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CN102300588B - 低聚物-吩噻嗪缀合物 - Google Patents

低聚物-吩噻嗪缀合物 Download PDF

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CN102300588B
CN102300588B CN201080005673.6A CN201080005673A CN102300588B CN 102300588 B CN102300588 B CN 102300588B CN 201080005673 A CN201080005673 A CN 201080005673A CN 102300588 B CN102300588 B CN 102300588B
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Abstract

本发明(除了其它方面外)涉及低聚物-吩噻嗪缀合物及相关化合物。在以若干施药途径中的任一种施用本发明的缀合物时，其表现优于未缀合的吩噻嗪化合物。

Description

低聚物-吩噻嗪缀合物
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年1月28日提交的序列号为61/148,016的美国临时专利申请的优先权，上述申请公开内容的全文以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明(除了其它方面外)涉及经化学改性的吩噻嗪，所述吩噻嗪与未经化学改性的吩噻嗪相比具有一定的优势。本文所述的经化学改性的吩噻嗪涉及药物发现、药物治疗、生理学、有机化学和高分子化学领域和/或(除了其它方面外)在上述领域中具有应用。
发明背景
已表明吩噻嗪具有抗组胺、镇静、抗运动病、止吐和抗胆碱的功效。它们通常适用于：1)使对血液或血浆的过敏反应得到改善；2)在急性症状得到控制后，在过敏性反应中作为肾上腺素及其它标准措施的辅助；3)用于其它无并发症的立即型过敏症状(当口服治疗难以实现或为禁忌时)；4)运动病的积极治疗；5)术前、术后和产科(分娩过程中)的镇静；6)预防和控制与某些类型的麻醉及外科手术相关的恶心、呕吐；7)作为止痛药的辅助，用于控制术后疼痛；8)用于镇静和缓解忧虑并产生浅睡眠，患者在浅睡眠时容易被唤醒；9)在特殊的外科手术(如反复的支气管镜检查、眼外科手术及对于危重患者)情况下进行静脉注射，以杜冷丁或其它麻醉性止痛药作为麻醉和止痛的辅助。吩噻嗪还适用于在兽医药中作为镇定剂。最近，研究表明吩噻嗪是KSP驱动蛋白的抑制剂，所述的KSP驱动蛋白涉及基因组的复制拷贝向由细胞分裂所产生的每个细胞中的分布，该分布由微管介导，并与有丝分裂纺锤体相关。因此，吩噻嗪在癌症治疗中也可能具有一定的作用。然而在使用吩噻嗪时遇到了一些事故，即在注射部位形成静脉血栓。涉及使用盐酸吩噻嗪的其它临床病例报告表明，在注射的局部区域发炎并产生其它严重的不良反应，特别是在注射部位的远端产生坏疽。也有报道称在肌内注射后，盐酸异丙嗪可提高血浆肌酸激酶的水平，这是肌肉发炎的指征。
因此，如果能减少与吩噻嗪的使用相关的这些和/或其它副作用，或者能够改善它们的药理学，那么使用吩噻嗪的药物治疗将会得到改善。因此，急需开发新型的吩噻嗪化合物。
本发明力图解决本领域中的这些及其它需求的问题。
发明概要
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种化合物，该化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基。
本发明的示例化合物包括具有如下结构的化合物：
式I-C
其中：
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；
n是等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY是水溶性非肽类低聚物。
进一步的示例化合物包括具有如下结构的化合物：
式Ia-C
其中：
R1、R2和R3每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；
n是等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY是水溶性非肽类低聚物。
示例的化合物包括具有如下结构的化合物：
式Ib-C
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；
n是等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY是水溶性非肽类低聚物。
“吩噻嗪残基”是吩噻嗪化合物的结构由于一个或多个键的存在而改变了的化合物，所述的键用来(直接或间接地)连接一种或多种水溶性非肽类低聚物。
就这一点而言，具有受体结合活性的任何吩噻嗪化合物均可用作吩噻嗪部分。示例的吩噻嗪部分具有由式I所涵盖的结构：
式I
其中：
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；且
n是等于或大于1的整数。
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种组合物，所述的组合物包含化合物和可选的药学上可接受的赋形剂，所述化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基。
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种剂型，所述剂型包含具有通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基的化合物，其中所述化合物存在为剂型。
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种方法，所述方法包括使水溶性非肽类低聚物共价连接于吩噻嗪部分。
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用化合物，所述化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基。
本领域的普通技术人员结合以下的详细描述进行阅读可对本发明的这些和其它目的、方面、实施例及特征理解得更为清楚明白。
附图说明
本段落有意留出空白。
发明的详细描述
除上下文明确地另有规定外，本说明书中所用到的单数形式“一”“一个”和“该(所述)”包括了复数个指代物。
在描述本发明和提出权利要求时，使用按下述定义的下列术语：
“水溶性非肽类低聚物”是指在室温下在水中能溶解至少35％(按重量计)、优选多于70％(按重量计)、更优选多于95％(按重量计)的低聚物。通常情况下，未经过滤的“水溶性”低聚物的水性制剂的透光量为过滤后的同一溶液透光量的至少75％、更优选至少95％。然而最优选的是，水溶性低聚物在水中可溶解至少95％(按重量计)或可完全溶解。至于“非肽类”，当低聚物具有的氨基酸残基少于35％(按重量计)时，该低聚物为非肽类低聚物。
术语“单体”、“单体亚单元”和“单体单元”在本文中可互换使用，指的是聚合物或低聚物的基本结构单元之一。在均-低聚物(homo-oligomer)的情况下，单一的重复结构单元形成低聚物。在共-低聚物(co-oligomer)的情况下，两种或更多种结构单元--以一定的模式或随机地--重复以形成低聚物。本发明所使用的优选低聚物为均-低聚物。水溶性非肽类低聚物包含一个或多个单体，它们依次连接以形成单体链。低聚物可由单一的单体类型形成(即，均-低聚物)，或者由两种或三种单体类型形成(即，共-低聚物)。
低聚物是具有约1到约30个单体的分子。本发明所用的具体的低聚物包括各种几何形状(如线形、带支链或叉形)的低聚物，下文将更详细地描述。
用在本文中的“PEG”或“聚乙二醇”意指涵盖任何水溶性聚(环氧乙烷)。除另指出外，“PEG低聚物”或低聚乙二醇是指其基本上全部(优选全部)的单体亚单元均为环氧乙烷亚单元，尽管低聚物可以含有不同的封端部分或官能团，例如用于缀合。本发明所用的PEG低聚物包含下列两种结构中的一种：“-(CH2CH2O)n-”或“-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-”，这取决于例如在合成转化过程中，端氧是否被取代。如上所述，对于PEG低聚物，变量n的范围是约1到30，且端基和整体PEG的结构可有所差异。当PEG还包含官能团A以连接至例如小分子药物时，共价连接于PEG低聚物时的官能团不会导致(i)氧-氧键(-O-O-，过氧化物键)或(ii)氮-氧键(N-O、O-N)的形成。
术语“封端的”或“末端封闭的”在本文中可互换使用，指的是具有封端部分的聚合物的末端或端点。通常情况下，封端部分包含羟基或C1-20烷氧基，尽管这不是必须的。因此，封端部分的实例包括烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基和苄氧基)以及芳基、杂芳基、环基、杂环基等。此外，也可设想上述各基团的饱和、不饱和、取代和未取代的形式。此外，封端基团也可为硅烷。封端基团还可有利地包含可检测的标记物。当聚合物具有包含可检测标记物的封端基团时，可以通过使用合适的检测器来确定聚合物偶合的目标聚合物和/或部分(例如，活性剂)的量或位置。这种标记物包括但不限于荧光剂、化学发光剂、用于酶标记的部分、比色部分(例如，染料)、金属离子、放射性部分等。合适的检测器包括光度计、胶片、光谱仪等。此外，封端基团可含有靶向部分。
本文所用的术语“靶向部分”是指有助于本发明的缀合物定位至靶向区域(例如，有助于进入细胞或结合受体)的分子结构。优选地，靶向部分包括维生素、抗体、抗原、受体、DNA、RNA、唾液酸化的路易斯X抗原、透明质酸、糖、细胞特异性凝集素、类固醇或类固醇衍生物、RGD肽、细胞表面受体的配体、血清组分或针对各种细胞内或细胞外受体的组合分子。靶向部分还可包括脂质或磷脂。示例的磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺。这些脂质可以以胶束或脂质体等的形式存在。靶向部分可以还包含可检测的标记物，或者可检测的标记物可以用作靶向部分。当缀合物具有包含可检测标记物的靶向基团时，可以通过使用合适的检测器来确定聚合物偶合的聚合物和/或部分(例如，活性剂)的量和/或分布/位置。这种标记物包括但不限于荧光剂、化学发光剂、用于酶标记的部分、比色部分(例如，染料)、金属离子、放射性部分、金粒子、量子点等。
涉及低聚物的几何形状或整体结构时，“带支链”是指具有从支化点伸出的两个或更多个聚合物“臂”的低聚物。
涉及低聚物的几何形状或整体结构时，“叉形”是指具有(通常通过一个或多个原子)从支化点伸出的两个或更多官能团的低聚物。
“支化点”是指具有一个或多个原子的分支点，低聚物在此由线形结构支化或分叉成一个或多个另外的臂。
术语“反应性”或“活性的”是指在有机合成的常规条件下易于反应或以可行的速率反应的官能团。这与不能发生反应或者需要强催化剂或不切实际的反应条件才能发生反应的基团(即“非反应性”或“惰性”基团)相反。
