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CN102311443A - 盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法 - Google Patents

盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法 Download PDF

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CN102311443A
CN102311443A CN201110247797A CN201110247797A CN102311443A CN 102311443 A CN102311443 A CN 102311443A CN 201110247797 A CN201110247797 A CN 201110247797A CN 201110247797 A CN201110247797 A CN 201110247797A CN 102311443 A CN102311443 A CN 102311443A
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康立涛
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Abstract

本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型，该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。本发明还公开了该结晶粉末的制备方法，该方法操作简单，成本低，能有效保证产品充分成盐上水。通过该法得到的产品纯度高（HPLC≥99.5%），储存稳定性好。

Description

盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型及其制备方法。 
背景技术
盐酸伊立替康最早由日本研制开发，1987年开始临床试验，大规模临床实验表明，它是治疗转移性结肠癌的有效药物，1994年首在日本上市，1995年在法国获上市，现该药已获美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市。其化学结构式如下所示： 
盐酸伊立替康主要为抗癌药物，可用于治疗结肠直肠癌、胃肠癌、脑癌、骨癌、上皮癌、基底细胞癌、腺癌、食道癌、小肠爱、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、皮腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌及其它恶性肿瘤等。 
目前，已有许多文献对盐酸伊立替康的晶型进行了研究，例如US7435818B2描述了4种晶型，数据表如下： 
表1 
Figure BDA0000086208780000012
Figure BDA0000086208780000021
美国专利US2010179180A1提供了两种H晶型，数据表如下： 
表2 
Figure BDA0000086208780000022
美国专利US206234904描述了一种C型多晶型，数据表如下： 
表3 
Figure BDA0000086208780000023
中国专利CN101318964A描述的晶型数据如下： 
表4 
Figure BDA0000086208780000024
Figure BDA0000086208780000031
文献[Chem.Pharm.Bul11991，1446]也公开了一种B型晶型，数据如下： 
表5 
Figure BDA0000086208780000032
以上文献描述的这些晶型都是最后通过吸附上水(吸附水)或直接从有机相中结晶出来，都没能保证产品的充分成盐和上结晶水。 
吸附水是机械地被吸附于产品中或产品颗粒之间的以中性水分子(H2O)形式存在的水，它不参与组成晶格，含量也不固定。当温度达到一定温度时，吸附水就全部逸出。当水分逸出时，并不引起产物晶格的破坏。结晶水是溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子。结晶水在结晶物质中，是以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。 
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法。 
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 
一种盐酸伊立替康结晶，其特征在于，该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。 
上述结晶粉末X射线衍射特征峰相对应的强度如表6所示： 
表6 
  2θ(°)   Relative Intensity(％)
  11.14   100
  11.3   97
  22.2   80
  21.3   62
  22.7   47
  22.94   43
  16.9   41
  14.14   39
  28.54   38
  17.18   31
  20.4   31
  16.7   30
进一步的，上述结晶粉末的DSC图在52-100℃之间、189-252℃之间以及252-280℃之间有吸热峰(如图2所示)。 
进一步的，上述结晶粉末中水份含量为7.0-9.0wt％(由卡氏水份测定仪测定)。 
进一步的，上述结晶粉末的纯度≥99.5％。 
上述结晶粉末通过DSC/TG测定(如图3所示)：DSC图显示在52-100℃之间有一个大的吸热峰，对应于失去结晶水的过程；在189-252℃之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程；在252-280℃之间有一个大的吸热峰，对应于产品分解的过程。TG显示在81℃以前失重为7.48％，在252℃以后完全失重。这与卡氏水份测定仪测定水份在7.0-9.0％符合。因此，认为该产品应为盐酸伊立替康三水合物。 
本发明还进一步公开了上述盐酸伊立替康结晶的制备方法，包括如下步骤： 
1)将伊立替康盐酸盐加入水中溶解，加热至45-55℃，趁热过滤； 
2)将过滤后所得母液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取；将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g，搅拌析晶，过滤，得到所述的盐酸伊立替康结晶。 
较佳的，所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐。 
较佳的，步骤2)中，所述二氯甲烷的用量与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为(3～4)∶1ml/g。 
较佳的，步骤2)中，所述水相浓缩时的温度为43-47℃。 
较佳的，步骤2)中，所述搅拌析晶的时间为23-25h。 
本发明所提供的上述制备方法操作简单，成本低，能有效保证产品充分成盐和上结晶水。通过该法得到的产品纯度高(HPLC≥99.5％)，储存稳定性好。 
附图说明
图1为本发明所制备的盐酸伊立替康的HPLC图； 
图2为本发明所制备的盐酸伊立替康的X-ray粉末衍射图； 
图3为本发明所制备的盐酸伊立替康的DSC/TG图。 
具体实施方式
本发明的反应路线如下： 
Figure BDA0000086208780000051
实施例1： 
15g伊立替康盐酸盐(无定形)加入150ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入50ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5ml/1g)，搅拌析晶过夜。过滤，所得固体于35-45℃真空干燥3h，得米黄色固体12g。 
分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.70％。卡氏水份测定仪测定水份为7.8％。通过DSC/TG测定(如图3所示)：DSC图显示在52-100℃之间有一个大的吸热峰， 对应于失去结晶水的过程；在189-252℃之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程；在252-280℃之间有一个大的吸热峰，对应于产品分解的过程。TG显示在81℃以前失重为7.48％，在252℃以后完全失重。 
该结晶的粉末X射线衍射(如图2所示)，在(2θ)11.14°，11.30°，14.14°，16.70°，16.90°，17.18°，20.40°，21.30°，22.20°，22.70°，22.94°和28.54°具有特征峰。 
实施例2： 
25g伊立替康盐酸盐(无定形)加入250ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入85ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g)，搅拌析晶过夜，过滤，所得固体35-45℃真空干燥，得米黄色固体20g。 
分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.71％。卡氏水份测定仪测定水份为8.0％。 
实施例3： 
50g伊立替康盐酸盐(无定形)加入500ml水中，加热至50℃溶清，趁热过滤。将母液冷却至室温，加入200ml二氯甲烷萃取一次，弃去有机相，水相于45℃浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g)，搅拌析晶过夜，过滤，所得固体35-45℃真空干燥，得米黄色固体40g。 
分析检测：所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.69％。卡氏水份测定仪测定水份为7.9％。 

