CN102311443B - 盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型，该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。本发明还公开了该结晶粉末的制备方法，该方法操作简单，成本低，能有效保证产品充分成盐上水。通过该法得到的产品纯度高（HPLC≥99.5%），储存稳定性好。

Description

盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型及其制备方法。 

背景技术

盐酸伊立替康最早由日本研制开发，1987年开始临床试验，大规模临床实验表明，它是治疗转移性结肠癌的有效药物，1994年首在日本上市，1995年在法国获上市，现该药已获美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市。其化学结构式如下所示： 

盐酸伊立替康主要为抗癌药物，可用于治疗结肠直肠癌、胃肠癌、脑癌、骨癌、上皮癌、基底细胞癌、腺癌、食道癌、小肠爱、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、皮腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌及其它恶性肿瘤等。 

目前，已有许多文献对盐酸伊立替康的晶型进行了研究，例如US7435818B2描述了4种晶型，数据表如下： 

表1 

美国专利US2010179180A1提供了两种H晶型，数据表如下： 

表2 

美国专利US206234904描述了一种C型多晶型，数据表如下： 

表3 

中国专利CN101318964A描述的晶型数据如下： 

表4 

文献[Chem.Pharm.Bul11991，1446]也公开了一种B型晶型，数据如下： 

表5 

以上文献描述的这些晶型都是最后通过吸附上水(吸附水)或直接从有机相中结晶出来，都没能保证产品的充分成盐和上结晶水。 

吸附水是机械地被吸附于产品中或产品颗粒之间的以中性水分子(H₂O)形式存在的水，它不参与组成晶格，含量也不固定。当温度达到一定温度时，吸附水就全部逸出。当水分逸出时，并不引起产物晶格的破坏。结晶水是溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子。结晶水在结晶物质中，是以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。 

发明内容

本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法。 

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种盐酸伊立替康结晶，其特征在于，该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。 

上述结晶粉末X射线衍射特征峰相对应的强度如表6所示： 

表6 

2θ(°)	Relative Intensity(％)
		11.14	100
11.3	97
		22.2	80
21.3	62
		22.7	47
22.94	43
		16.9	41
14.14	39
		28.54	38
17.18	31
		20.4	31
16.7	30

进一步的，上述结晶粉末的DSC图在52-100℃之间、189-252℃之间以及252-280℃之间有吸热峰(如图2所示)。 

进一步的，上述结晶粉末中水份含量为7.0-9.0wt％(由卡氏水份测定仪测定)。 

进一步的，上述结晶粉末的纯度≥99.5％。 

上述结晶粉末通过DSC/TG测定(如图3所示)：DSC图显示在52-100℃之间有一个大的吸热峰，对应于失去结晶水的过程；在189-252℃之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程；在252-280℃之间有一个大的吸热峰，对应于产品分解的过程。TG显示在81℃以前失重为7.48％，在252℃以后完全失重。这与卡氏水份测定仪测定水份在7.0-9.0％符合。因此，认为该产品应为盐酸伊立替康三水合物。 

本发明还进一步公开了上述盐酸伊立替康结晶的制备方法，包括如下步骤： 

1)将伊立替康盐酸盐加入水中溶解，加热至45-55℃，趁热过滤； 

2)将过滤后所得母液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取；将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g，搅拌析晶，过滤，得到所述的盐酸伊立替康结晶。 

较佳的，所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐。 

较佳的，步骤2)中，所述二氯甲烷的用量与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为(3～4)∶1ml/g。 

较佳的，步骤2)中，所述水相浓缩时的温度为43-47℃。 

较佳的，步骤2)中，所述搅拌析晶的时间为23-25h。 

本发明所提供的上述制备方法操作简单，成本低，能有效保证产品充分成盐和上结晶水。通过该法得到的产品纯度高(HPLC≥99.5％)，储存稳定性好。 

附图说明

图1为本发明所制备的盐酸伊立替康的HPLC图； 

图2为本发明所制备的盐酸伊立替康的X-ray粉末衍射图； 

图3为本发明所制备的盐酸伊立替康的DSC/TG图。 

具体实施方式

本发明的反应路线如下： 

实施例1： 

15g伊立替康盐酸盐(无定形)加入150ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入50ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5ml/1g)，搅拌析晶过夜。过滤，所得固体于35-45℃真空干燥3h，得米黄色固体12g。 

分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.70％。卡氏水份测定仪测定水份为7.8％。通过DSC/TG测定(如图3所示)：DSC图显示在52-100℃之间有一个大的吸热峰， 对应于失去结晶水的过程；在189-252℃之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程；在252-280℃之间有一个大的吸热峰，对应于产品分解的过程。TG显示在81℃以前失重为7.48％，在252℃以后完全失重。 

该结晶的粉末X射线衍射(如图2所示)，在(2θ)11.14°，11.30°，14.14°，16.70°，16.90°，17.18°，20.40°，21.30°，22.20°，22.70°，22.94°和28.54°具有特征峰。 

实施例2： 

25g伊立替康盐酸盐(无定形)加入250ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入85ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g)，搅拌析晶过夜，过滤，所得固体35-45℃真空干燥，得米黄色固体20g。 

分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.71％。卡氏水份测定仪测定水份为8.0％。 

实施例3： 

50g伊立替康盐酸盐(无定形)加入500ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入200ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g)，搅拌析晶过夜，过滤，所得固体35-45℃真空干燥，得米黄色固体40g。 

分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.69％。卡氏水份测定仪测定水份为7.9％。 

Claims (4)

1.一种盐酸伊立替康结晶的制备方法，包括如下步骤：

1）将伊立替康盐酸盐加入水中溶解，加热至45-55℃，趁热过滤；

2）将过滤后所得母液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取；将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1）中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g，搅拌析晶，过滤，得到所述的盐酸伊立替康结晶，如说明书附图2所示；

步骤1）中，所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐；

步骤2）中，所述二氯甲烷的用量与步骤1）中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为3～4ml：1g；

步骤2）中，所述水相浓缩时的温度为43-47℃；

步骤2）中，所述搅拌析晶的时间为23-25h；

制得盐酸伊立替康结晶粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。

2.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，所述结晶粉末的DSC图在52-100℃之间、189-252℃之间以及252-280℃之间有吸热峰。

3.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，所述结晶粉末中水份含量为7.0-9.0wt%。

4.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，所述结晶粉末的纯度≥99.5%。