涉及在反应混合物中的分子上存在的官能团时，“不易发生反应的”表示在能有效地在反应混合物中产生所需反应的条件下，官能团基本上保持不变。
“保护基团”是妨碍或阻止分子中特定的化学反应性官能团在某些反应条件下发生反应的部分。保护基团可有所差异，这取决于被保护的化学反应性基团的类型以及所要采用的反应条件和分子中是否存在其它的反应性或保护性基团。举例来说，可以被保护的官能团包括羧酸基、氨基、羟基、硫醇基、羰基等。羧酸的代表性保护基团包括酯(如对甲氧基苄酯)、酰胺和酰肼；氨基的代表性保护基团包括氨基甲酸酯(如叔丁氧羰基)和酰胺；羟基的代表性保护基团包括醚和酯；硫醇基的代表性保护基团包括硫醚和硫酯；羰基的代表性保护基团包括缩醛和缩酮；等等。这种保护基团已为本领域的技术人员所熟知，并且在例如T.W.Greene和G.M.Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis”(第三版，Wiley，纽约，1999年)及其引用的参考文献中有描述。
“被保护形式”的官能团是指带有保护基团的官能团。本文所用的术语“官能团”或其任何同义词涵盖了官能团的被保护形式。
“生理上可裂解”、“可水解”或“可降解”键是相对不稳定的键，其在生理条件下与水反应(即水解)。键在水中水解的趋势不仅取决于连接两个中心原子的键的一般类型，还取决于与这些中心原子连接的取代基。合适的水解不稳定或弱键包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰氧烷基醚、亚胺、原酸酯、肽、寡核苷酸、硫酯和碳酸酯。
“酶可降解键”是指可被一种或多种酶降解的键。
“稳定的”键合或键是指在水中基本稳定的化学键，也就是说，在生理条件下长时间不会发生任何可觉察程度的水解。水解稳定键的例子包括但不限于：碳-碳键(例如，在脂肪链中)、醚、酰胺、氨基甲酸酯、胺等。一般来说，稳定的键在生理条件下的水解速率为每天不到约1-2％。典型化学键的水解速率可见于大多数标准的化学教科书。
“实质上”或“基本上”是指几乎全部或完全的，例如某给定量的95％或以上，更优选97％或以上，还更优选98％或以上，甚至更优选99％或以上，再更优选99.9％或以上，最优选99.99％或以上。
“单分散”是指低聚物组合物，其中通过色谱或质谱测定，组合物中基本上所有的低聚物均具有明确的单一分子量和确定数量的单体。单分散低聚物组合物在某种意义上来说是纯的，即基本上具有单一的、可确定数量(整数)的单体而不是具有大的分布。单分散低聚物组合物的MW/Mn值为1.0005或更小，更优选MW/Mn值为1.0000。推而广之，包含单分散缀合物的组合物是指基本上组合物中所有缀合物的所有低聚物均具有单一和可确定数量(整数)的单体而不是具有大的分布，并且如果低聚物未与治疗部分相连接，则MW/Mn值为1.0005，更优选MW/Mn值为1.0000。然而，包含单分散缀合物的组合物可包括一种或多种非缀合物质，如溶剂、试剂、赋形剂等。
涉及低聚物组合物时，“双峰”是指这样的低聚物组合物，其中基本上组合物中所有的低聚物均具有两种可确定且不同数量(整数)的单体中的一种而不是具有大的分布，并且当以数量分数对分子量作图时，其分子量分布显示出两个独立的可识别的峰。优选的是，对于本文所述的双峰低聚物组合物来说，每个峰一般相对于其均值对称，尽管两个峰的大小可能不同。理想地，双峰分布中每个峰的多分散性指数Mw/Mn为1.01或更小，更优选为1.001或更小，甚至更优选为1.0005或更小，最优选Mw/Mn值为1.0000。推而广之，包含双峰缀合物的组合物是指基本上组合物中所有缀合物的所有低聚物均具有两种可确定且不同数量(整数)的单体中的一种而不是具有大的分布，并且如果低聚物未与治疗部分相连接，则Mw/Mn值为1.01或更小，更优选为1.001或更小，甚至更优选为1.0005或更小，最优选MW/Mn值为1.0000。然而，包含双峰缀合物的组合物可包括一种或多种非缀合物，溶剂、试剂、赋形剂等。
本文所广泛使用的“吩噻嗪”是指这样的有机、无机或有机金属化合物，其分子量小于约1000道尔顿，并且其作为吩噻嗪治疗药物时具有一定的活性。可以通过本领域中已知并且也如本文中所述的分析测量化合物的吩噻嗪活性
“生物膜”是由细胞或组织构成的任何膜，其作用是阻挡至少一些外来实体或别的不良物质。本文所使用的“生物膜”包括与生理保护屏障有关的膜，这些生理保护屏障包括例如：血-脑屏障(BBB)、血-脑脊液屏障、血-胎盘屏障、血-乳屏障；血-睾丸屏障；以及粘膜屏障，包括阴道粘膜、尿道粘膜、肛门粘膜、口腔粘膜、舌下粘膜和直肠粘膜。除上下文中明确另有规定外，术语“生物膜”不包括与中间胃肠道(例如，胃和小肠)有关的膜。“生物膜穿透率”提供了化合物穿透生物膜(如血-脑屏障，BBB)能力的量度。可用多种方法来评估分子跨越任何给定生物膜的输送能力。评估与任何给定的生物屏障(例如，血-脑脊液屏障、血-胎盘屏障、血-乳屏障和肠道屏障等)相关的生物膜穿透率的方法是已知的，在本文和/或相关文献中有所描述，和/或可由本领域的普通技术人员进行测定。
“降低的代谢率”是指与未连接水溶性低聚物的小分子药物(即小分子药物本身)或标准参照物的代谢率相比，水溶性低聚物-小分子药物缀合物的代谢率明显降低。在“降低的首过代谢率”的特殊情况下，除了口服施用小分子药物(或标准参照物)和相应的缀合物的情况外，要求相同的“降低的代谢率”。口服施用的药物从胃肠道开始被吸收，进入门脉循环，并且可以在到达体循环之前通过肝脏。因为肝脏是药物代谢或生物转化的主要部位，相当量的药物在到达体循环之前可能已代谢。可通过多种不同的方法测量首过代谢的程度，并因此测量首过代谢程度的任何降低。例如，可以按设定的时间间隔采集动物的血样，针对代谢水平，通过液相色谱/质谱分析血浆或血清。用于测量与首过代谢及其它代谢过程相关的“降低的代谢率”的其它技术是已知的，在本文和/或相关文献中有描述，和/或可由本领域普通技术人员进行测定。优选地，本发明的缀合物可提供降低的代谢率，所述的降低满足下列值中的至少一个：至少约30％；至少约40％；至少约50％；至少约60％；至少约70％；至少约80％；及至少约90％。具有“口服生物可利用性”的化合物(如小分子药物或其缀合物)是当口服施用时优选具有大于25％、优选大于70％的生物利用度的化合物，其中化合物的生物利用度是所施用的药物以未代谢的形式到达体循环的分数。
“烷基”指长度范围是约1到20个原子的烃链。这种烃链优选但并不一定必须是饱和的，可以是支链的或直链。示例的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、2-甲基丁基、2-乙基丙基、3-甲基戊基等。当涉及三个或更多碳原子时，本文所述的“烷基”包括环烷基。“烯基”是在2到20个碳原子的烷基上具有至少一个碳-碳双键。
术语“取代的烷基”或“取代的Cq-r烷基”(其中q和r是整数，确定烷基中所含的碳原子范围)表示被一个、两个或三个卤素(例如，F、Cl、Br、I)、三氟甲基、羟基、C1-7烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C1-7烷氧基、C1-7酰氧基、C3-7杂环基、氨基、苯氧基、硝基、羧基、酰基、氰基取代的上述烷基。取代的烷基可以是由相同或不同的取代基取代一次、两次或三次的。
“低级烷基”是指含1到6个碳原子的烷基，并且可以是直链或支链的，作为例子有甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“低级烯基”是指2到6个碳原子的低级烷基上具有至少一个碳-碳双键。
“非干扰性取代基”是在分子中存在时通常不与分子内所含的其它官能团发生反应的基团。
“烷氧基”是指-O-R基团，其中R是烷基或取代的烷基，优选为C1-C20烷基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，优选C1-C7。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指可以包括在本发明的组合物中但不会对患者造成显著不利的毒性作用的组分。
术语“芳基”是指具有多达14个碳原子的芳族基团。芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、亚萘基等。“取代的苯基”和“取代的芳基”表示苯基和芳基分别被一个、两个、三个、四个或五个(例如，1-2、1-3或1-4个)取代基取代，所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷基(例如，C1-6烷基)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基)、苄氧基、羧基、芳基等。
定义化学部分，并在通篇中主要指单价的化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，这种术语在对本领域的技术人员来说恰当的结构情况下也可用于表示相应的多价部分。例如，虽然“烷基”部分通常是指单价基(例如，CH3-CH2-)，但在某些情况下，二价连接部分也可以是“烷基”，在这种情况下本领域的技术人员可将烷基理解为二价基(例如，-CH2-CH2-)，其等同于“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分并规定为“芳基”的情况下，本领域的技术人员可理解的是，术语“芳基”指相应的多价部分，亚芳基)。所有的原子均被理解为具有它们正常的成键价数(例如，H为1价，碳为4价，N为3价，O为2价，S为2价、4价或6价，这取决于S的氧化态)。
“药理上有效量”、“生理上有效量”和“治疗有效量”在本文中可互换使用，表示为了在血流或靶组织中提供所需水平的活性剂和/或缀合物，在组合物中所需的水溶性低聚物-小分子药物缀合物的存在量。确切的量可取决于很多因素，例如具体的活性剂、组合物的组分和物理性质、针对的患者群体、患者的考虑等，本领域的技术人员可根据本文以及相关文献提供的信息很容易地对此进行确定。
“双官能”低聚物是其中含有两个官能团的低聚物，官能团通常在其末端。当官能团相同时，该低聚物被认为是均双官能的(homodifunctional)。当官能团不同时，该低聚物被认为是异双官能的(heterodifunctional)。
本文所述的碱性反应物或酸性反应物包括其中性、带电以及任何相应盐的形式。
术语“患者”是指患有或易患有可通过施用本文所述的缀合物进行预防或治疗的病症的活生物体，包括人和动物。
“可选的”或“任选地”表示随后描述的情况可能但不一定发生，因此说明书包括了所述情况发生的例子和所述情况不发生的例子。
如上所述，本发明(除了其它方面外)涉及包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基的化合物。
“吩噻嗪残基”是吩噻嗪化合物的结构由于一个或多个键的存在而改变了的化合物，所述的键用来(直接或间接地)连接一种或多种水溶性非肽类低聚物。示例的吩噻嗪具有由本文中如式I所定义的结构中的至少一种所涵盖的结构：
式I
其中：
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；且
n为等于或大于1的整数。