Claims (9)

1.一种盐酸伊立替康结晶，其特征在于，该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。
2.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶，其特征在于，所述结晶粉末的DSC图在52-100℃之间、189-252℃之间以及252-280℃之间有吸热峰。
3.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶，其特征在于，所述结晶粉末中水份含量为7.0-9.0wt％。
4.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶，其特征在于，所述结晶粉末的纯度≥99.5％。
5.如权利要求1-4任一所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将伊立替康盐酸盐加入水中溶解，加热至45-55℃，趁热过滤；
2)将过滤后所得母液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取；将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g，搅拌析晶，过滤，得到所述的盐酸伊立替康结晶。
6.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐。
7.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述二氯甲烷的用量与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为(3～4)∶1ml/g。
8.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述水相浓缩时的温度为43-47℃。
9.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述搅拌析晶的时间为23-25h。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617584A (zh) * 2012-03-14 2012-08-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1642958A (zh) * 2002-03-01 2005-07-20 法玛西雅意大利公司 盐酸伊立替康的结晶多晶型物
CN100418970C (zh) * 2003-02-25 2008-09-17 株式会社益力多本社 伊立替康盐酸盐的同质多晶的制造方法
CN101277694A (zh) * 2005-09-20 2008-10-01 神隆药业新加坡私人有限公司 盐酸伊立替康的新晶形
WO2008133866A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Merck & Co., Inc. Polymorph of dihydropyrazolopyrimidinone derivative as weel kinase.inhibitor
CN101318964A (zh) * 2007-06-07 2008-12-10 上海迪赛诺医药发展有限公司 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1642958A (zh) * 2002-03-01 2005-07-20 法玛西雅意大利公司 盐酸伊立替康的结晶多晶型物
CN100418970C (zh) * 2003-02-25 2008-09-17 株式会社益力多本社 伊立替康盐酸盐的同质多晶的制造方法
CN101277694A (zh) * 2005-09-20 2008-10-01 神隆药业新加坡私人有限公司 盐酸伊立替康的新晶形
WO2008133866A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Merck & Co., Inc. Polymorph of dihydropyrazolopyrimidinone derivative as weel kinase.inhibitor
CN101318964A (zh) * 2007-06-07 2008-12-10 上海迪赛诺医药发展有限公司 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617584A (zh) * 2012-03-14 2012-08-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物
CN102617584B (zh) * 2012-03-14 2013-10-16 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物

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