)在60～120℃水热条件下萃取8～10h去除模板，得到表面带氨基的SiO2空心球；
(3)把表面带氨基的SiO2空心球按照氨基与羧基的摩尔比为1∶0.5～1的比例加入到DTPA的DMSO溶液中，在氮气或惰性气体保护下反应6～12h得到表面修饰DTPA的SiO2空心球；将表面修饰DTPA的SiO2空心球溶于缓冲溶液中，加入与DTPA摩尔比为6∶1～10∶1的Gd3+，在密封条件、30～40℃的恒温下反应8～12h，得到表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球；(4)将表面修饰DTPA-Gd的SiO2空心球加入pH为7.0～8.5的Hepes缓冲溶液中，加入与剩余氨基量摩尔比为10∶1～20∶1的活化剂6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯，氮气或惰性气体保护下避光常温反应6～8h，将所得固体中间产物加入pH为7.0～7.5的Hepes缓冲溶液中，再加入与活化剂摩尔比为1∶1～2∶1的环状RGDfK肽，氮气或惰性气体保护下避光反应10～12h。
4.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制聚苯乙烯微球在乙醇分散液中的固含量为0.5wt％～1wt％？。
5.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述无机硅源为正硅酸四乙酯或者四甲氧基硅烷。
6.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中微球模板与无机硅源的质量比为0.5～1∶1。
7.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机硅源为3-氨基丙基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-巯基丙基三甲氧基硅烷。
8.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中用THF萃取除去模板，所述表面带氨基的核壳结构微球与THF用量比为0.5～2mg/mL。
9.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中Gd3+来自Gd(NO3)3、GdCl3或者Gd(CH3COO)3。
10.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的DTPA的DMSO溶液事先经过活化羧基步骤：将DTPA溶解在DMSO中，按照DTPA∶EDC∶NHS＝1∶1∶1～3的摩尔比加入EDC和sulfo-NHS，搅拌活化羧基4～5h。
11.如权利要求3所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，把步骤(4)的产物加入到PEG的DMSO溶液中，利用氨基与羧基的羧合反应修饰PEG封闭未完全消耗的氨基。
12.如权利要求11所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂的制备方法，其特征在于，PEG的DMSO溶液事先经过活化羧基步骤：将PEG溶解在DMSO中，按照PEG∶EDC∶NHS＝1∶1∶1～3的摩尔比加入EDC和sulfo-NHS，搅拌活化羧基4～5h。
13.权利要求1或2所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂用于体外和体内的超声和磁共振成像。
14.权利要求1或2所述的磁-超声双功能SiO2空心球造影剂用于PC3前列腺癌细胞靶向定位。
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