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种化合物，所述化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基，其中吩噻嗪具有由下式所涵盖的结构：
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种化合物，所述化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基，其中吩噻嗪具有由下式所涵盖的结构：
在本发明的一个或多个实施例中提供了一种化合物，所述化合物包含通过稳定或可降解键与水溶性非肽类低聚物共价连接的吩噻嗪残基，其中吩噻嗪选自美喹他嗪、异丙嗪、普马嗪(promezine)和甲硫噻丙铵(thiazinamium methylsulfate)。
在一些情况下，可通过商业途径购得吩噻嗪。此外，可通过化学合成的方法获得吩噻嗪。吩噻嗪以及制备吩噻嗪的合成方法的例子描述在文献和例如USPN 2519886、2530451、2607773、3987042和GB专利No.641452中。这些(和其它)吩噻嗪中的每一种均可(直接或通过一个或多个原子)与水溶性非肽类低聚物共价连接。
示例的本发明化合物包括具有如下结构的化合物：
式I-C
其中：
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；
n为等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY为水溶性非肽类低聚物。
本发明进一步的示例化合物包括具有如下结构的化合物：
式I-C
其中：
R1、R2和R3每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；
n为等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY为水溶性非肽类低聚物。
示例的本发明化合物包括具有如下结构的化合物：
式Ib-C
R1、R2、R3和R4每个独立地选自氢、未取代的烷基和取代的烷基；或者R3和R4与氮合起来形成杂环；
n为等于或大于1的整数；
X是间隔部分；且
POLY为水溶性的非肽类低聚物。
使用离散型低聚物(例如，由低聚物的单分散或双峰组合物，与相对不纯的组合物相反)形成含低聚物的化合物可有利地改变与相应的小分子药物有关的某些性质。例如，当以若干合适的施药途径中的任一种施用本发明的化合物(如非肠胃、口服、经皮、口腔、肺或鼻腔施药)时，本发明的化合物表现出穿透血-脑屏障能力的降低。如果想要通过口服给药，则优选的是，本发明的化合物表现出穿透血-脑屏障减慢、量最小或实际上没有穿透，但仍然能穿透胃肠道(GI)壁进入体循环。此外，与完全不含低聚物的化合物相比，本发明的化合物可保持一定程度的生物活性和生物利用度。
关于血-脑屏障(“BBB”)，该屏障限制药物从血液向脑部的传输。该屏障由独特的内皮细胞通过紧密连接接合的连续层构成。超过BBB总表面积的95％的脑毛细血管代表着大多数溶解物质和药物进入中枢神经系统的主要途径。
对于不容易知道血-脑屏障穿透能力大小的化合物来说，可以使用合适的动物模型来测定这种能力，如使用本文所述的原位大鼠脑灌注(“RBP”)模型。简单地说，RBP技术涉及在受控条件下将导管插入颈动脉，接着用化合物溶液灌注，接下来的阶段是洗脱，以清除血管空间中剩余的化合物。(例如，可通过合同研究机构进行这种分析，如通过Absorption Systems，Exton，PA)。在RBP模型的一个实施例中，在左侧颈动脉中放置插管，并把侧支脉扎住。在单程灌注试验中，以约10毫升/分钟的流速灌注含分析物(通常是但不一定是5微摩尔浓度水平)的生理缓冲液。30秒后停止灌注，用不含化合物的缓冲液再洗脱脑血管内含物30秒。然后取下脑组织，通过带有串联质谱检测的液相色谱仪(LC/MS/MS)分析化合物的浓度。或者，可以根据计算化合物的分子极性表面积(“PSA”)来估计血-脑屏障通透性，化合物的分子极性表面积被定义为分子中极性原子(通常是氧、氮和附着的氢)的表面贡献量总和。已表明PSA与化合物的传输(如血-脑屏障传输)性质相关。确定化合物的PSA的方法可见于例如以下文献中：Ertl，P.等，J.Med.Chem.2000，43，3714-3717；和Kelder，J.等，Pharm.Res.1999，16，1514-1519。
对于血-脑屏障来说，水溶性非肽类低聚物-小分子药物缀合物显示出比未连接水溶性非肽类低聚物的小分子药物的穿透率降低的血-脑屏障穿透率。当与未连接水溶性低聚物的小分子药物的血-脑屏障穿透率相比时，本文所述化合物的血-脑屏障穿透率的示例性降低包括：降低至少约5％、至少约10％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。优选本发明缀合物的血-脑屏障穿透率为至少约20％。
确定给定的化合物(不管该化合物是否包含水溶性非肽类低聚物)是否能起到吩噻嗪的作用的分析方法是已知的，和/或可由本领域普通技术人员进行制备，下文将作进一步的描述。
这些(及其它)吩噻嗪部分的每一个均可(直接或通过一个或多个原子)与水溶性非肽类低聚物共价连接。
示例性小分子药物的分子量包括以下的分子量：小于约950、小于约900、小于约850、小于约800、小于约750、小于约700、小于约650、小于约600、小于约550、小于约500、小于约450、小于约400、小于约350和小于约300道尔顿。
本发明所使用的小分子药物如果是手性的，则可从由外消旋混合物或光学活性形式(例如单一的光学活性对映体，或任意组合或比例的对映体，即非外消旋手性混合物)获得。此外，小分子药物可具有一种或多种几何异构体。关于几何异构体，组合物可以包含单一的几何异构体或包含两种或两种以上几何异构体的混合物。本发明所使用的小分子药物可以其常规的活性形式存在，或者可经一定程度的改性。例如，在与低聚物共价连接之前或之后，小分子药物可具有连接的靶向剂、标签或转运子。或者，小分子药物可具有连接的亲脂部分，如磷脂(例如，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或“DSPE”，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或“DPPE”等)或小分子脂肪酸。然而在一些情况下，优选小分子药物部分不包括与亲脂部分的连接。
用于与水溶性非肽类低聚物偶合的吩噻嗪部分具有适合与低聚物共价连接的自由羟基、羧基、硫基、氨基等(即，“柄体”)。此外，可以通过引入反应性基团对吩噻嗪部分进行改性，优选通过将其现有的官能团之一转化成适合在低聚物与药物之间形成稳定共价键的官能团。
因此，每一低聚物由多达三种不同的单体类型组成，所述单体类型选自：环氧烷，如环氧乙烷或环氧丙烷；烯醇，如乙烯醇、1-丙烯醇或2-丙烯醇；乙烯基吡咯烷酮；羟烷基甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸羟烷酯，其中的烷基优选为甲基；a-羟基酸，如乳酸或乙醇酸；磷腈、噁唑啉、氨基酸、碳水化合物(如单糖)、糖醇(如甘露醇)；和N-丙烯酰吗啉。优选的单体类型包括环氧烷、烯醇、羟烷基甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸羟烷酯、N-丙烯酰吗啉和a-羟基酸。优选的是，每一低聚物独立地为选自此组的两种单体类型的共-低聚物，或者更优选的是选自此组的一种单体类型的均-低聚物。
共-低聚物中的两种单体类型可以是相同的单体类型，例如两种环氧烷，如环氧乙烷和环氧丙烷。优选地，低聚物为环氧乙烷的均-低聚物。通常但不一定的是，低聚物不与小分子共价连接的末端被封端而使之无反应性。或者，末端可包括反应性基团。当末端为反应性基团时，选择反应性基团，使之在形成最终低聚物的条件下或在低聚物与小分子药物共价连接的过程中无反应性。或者必要时保护反应性基团。一种常见的端官能团为羟基或-OH，特别是对于低聚环氧乙烷来说。
水溶性非肽类低聚物(例如，本文中提供的各种结构的“POLY”)可以具有许多不同几何形状中的任一种。例如，水溶性非肽类低聚物可以是线形、带支链或叉形的。最典型的是，水溶性非肽类低聚物为线形或带支链的，例如，具有一个支化点。虽然本文中的讨论大都集中于聚(环氧乙烷)作为示例的低聚物，但可以很容易地将本文中给出的讨论和结构扩展到涵盖上文讨论的任何水溶性非肽类低聚物。
水溶性非肽类低聚物不包括连接部分的分子量通常相对较低。水溶性聚合物的分子量的示例值包括：
水溶性非肽类低聚物(不包括连接部)的示例性分子量范围包括：约100到约1400道尔顿；约100到约1200道尔顿；约100到约800道尔顿；约100到约500道尔顿；约100到约400道尔顿；约200到约500道尔顿；约200到约400道尔顿；约75到1000道尔顿；和约75到约750道尔顿。
优选地，水溶性非肽类低聚物中的单体数处于一个或多个以下范围之内：约1到约30个(含)；约1到约25个；约1到约20个；约1到约15个；约1到约12个；约1到约10个。在某些情况下，低聚物(及相应的缀合物)中的连续单体数为1、2、3、4、5、6、7或8个之一。在另外的实施方案中，低聚物(及相应的缀合物)含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个单体。在又一些实施方案中，低聚物(及相应的缀合物)具有21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个连续单体。因此，举例来说，当水溶性非肽类低聚物包括CH3-(OCH2CH2)n-时，“n”为可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数，也可处于一个或多个以下范围以内：约1到约25；约1到约20；约1到约15；约1到约12；约1到约10。
当水溶性非肽类低聚物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个单体时，这些值分别对应于分子量为约75、119、163、207、251、295、339、383、427和471道尔顿的甲氧基封端的低聚(环氧乙烷)。当低聚物具有11、12、13、14或15个单体时，这些值分别对应于分子量对应于约515、559、603、647和691道尔顿的甲氧基封端的低聚(环氧乙烷)。
当水溶性非肽类低聚物连接于吩噻嗪时(与分步加入一种或多种单体以将低聚物有效地“生长”在吩噻嗪上相反)，优选含水溶性非肽类低聚物的组合物为单分散的。然而在使用双峰组合物的那些情况下，组合物将具有以以上数目单体中的任意两个为中心的双峰分布。例如，双峰低聚物可具有单体亚单元的任一以下的示例性组合：1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10等；2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10等；3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10等；4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10等；5-6、5-7、5-8、5-9、5-10等；6-7、6-8、6-9、6-10等；7-8、7-9、7-10等；和8-9、8-10等。
在一些情况下，含水溶性非肽类低聚物的活性形式的组合物是三峰或甚至是四峰的，具有前述的单体单元范围。通过混合纯化的单分散低聚物以获得所需的低聚物分布，由此可制备具有明确的低聚物(即，双峰、三峰、四峰等)的混合物的组合物(只在单体数目上不同的两种低聚物的混合物为双峰的；只在单体数目上不同的三种低聚物的混合物为三峰的；只在单体数目上不同的四种低聚物的混合物为四峰的)，或者由多分散低聚物的柱色谱法通过恢复“中心切割”以获得具有所需和确定的分子量范围的低聚物混合物，由此可以获得上述组合物
优选的是，由优选为单分子或单分散的组合物获得水溶性非肽类低聚物。也就是说，组合物中的低聚物具有相同的离散分子量值，而不是呈分子量的分布。一些单分散低聚物可以通过商业途径购买，如可得自Sigma-Aldrich，或者可由市售的起始材料(如Sigma-Aldrich)直接制备。水溶性非肽类低聚物可以按Chen Y.，Baker，G.L.，J.Org.Chem.，6870-6873(1999)、WO 02/098949和美国专利申请公开2005/0136031中所述进行制备。
当存在间隔部分(水溶性非肽类低聚物通过间隔部分连接于吩噻嗪部分)时，间隔部分可以是单键、单个原子(如氧原子或硫原子)、两个原子或多个原子。间隔部分在性质上通常但不一定是线形的。间隔部分“X”是水解稳定的，优选也是酶稳定的。优选的是，间隔部分“X”的链长不到约12个原子，优选不到约10个原子，甚至更优选不到约8个原子，再更优选不到约5个原子，其中长度是指单链中不算取代基的原子数。例如，诸如R低聚物-NH-(C＝O)-NH-R′药物的脲键被认为具有3个原子的链长(-NH-C(O)-NH-)。在选定的实施方案中，键不包含进一步的间隔基团。
在一些情况下，间隔部分“X”包含醚、酰胺、氨基甲酸酯、胺、硫醚、脲或碳-碳键。官能团(如下文所讨论和实施例中示出的)通常用于形成键。如下文中进一步的描述，间隔部分还可以包含其它原子(或邻近其它原子，或侧位有其它原子)。
更具体地说，在选定的实施方案中，本发明的间隔部分X可以为以下中的任一种：“-”(即，吩噻嗪残基与水溶性非肽类低聚物之间可以是稳定的或可降解的共价键)、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、C(O)-NH、NH-C(O)-NH、O-C(O)-NH、-C(S)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-NH-C(O)-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-，-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、二价的环烷基、-N(R6)-，R6是H或选自以下的有机基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。另外的间隔部分包括：酰氨基、酰基、芳氧基、含1到5个(含)碳原子的亚烷基桥、具有约2到4个(含)碳原子的烷氨基、二烷氨基、哌啶基、吡咯烷基、N-(低级烷基)-2-哌啶基、吗啉基、1-哌嗪基、4-(低级烷基)-1-哌嗪基、4-(羟基-低级烷基)-1-哌嗪基、4-(甲氧基-低级烷基)-1-哌嗪基和胍。在一些情况下，可以对药物化合物的一部分或官能团进行改性，或者将其一并移除以促进低聚物的连接。在一些情况下，优选X不是酰胺(即-CONR-或-RNCO-)。
然而，就本发明的目的来说，当原子组紧邻低聚物片段时，其不被认为是键，并且原子组与低聚物的单体相同，这样该组代表的只不过是低聚物链的延伸。
通过使低聚物末端上的官能团(或当期望将低聚物“生长”在吩噻嗪上面时的初生低聚物)与吩噻嗪内的相应官能团的反应来形成水溶性非肽类低聚物与小分子之间的键“X”。下文简述示例性反应。例如，低聚物上的氨基可与小分子上的羧酸或活化的羧酸衍生物反应，或反过来，从而得到酰胺键。或者，低聚物上的胺与药物上的活化碳酸酯(例如，琥珀酰亚胺基或苯并三唑基碳酸酯)反应或反过来的反应形成氨基甲酸酯键。低聚物上的胺与药物上的异氰酸酯(R-N＝C＝O)的反应或反过来的反应形成脲键(R-NH-(C＝O)-NH-R′)。进一步地，低聚物上的醇(醇盐)基与药物内的烷基卤或卤化物基团反应或反过来的反应形成醚键。还在其它的偶合方法中，通过还原性胺化将具有醛官能基的小分子偶合至低聚物氨基，导致在低聚物与小分子之间形成仲胺键。
特别优选的水溶性非肽类低聚物是带有醛官能团的低聚物。在这方面，低聚物将具有如下结构：CH3O-(CH2-CH2-O)n-(CH2)p-C(O)H，其中(n)是1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的一个，(p)是1、2、3、4、5、6和7中的一个。优选的(n)值包括3、5和7，优选的(p)值为2、3和4。
不带官能团的水溶性非肽类低聚物的末端可以被封端以使之无反应性。当低聚物在末端包括不是打算用来形成缀合物的另外的官能团时，可选择该基团，使之在形成键“X”的条件下无反应性，或者在形成键X”的过程中对其进行保护。
如上所述，水溶性非肽类低聚物在缀合前包括至少一个官能团。所述的官能团包括用于与小分子共价连接的亲电基团或亲核基团，这取决于小分子内所含或引入到小分子当中的反应性基团情况。可存在于低聚物或小分子中的亲核基团的例子包括羟基、胺、肼(-NHNH2)、酰肼(-C(O)NHNH2)和硫醇。优选的亲核剂包括胺、肼、酰肼和硫醇，特别是胺。共价连接低聚物的大多数小分子药物具有自由的羟基、氨基、硫基、醛、酮或羧基。
可存在于低聚物或小分子中的亲电基团的例子包括羧酸、羧酸酯(特别是酰亚胺酯、原酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、硫酮、烯烃、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、砜、马来酰亚胺、硫化物、碘代、环氧基、磺酸酯、硫代磺酸酯、硅烷、烷氧基硅烷和卤代硅烷)。这些基团更具体的例子包括琥珀酰亚胺酯或碳酸酯、咪唑酯或碳酸酯、苯并三唑酯或碳酸酯、乙烯基砜、氯乙基砜、乙烯基吡啶、吡啶基二硫醚、碘代乙酰胺、乙二醛、二酮、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯以和三氟乙基磺酸酯(2，2，2-三氟乙烷磺酸酯)。
还包括若干这些基团的硫类似物，如硫酮、硫酮水合物、酮缩硫醇和及2-噻唑烷硫酮等，以及任何上述部分的水合物或被保护的衍生物(例如，醛水合物、半缩醛、缩醛、酮水合物、半缩酮、缩酮、硫缩酮和硫缩醛)。
羧酸的“活性衍生物”是指易与亲核试剂反应的羧酸衍生物，通常远比未衍生化的羧酸更容易发生反应。活性羧酸包括例如酰卤(如酰氯)、酸酐、碳酸酯和酯。这种酯包括通式为-(CO)O-N[(CO)-]2的酰亚胺酯；例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯或N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯。还优选的是咪唑酯和苯并三唑酯。特别优选的是活性的丙酸或丁酸酯，如共同拥有的美国专利5,672,662中所述。这些包括-(CH2)2-3C(＝O)O-Q形式的基团，其中Q优选自N-琥珀酰亚胺、N-磺基琥珀酰亚胺、N-邻苯二甲酰亚胺、N-戊二酰亚胺、N-四氢邻苯二甲酰亚胺、N-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、苯并三唑、7-偶氮苯并三唑和咪唑。
其它优选的亲电基团包括琥珀酰亚胺碳酸酯、马来酰亚胺、苯并三唑碳酸酯、缩水甘油醚、咪唑碳酸酯、碳酸对硝基苯酯、丙烯酸酯、三氟乙基磺酸酯、醛和邻吡啶基二硫化物。
这些亲电基团经历与亲核试剂(例如羟基、硫基或氨基)的反应而生成各种键类型。对于本发明优选的是有利于形成水解稳定键的反应。例如，羧酸及其活性衍生物(包括原酸酯、琥珀酰亚胺酯、咪唑酯及苯并三唑酯)与上述类型的亲核试剂反应，分别形成酯、硫酯和酰胺，其中酰胺的水解稳定性最高。碳酸酯(包括琥珀酰亚胺碳酸酯、咪唑碳酸酯和苯并三唑碳酸酯)与氨基反应形成氨基甲酸酯。异氰酸酯(R-N＝C＝O)与羟基或氨基反应，分别形成氨基甲酸酯(RNH-C(O)-OR′)或脲(RNH-C(O)-NHR′)键。优选使醛、酮、乙二醛、二酮以及它们的水合物或醇加合物(即，醛水合物、半缩醛、缩醛、酮水合物、半缩酮及缩酮)与胺反应，如果需要的话，接着还原所得到的亚胺，从而得到胺键(还原性胺化)。
一些亲电官能团包括亲电的双键，亲核基团(如硫醇)可与之发生加成反应形成(例如)硫醚键。这些基团包括马来酰亚胺、乙烯基砜、乙烯基吡啶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺。其它基团包括可被亲核试剂取代的离去基团；这些包括氯乙基砜、吡啶基二硫化物(其包括可裂解的S-S键)、碘乙酰胺、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硫代磺酸酯和三氟乙基磺酸酯。环氧化物通过亲核试剂的开环发生反应，形成(例如)醚或胺键。利用涉及低聚物和小分子上的互补反应性基团(如上面提到)的反应制备本发明的缀合物。
在一些情况下，吩噻嗪可能不具有适于缀合的官能团。在这种情况下，对“初始的”吩噻嗪进行改性(或“官能化”)，使其确实具有适于缀合的官能团是可行的。例如，如果吩噻嗪具有酰胺基团，但所需的是胺基团，则可以通过Hofmann重排、Curtius重排(一旦将酰胺转化成叠氮化物)或Lossen重排(一旦将酰胺转化成羟酰胺，接着用甲苯-2-磺酰氯/碱进行处理)将酰胺基团改性成胺基团。
可以制备带羧基的小分子吩噻嗪的缀合物，其中带羧基的小分子吩噻嗪与末端氨基的低聚乙二醇偶合，得到具有酰胺基团的缀合物，所述酰胺基团将小分子吩噻嗪共价连接于低聚物。这是可以这样来进行的，例如在无水有机溶剂中，在偶合试剂(如二环己基碳二酰亚胺或“DCC”)的存在下将带有羧基的小分子吩噻嗪与末端氨基的低聚乙二醇合并。
进一步地，可以制备带羟基的小分子吩噻嗪的缀合物，其中带羟基的小分子吩噻嗪与低聚乙二醇卤化物偶合，得到醚(-O-)连接的小分子缀合物。这是可以这样来进行的，例如使用氢化钠将羟基去质子化，接着与末端卤化物的低聚乙二醇反应。
进一步地，可以制备带羟基的小分子吩噻嗪部分的缀合物，其中带羟基的小分子吩噻嗪部分与带有卤代甲酸酯基团[例如，CH3(OCH2CH2)nOC(O)-卤素，其中卤素为氯、溴、碘]的低聚乙二醇偶合，得到碳酸酯[-O-C(O)-O-]连接的小分子缀合物。这是可以这样来进行的，例如在亲核催化剂(如4-二甲基氨基吡啶或“DMAP”)的存在下将吩噻嗪部分与带卤代甲酸酯基团的低聚乙二醇合并，从而得到相应的碳酸酯连接的缀合物。
在另一实施例中，可以通过先还原酮基以形成相应的羟基来制备带酮基的小分子吩噻嗪的缀合物。此后，可如本文中所述偶合现在带羟基的小分子吩噻嗪。
还在其它情况下，可以制备带胺基团的小分子吩噻嗪的缀合物。在一种方法中，将带胺基团的小分子吩噻嗪与带醛基的低聚物溶解在合适的缓冲液中，之后加入合适的还原剂(例如，NaCNBH3)。还原后的结果是，在含胺基团的小分子吩噻嗪的胺基团与带醛基的低聚物的羰基碳之间形成胺键。
在制备带胺基团的小分子吩噻嗪的缀合物的另一种方法中，在偶合试剂(例如，DCC)的存在下将带羧酸的低聚物与带胺基团的小分子吩噻嗪合并。结果在含胺基团的小分子吩噻嗪的胺基团与带羧酸的低聚物的羰基之间形成酰胺键。
尽管相信本文所公开的全部范围的缀合物具有所描述的表现，但可以按如下方式确认尺寸最佳的低聚物。
首先，将得自单分散或双峰水溶性低聚物的低聚物与小分子药物缀合。优选地，该药物具有口服生物利用度，并独自地表现出不可忽略的血-脑屏障穿透率。其次，使用合适的模型测定缀合物穿透血-脑屏障的能力，并与未改性的母体药物相比较。如果结果是有利的，也就是说，如果(例如)穿透率显著降低，则进一步评价缀合物的生物活性。优选地，相对于母体药物来说，根据本发明的化合物保持了相当大的生物活性度，即，超过母体药物的生物活性的约30％，或甚至更优选超过母体药物的生物活性的50％。
使用相同单体类型但亚单元数不同的低聚物重复上述的步骤一次或多次，并将结果进行比较。
然后，对与未缀合的小分子药物相比穿透血-脑屏障的能力降低的每一缀合物评估其口服生物利用度。基于这些结果，也就是说，基于不同尺寸的低聚物的缀合物对小分子内给定部位或位置的给定小分子的比较，有可能确定能最有效地提供缀合物的低聚物的尺寸，所提供的缀合物在生物膜穿透力的降低、口服生物利用度与生物活性之间具有最佳的平衡。小尺寸低聚物使这种筛选成为可能，并能有效地按需调整所得缀合物的性质。通过对低聚物尺寸进行小的增加变化并利用实验设计方法可有效地确认在生物膜穿透率的降低、生物活性和口服生物利用度间具有有利的平衡的缀合物。在一些情况下，如本文中所述地连接低聚物能有效地切实提高药物的口服生物利用度。
例如，采用常规实验，本领域的普通技术人员可如下确定最适合提高口服生物利用度的分子尺寸和键，首先制备一系列重量和官能团不同的低聚物，然后对患者施用缀合物，定期采集血液和/或尿液样品，由此得到必要的清除曲线。一旦得到每一测试缀合物的一系列清除曲线便可以确认出合适的缀合物。
也可以使用动物模型(啮齿类动物和狗)来研究口服药物传输。此外，非活体内方法包括啮齿动物外翻肠切除组织和Caco-2细胞单层组织培养模型。这些模型在预测口服药物生物利用度方面是非常有用的。
为了确定吩噻嗪或吩噻嗪的缀合物和水溶性非肽类聚合物作为吩噻嗪治疗剂是否具有活性，可以对这种化合物进行测试。可以用对受体的离体结合研究测试吩噻嗪化合物，使用表达这些受体的各种细胞系，这种测试已经成为医药行业的常规，本文对其进行了描述。
本发明还包括药物制剂，所述药物制剂包含本文中提供的缀合物与药物赋形剂的组合。一般情况下，缀合物本身为固体形式(例如沉淀物)，它可与固体或液体形式的合适的药物赋形剂相组合。
示例的赋形剂包括但不限于选自以下的那些：碳水化合物、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活化剂、缓冲液、酸、碱以及它们的组合。
碳水化合物可作为赋形剂，如糖、衍生化的糖(如糖醇)、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物。具体的碳水化合物赋形剂包括例如：单糖，如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，如蜜三糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖苷、淀粉等；以及糖醇，如甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇等。
赋形剂还可以包括无机盐或缓冲液，如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及它们的组合。
制剂还可以包括用于妨碍或阻止微生物生长的抗微生物剂。适合本发明的抗微生物剂的非限制性例子包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)以及它们的组合。
制剂中还可以有抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，因此可防止制剂中的缀合物或其它组分变质。用于本发明的合适抗氧化剂包括例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠以及它们的组合。
表面活性剂可作为赋形剂。示例的表面活化剂包括：聚山梨醇酯(如“Tween 20”和“Tween 80”)以及普流罗尼类(如F68和F88，两者均可从BASF，Mount Olive，NJ购得)；脱水山梨糖醇酯；脂质，如磷脂，如卵磷脂及其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯；类固醇，如胆固醇；以及螯合剂，如EDTA、锌及其它这类合适的阳离子。
药学上可接受的酸或碱可作为制剂中的赋形剂。可用的酸的非限制性例子包括选自以下的酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸以及它们的组合。合适碱的例子包括但不限于选自以下的碱：氢氧化钠、醋酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、醋酸铵、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、丁烯二酸钾以及它们的组合。
缀合物在组合物中的量可有所不同，这取决于多种因素，但当将组合物储存在单位剂量容器中的时候，最佳的是治疗有效的剂量。通过反复施用越来越多量的缀合物，用以确定产生临床所需终点的量，由此可实验确定治疗有效的剂量。
组合物中任何单独的赋形剂的量可有所不同，这取决于赋形剂的活性及组合物的特定需要。通过常规实验来确定任何单独赋形剂的最佳量，即，制备含不同量赋形剂(从低到高)的组合物，检查稳定性及其它参数，然后确定获得最佳性能而不会造成严重不良影响的范围。
然而一般而言，按赋形剂的重量计，赋形剂在组合物中的存在量为约1重量％至约99重量％，优选为约5重量％-98重量％，更优选为约15-95重量％，浓度低于30重量％是最优选的。
上述这些药物赋形剂连同其它赋形剂以及有关药物组合物的一般教导描述在以下文献中：“Remington：The Science & Practice ofPharmacy”，第19版，Williams & Williams，(1995)；“Physician′s DeskReference”，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)；和Kibbe，A.H.，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，AmericanPharmaceutical Association，Washington，D.C.，2000。
药物组合物可以呈任意数目的形式，本发明在这方面没有限制。示例制剂最优选为适合口服施药形式的，如片剂、囊片、胶囊、胶丸、药片、分散体、悬浮液、溶液、酏剂、糖浆、锭剂、透皮贴剂、喷雾剂、栓剂及粉末。
对于具有口服活性的缀合物优选口服剂型，包括片剂、囊片、胶囊、胶丸、悬浮液、溶液、酏剂、和糖浆，也可包括任选胶囊包封的许多颗粒、珠、粉末或丸粒。这种剂型是按照药物制剂领域中已知的常规方法制备的，在相关的教科书中有描述。
例如，可利用标准的片剂加工程序和设备生产片剂和囊片。当制备含本文中所述缀合物的片剂或囊片时，直接压缩和造粒技术是优选的。除缀合物之外，片剂和囊片通常还含有非活性的药学上可接受的载体物质，如粘结剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂、助流剂等。粘结剂用于对片剂赋予粘合性质，因此可确保片剂保持完好。合适的粘结剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预糊化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡和天然及合成胶(例如洋槐海藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和胶状硅酸镁铝。润滑剂用于使片剂生产更容易，促进粉末流动并防止颗粒在解除压力时脱皮(即，颗粒破损)。有用的润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用于促进片剂的崩解，通常为淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶、树胶或交联聚合物。填充剂包括例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素以及可溶性物质(如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠和山梨糖醇)之类的材料。本领域中熟知的稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应(举例来说，包括氧化反应)。
胶囊也是优选的口服剂型，在这种情况下，含缀合物的组合物可以以液体或凝胶(例如，在胶丸的情况下)或固体(包括颗粒物，如微粒、珠、粉末或丸粒)的形式封入胶囊。合适的胶囊包括硬胶囊和软胶囊，通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成。优选将两片的硬明胶胶囊密封，例如用明胶带等密封。
本发明包括基本上为干燥形式的非肠胃制剂(作为冻干物或沉淀物，可以是粉末或块形式的)以及供注射制成的制剂(为液体，需要重构非肠胃制剂的干燥形式的步骤)。用于在注射前重构固体组合物的合适稀释剂的例子包括注射用抑菌水、含5％右旋糖的水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、生理盐水、无菌水、去离子水以及它们的组合。
在一些情况下，拟用于非肠胃施药的组合物可以呈非水溶液、悬浮液或乳液的形式，一般为无菌的。非水溶剂或载体的例子有丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。
本文所述的非肠胃制剂还可以含有佐剂，如保藏剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过掺入灭菌剂、经细菌阻挡过滤器进行过滤、照射或加热使制剂无菌。
也可以通过使用常规的透皮贴剂或其它透皮给药系统经皮肤施用缀合物，其中缀合物含在贴于皮肤上用作给药装置的层状结构内。在这种结构中，缀合物含在上背衬层下面的层或“储存层(reservoir)”中。层状结构可以含有单个储存层或可以含有多个储存层。
也可以把缀合物配制成用于直肠施药的栓剂。关于栓剂，将缀合物与栓剂基材混合，所述基材为(例如，在室温下保持为固体但在体温条件下软化、融化或溶解的赋形剂)例如可可黄油(可可豆油)、聚乙二醇、甘油化明胶、脂肪酸以及它们的组合。可通过例如实施以下的步骤制备栓剂(不一定必须是所给出的顺序)：融化栓剂基材以形成融体；掺入缀合物(在栓剂基材融化之前或之后)；将融体倒入模具当中；冷却融体(例如，将含有融体的模具放置在室温环境中)，从而形成栓剂；以及将栓剂从模具中取出。
本发明还提供对患有症状的患者施用本文中提供的缀合物的方法，所述症状对缀合物治疗有反应。该方法包括通常以口服的方式施用治疗有效量的缀合物(优选作为药物制剂的一部分提供)。也可采用其它的施药途径，如肺部、鼻部、口腔、直肠、舌下、透皮和非肠胃施药。本文所用的术语“非肠胃”包括皮下、静脉、动脉、腹腔、心内、鞘内和肌肉注射以及输液注射。
在采用非肠胃施药的情况下，可能需要使用比前述低聚物大一些的低聚物，分子量范围在约500至30K道尔顿(例如，分子量为约500、1000、2000、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000或甚至更高)。
所述施药方法可用于治疗任何可通过施用特定缀合物得到治疗或预防的症状。本领域的普通技术人员会知道特定的缀合物能有效地治疗哪些症状。实际的施药剂量可有所变化，这取决于受试者的年龄、体重和一般状况以及接受治疗的症状的严重程度、医务人员的判断和所施用的缀合物。治疗有效量是本领域的技术人员已知的，和/或描述在相关的参考教科书和文献中。一般来说，治疗有效量的范围在约0.001mg到1000mg，优选剂量为0.01毫克/天至750毫克/天，更优选的剂量为0.10毫克/天至500毫克/天。
可以按多种用药方案施用任何给定缀合物(还是优选作为药物制剂的一部分提供)的单位计量，这取决于医生的判断、患者的需要等情况。具体的用药方案是本领域的技术人员已知的，或者可通过常规方法实验确定。示例的用药方案包括但不限于每天五次、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次施药及其任意组合。一旦达到临床终点，则停止组合物的剂量用药。
本文所参考的所有文章、书籍、专利、专利公开及其它出版物均以引用的方式全文并入。在本说明书的说明与以引用的方式并入的技术内容之间不一致的情况下，以本说明书的说明含义为准。
实验
应该理解的是，虽然已经结合某些优选和具体的实施方案对本发明进行了描述，但前面的描述及下面的实施例旨在例示而不是限制本发明的范围。在本发明范围内的其它方面、优点和修改对于本发明所属领域的技术人员来说是显而易见的。
除另有说明外，在所附实施例中提到的所有非PEG化学试剂均可通过商业途径获得。PEG-聚体的制备描述在例如美国专利申请公开2005/0136031中。
1H NMR(核磁共振)数据由NMR波谱仪产生。下面列出一些化合物以及这些化合物的来源。
实施例1
小PEG异丙嗪缀合物的合成：
方案1：mPEGn-N-异丙嗪缀合物的合成。
异丙嗪、氯甲酸-1-氯乙酯、二氯乙烷(DCE)、三氯氧磷(POCl3)、硼氢化钠(NaBH4)、氢化钠(NaH)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO)。mPEGn-Oms和mPEGn-Br购自SaiChemicals(India)。碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、硫酸钠(Na2SO4)、碳酸钾(K2CO3)、氯化钠(NaCl)以及氢氧化钠(NaOH)购自EMScience(Gibbstown，NJ)。DCM由CaH2蒸馏得到。
盐酸异丙嗪脱盐：在500ml烧瓶中将从Sigma-Aldrich购得的盐酸异丙嗪(10g，31.2mmol)溶解在水(250mL)中。一次性加入Na2CO3(8.2g，78mmol)。盐首先溶解在水中，然后出现稠油状产物并粘到搅拌棒上。加DCM(50mL)以溶解产物，2.5h后溶液澄清。加DCM(50mL)稀释溶液，分离有机相。然后用DCM(50mL×2)萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥。过滤后将溶液浓缩，得到粘性产物。
异丙嗪Rf＝0.26(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)8.45min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)285.3，1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.06(3H，d，J＝6.5Hz)，2.35(6H，s)，3.05-3.12(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝9，13.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.0，13.0Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.15-7.17(4H，m)。
去甲基化：在250mL烧瓶中将上面得到的异丙嗪(2.71g，9.51mmol)溶解在DCE(50mL)中。室温下缓慢加入氯甲酸-1-氯乙酯(12.4mL，114mmol)。将混合物在油浴中加热到100℃，保持在此温度下反应过夜(16小时)。反应混合物在干燥N2气氛下冷却后，真空蒸发溶剂。将残余物在重新溶于DCE(25mL)和乙醇(25mL)前在高真空下干燥3小时。将混合物加热到83℃，并继续在此温度下回流过夜(20小时)。冷却到室温后，蒸发溶剂，将残余物稀释在DCM(100mL)和饱和NaHCO3溶液(250mL)中。分离有机相后，用DCM萃取水溶液(50mL×2)，合并的有机相经Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将得到的残余物装载到Biotage 40M柱上(DCM中1-6％的MeOH，16CV)。基于HPLC馏分分析，只得到部分的纯产物。在同样条件下在Biotage 25M柱上对混合物进行二次纯化。连同混合物(560mg，20％)一起得到略带黄色的产物(1.39g，收率54％)。
N-去甲基-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)3.68min，LC-MS(ESI，MH+)271.2.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.38(3H，s)，3.05-3.12(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，3.91(1H，dd，J＝3.0，13.5Hz)，6.92-6.96(4H，m)，7.15-7.19(4H，m)。
由mPEGn-Oms进行N-聚乙二醇化的一般程序：在12ml的微波反应管中将上述仲胺起始原料(约200mg，1eq)与mPEGn-Oms(1.2eq)合并。加入K2CO3(1.5eq)和水(1.2mL)。将管密封后，按3阶段程序进行反应(65℃，2分钟，85℃，2分钟，100℃，100分钟)。反应完成后，用NaHCO3(60mL)稀释混合物，用DCM(20mL×3)萃取。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥。过滤后将溶液浓缩，将得到的残余物在Biotage 25M正相柱(DCM中1-6％MeOH，16CV)上纯化。在正相条件下将混合产物纯化一次或多次以收集更纯的产物。合并最终的级分并装载到Biotage反相柱(25M，20％，5CV，随后是水中20-65％乙腈，20CV)上。再次合并产物级分并蒸发乙腈，直到溶液变浊。用DCM(15mL×3)萃取水相，每次萃取时加少量固体NaCl。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥并过滤。然后浓缩溶液，表征前经真空干燥24小时。
由mPEGn-Br进行N-聚乙二醇化的一般程序：可以使用mPEGn-Br设计N-聚乙二醇化，采用与上述类似的程序，转化率超过95％。处理和纯化没有不同。产物含深颜色，这是源自起始mPEGn-Br的污染，在后续的反相纯化过程中可除去。
mPEG3-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.43min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)417.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.65-2.74(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51-3.65(10H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，13.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝4.5，13.5Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.17(4H，m)。
mPEG4-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.80min，纯度＞98％，LC-MS(ESI，MH+)461.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.65-2.74(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51-3.65(14H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，13.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝4.5，13.0Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.17(4H，m)。
mPEG5-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.80min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)505.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.68-2.70(2H，m)，3.21(1H，bs)，3.38(3H，s)，3.52-3.65(18H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，12.5Hz)，4.02(1H，dd，J＝4.0，13.0Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.15-7.17(4H，m)。
mPEG6-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.43min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)549.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51-3.65(22H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，13.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.17(4H，m)。
mPEG7-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.32min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)593.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.64-2.73(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51-3.66(26H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，13.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.17(4H，m)。
mPEG9-N-异丙嗪Rf＝0.33(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN 10min内)5.60min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)680.4.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.64-2.73(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.38(3H，s)，3.50-3.66(34H，m)，3.69(1H，dd，J＝9.0，13.5Hz)，4.02(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.17(4H，m)。
方案2：mPEGn-O-异丙嗪缀合物的合成。
Vilsmeier甲酰化：在具有氮鼓泡的100ml烧瓶中将脱盐异丙嗪(1.68g，5.92mmol)溶解在DMF(1.92ml，24.9mmol)中。在滴加POCl3(1.41mL，15.4mmol)与DMF(0.96mL，12.4mmol)的混合物前将溶液混合物冷却到0℃。在另加POCl3(1.5mL)与DMF(0.8mL)的混合物之前将反应溶液缓慢加热到90℃达6小时。保持在此温度下反应，并在接下来的40小时期间缓慢地鼓N2泡。通过HPLC监测反应进度(SM＜5％UV 254nm，ELS～100％转化率)。通过加30g冰并用饱和NaHCO3(250ml)稀释使反应停止。加NaOH(1N)到pH值为10-12。用DCM(80mL+50mL×2)萃取所得溶液。合并的有机相经Na2SO4干燥。过滤后将溶液浓缩，将DMF残余溶液装载到Biotage 40S柱上并纯化(DCM中2-7％MeOH，16CV)。合并产物级分并浓缩，得到褐色产物(1.63g，收率88％)。HPLC分析表明起始原料污染不到3％。
(4-醛基)-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)7.75min，LC-MS(ESI，MH+)313.2.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.08(3H，d，J＝5.5Hz)，2.35(6H，s)，3.10(1H，bs)，3.76(1H，dd，J＝4.0，13.0Hz)，4.14(1H，bs)，6.96-7.02(3H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，9.82(1H，s)。
醛还原：将上述醛(1.63g，5.22mmol)溶解在甲醇(30ml)中。室温下以小份的方式加入NaBH4(433mg，12mmol)。保持在室温下反应15分钟。蒸发甲醇溶剂，将残余物溶解在NaHCO3(100mL)中，用DCM(60mL×3)萃取。合并有机相并装载到Biotage 40S柱(DCM中2-20％MeOH，20CV)上。合并两个产物峰(同一产物)，浓缩得到无色泡沫状产物(1.27g，收率77％)。
(4-亚甲基羟基)-异丙嗪Rf＝0.19(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)6.58+6.75min，LC-MS(ESI，MH+)315.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.07(3H，d，J＝6.5Hz)，2.35(6H，s)，3.09(1H，bs)，3.68(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，4.09(1H，dd，J＝3.5，13.0Hz)，4.59(2H，s)，6.90-6.95(3H，m)，7.15-7.18(4H，m)。
由mPEGn-OMs进行O-聚乙二醇化的一般程序：在100ml烧瓶中将上述还原产物(约200mg，1eq)与mPEGn-OMs(1.2-1.5eq)混合。将混合物溶解在甲苯(30mL)中，共沸蒸发到约2ml。加入DMF(3mL)和NaH(10eq)。在油浴中将反应混合物升温到45℃并保持在此温度下反应6小时(或过夜)。移去油浴后，用30g冰急冷混合物，用饱和NaHCO3(60mL)稀释，用DCM(20mL×3)萃取。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥。过滤后将溶液浓缩，将残余物在Biotage 25M正相柱(DCM中1-6％MeOH，16CV)上纯化。合并级分(UV：＞98％纯度)并装载到Biotage反相柱(25M，20％，5CV，随后是水中20-65％乙腈，20CV)上。合并产物级分并蒸发乙腈，直到溶液变浊。然后用DCM(15ml×3)萃取水相，每次萃取时加少量固体NaCl。合并的DMC溶液经Na2SO4干燥并过滤。然后浓缩溶液，在表征前经真空干燥24小时。
mPEG3-O-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)8.27min，纯度＞95％，LC-MS(ESI，MH+)461.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，2.34(6H，s)，3.07(1H，bs)，3.38(3H，s)，3.54-3.56(2H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.64-3.70(9H，m)，4.06(1H，d，J＝12.5Hz)，4.52(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.12-7.16(4H，m)。
mPEG5-O-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)8.31min，纯度＞97％，LC-MS(ESI，MH+)549.3.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.07(3H，d，J＝5.5Hz)，2.36(6H，s)，3.10(1H，bs)，3.37(3H，s)，3.53-3.55(2H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.63-3.70(17H，m)，4.09(1H，d，J＝9.0Hz)，4.45(2H，s)，6.88-6.95(3H，m)，7.13-7.18(4H，m)。
mPEG7-O-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)8.39min，纯度＞98％，LC-MS(ESI，MH+)637.4.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.06(3H，bs)，2.35(6H，s)，3.08(1H，bs)，3.38(3H，s)，3.53-3.56(2H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.63-3.70(25H，m)，4.06(1H，bs)，4.45(2H，s)，6.88-6.95(3H，m)，7.13-7.18(4H，m)。
mPEG9-O-异丙嗪Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝10∶1)，RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，10-60％ACN 10min内)8.35min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)725.5.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.05(3H，d，J＝3.5Hz)，2.34(6H，s)，3.07(1H，bs)，3.38(3H，s)，3.54-3.56(2H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.63-3.70(33H，m)，4.06(1H，dd，J＝4，13.0Hz)，4.45(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.12-7.18(4H，m)。
实施例2
离体受体结合
与组胺受体结合
在由表达重组人H1、H2、H3或H4组胺受体的CHO细胞制成的膜中，用放射性配体结合检测评价异丙嗪(母体)及N-和O-PEG衍生物的受体结合亲合力。通过在可变浓度的测试化合物的存在下用固定浓度的放射性配体培养膜来进行竞争结合实验。所用的放射性配体对每种受体亚型具有特异性，检测条件如表2中所述。培养之后清洗膜，并测量结合放射性。在过量冷配体的存在下测量非特异性结合，从总结合中减去此值得到在每个测试化合物浓度下的特异性结合。由剂量-响应曲线的非线性回归分析得到IC50值，并且只针对在最高浓度下显示出＞50％的结合抑制的化合物进行计算。使用在这些检测条件下确定的实验Kd值，通过Cheng Prusoff校正得到Ki。
异丙嗪、mPEG-N-异丙嗪和mPEG-O-异丙嗪缀合物对组胺受体的结合亲合力如表1所示。异丙嗪和PEG-异丙嗪缀合物表现出对H1受体的高亲合力结合。PEG缀合导致结合亲合力的降低，并且这一效果依赖于PEG尺寸。
对于所有测试的分子来说，对H2、H3和H4受体的结合显著降低。无法计算这些受体的Ki值，因为在最高测试浓度下得到的结合抑制＜50％。
表1异丙嗪缀合物对组胺受体的结合亲合力
NS：无显著结合
表2：组胺受体结合检测的检测条件
rCHO-重组CHO细胞
与毒蕈碱受体的结合
在由表达重组人M1、M2、M3、M4或M5毒蕈碱型乙酰胆碱受体的CHO细胞制成的膜中，用放射性配体结合检测评价异丙嗪(母体)及PEG-异丙嗪缀合物的受体结合亲合力。通过在可变浓度的测试化合物的存在下用固定浓度的放射性配体培养膜来进行竞争结合实验。对于所有受体亚型，使用0.8nM的3H-N-甲基东莨菪碱作为放射性配体。25℃下在含有50mM Tris HCl、10mM MgCl2和1mM EDTA的缓冲液中进行2小时的培养。培养之后清洗膜，并测量结合放射性。在作为冷配体的过量阿托品的存在下测量非特异性结合，从总结合中减去此值得到在每个测试化合物浓度下的特异性结合。由剂量-响应曲线的非线性回归分析得到IC50值，并且只针对在最高浓度下显示出＞50％的结合抑制的化合物进行计算。使用在这些检测条件下实验确定的Kd值，通过ChengPrusoff校正得到Ki。
异丙嗪、mPEG-N-异丙嗪和mPEG-O-异丙嗪缀合物对五个毒蕈碱受体亚型的结合亲合力如表3所示。异丙嗪对所有的毒蕈碱受体亚型显示出高结合亲合力，Ki值范围在～7-26nM，并且对任何毒蕈碱受体亚型显示出很小的选择性。相比之下，PEG缀合物对所有亚型显示出结合亲合力的降低-对任何特定的受体亚型的Ki值减少约10-100倍。在一些情况下，在最高测试浓度下得不到放射性配体结合的抑制，因此数据显示为“无显著结合(NS)”。这些数据表明PEG缀合降低了异丙嗪缀合物对毒蕈碱型乙酰胆碱受体的结合亲合力。
表3.异丙嗪缀合物对毒蕈碱受体的结合亲合力
NS：无显著结合
实施例3
mPEG4-N-异丙嗪的放大
材料：盐酸异丙嗪、氯甲酸-1-氯乙酯购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO)。mPEG4-Br得自Sai CRO。碳酸氢钠(NaHCO3)、硫酸钠(Na2SO4)、氯化钠(NaCl)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)和盐酸(HCl)购自EMScience(Gibbstown，NJ)。甲苯、二氯乙烯(DCE)、二氯甲烷(DCM)及其它有机溶剂在购买后不经处理便使用。
异丙嗪脱盐
反应在NaHCO3/DCM中进行，产物在高真空干燥下固化。
去甲基化及产品沉淀：
将脱盐异丙嗪(13.16g，46.3mmol)加入到1000ml的烧瓶中。加入甲苯(110ml)和DCE(100ml)并在45℃下共沸蒸馏，然后在高真空下再蒸馏15分钟。加入DCE(100ml)，并且在得到均相溶液后加入氯甲酸-1-氯乙酯(25g×6，1.06mol)。将反应混合物加热到105℃并进行回流18小时。在另加DCE(100mL)和乙醇(100ml)前，将反应物冷却到大约50℃，此时通过旋转蒸发然后接着在高真空下放置3小时除去溶剂。将溶液保持在83℃以下并再回流18小时。在保持温度低于55℃的情况下除去溶剂，将得到的残余物溶解在0.2N HCl中。用醚(200mL×5)洗涤水相。在用DCM萃取水相的同时产生盐状的沉淀物。经过滤收集沉淀，并用DCM洗涤。蒸发DCM溶液并加热到50℃。重复沉淀过程。在NaHCO3(3片NaOH)中对盐状产物进行碱化，并用DCM(100mL×3)进行萃取。合并的DCM经Na2SO4干燥。过滤、蒸发并在高真空下干燥，得到油状产物(～10.0克，约10.0g，79％收率)。
N-去甲基-异丙嗪：RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN10min内)4.31min，LC-MS(ESI，MH+)271.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，2.37(3H，s)，3.03-3.09(1H，m)，3.81(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，3.88(1H，dd，J＝8.0，13.5Hz)，6.92-6.96(4H，m)，7.15-7.19(4H，m)。
N-烷基化及纯化
将去甲基化产物(2.06g，7.62mmol)与mPEG4-Br(2.53，9.33mmol)混合。预先将水(10mL)与K2CO3(5.37g，38.9mmol)混合，将所得溶液加入到上述混合物中。在油浴中加热水溶液，同时将温度保持为100℃以下。保持此温度下反应20小时，HPLC分析表明反应完成。将残余产物溶解在DCM中，分离水相。减压下除去DCM，将得到的残余物溶解在0.3N HCl(240ml)中，并用醚(100ml×3)洗涤。然后用EtOAc和醚的混合物洗涤水溶液(2次)。用固体NaOH将水相碱化到pH值＞10，并用DCM(50mL×3)萃取。用NaHCO3的饱和溶液(50mL×5+每次1片NaOH～100mg)洗涤合并的DCM相。分离DCM相，经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。高真空干燥后得到略带黄色的产物(2.9g)，纯度＞99％。
mPEG4-N-异丙嗪RP-HPLC(betasil C18，0.5mL/min，30-60％ACN10min内)6.23min，纯度＞99％，LC-MS(ESI，MH+)461.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，s)，2.67-2.71(2H，m)，3.20-3.23(1H，m)，3.38(3H，s)，3.50-3.67(14H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.0，13.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝4.5，13.0Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.14-7.18(4H，m)。
实施例4
mPEG3-异丙嗪的放大合成
材料：盐酸异丙嗪、氯甲酸-1-氯乙酯购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO)。mPEG3-Br得自印度的CRO-Sai Advandium。其它无机盐、碱、酸及有机溶剂购买后不经处理便使用。
盐酸异丙嗪的脱盐
将盐酸异丙嗪(20.2723g，63.2mmol)溶解在DCM(250mL)中，用10％的Na2HCO3水溶液洗涤(2×150mL)。水溶液用DCM(50mL)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩至干。将残余物与甲苯(150mL)混合，浓缩至干，并在高真空下干燥，得到18.6892g异丙嗪，收率为96％。
异丙嗪的去甲基化：
第一次操作：在室温下将异丙嗪(10.743g，36.3mmol)溶解在二氯乙烷(150mL)中，冷却到0℃。缓慢加入氯甲酸-1-氯乙酯(100g，每瓶装25g，4瓶，685mmol)。几分钟后，反应混合物颜色变绿，然后变得更黄。在室温下搅拌混合物2小时，回流19小时(油浴温度为100℃)。HPLC分析表明转化率低并有一些副产物。浓缩反应混合物以除去一些DCE(～120mL)。再加氯甲酸-1-氯乙酯(25g，171mmol)。将混合物在115℃下搅拌22小时。HPLC分析未发现起始原料。减压下浓缩混合物以除去所有溶剂并在高真空下干燥。
在室温下将粗混合物溶解在MeOH(100mL)中，在室温下搅拌15分钟(敞口烧瓶)，然后回流18小时(油浴温度：75度)，冷却到室温。浓缩混合物以除去所有溶剂，将残余物溶解在DCM(250mL)中，用10％的NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，浓缩至干。将残余物溶解在0.2NHCl溶液750mL中，用醚(3×150mL)洗涤。用DCM萃取水溶液，用KOH水溶液将混合物调节到碱性，再次用DCM萃取(3次)，直到通过TLC检测在DCM溶液中未发现产物。合并所有的有机溶液并经Na2SO4干燥，浓缩得到8.5066g油状产物。收率为92％。
第二次操作：将异丙嗪(7.9456g，26.8mmol)与氯甲酸-1-氯乙酯(20g，137mmol)混合。将混合物在120℃(油温)下搅拌17.5小时。HPLC表明反应已完成。冷却反应物并浓缩。将残余物在高真空下干燥。
将得到的残余物溶解在MeOH(100mL)中，回流2小时，冷却到室温。浓缩混合物以除去所有的溶剂，得到固体。将固体与0.2N HCl溶液混合。一些固体不溶于酸溶液。过滤混合物，用醚洗涤固体，然后溶解在DCM中。用醚(2×150mL)洗涤水溶液。将水溶液的pH值用KOH水溶液调节到10-11，然后用DCM(4×150mL)萃取。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥，浓缩得到油状物。将油状产物溶解在0.2N HCl(500mL)中。用醚(2×150mL)洗涤溶液，并用KOH水溶液将pH值调节到11.32，用DCM(4×150mL)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩得到4.9763g产物，收率为69％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：7.181-7.138(m，4H，Ar-H)，6.951-6.915(m，4H，Ar-H)，3.886-3.785(m，2H，CH2)，3.067-3.028(m，1H，CH)，2.358(s，3H，CH3)，1.127(d，J＝6.0Hz，CH3)。
mPEG3-N-异丙嗪的合成
第一次操作：将去甲基异丙嗪(1.7301g，6.4mmol)与mPEG3-Br(1.7877g，7.87mmol)放入25ml的小瓶中。加入K2CO3(5.47g，39.6mmol)在水(10mL)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌68.5小时。HPLC表明只剩下约30％的起始原料。在120℃微波条件下加热混合物50分钟。HPLC表明反应已完成。在将反应混合物冷却到室温时加入EtOAc(50mL)。用0.2N HCl(100ml)洗涤混合物。基于HPLC分析表明水溶液只含杂质；因此用0.2N HCl溶液(2×150mL)萃取有机EtOAc溶液。再一次用EtOAc(100mL)洗涤合并的萃取水溶液，并用KOH水溶液将pH值调节到11.84，用DCM(3×60mL)萃取。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥，浓缩得到2.3094g产物，收率为87％。
第二次操作：将去甲基异丙嗪(6.4773g，23.96mmol)与mPEG3-Br(5.983g，16.30mmol)放入100ml圆底烧瓶中。加入K2CO3(17.34g，125mmol)在水(35mL)中的溶液。将得到的混合物在110℃(油温)下搅拌若干小时。将混合物在100℃下搅拌1.5小时，此时再加mPEG3-Br(0.643g，2.83mmol)。将混合物在105℃下搅拌2.5小时。冷却反应混合物并加入EtOAc(150mL)。分离水溶液，将有机溶液用5％的NaHCO3水溶液洗涤一次。用0.2N HCl(3×150mL)萃取EtOAc溶液。用EtOAc(2×100mL)洗涤合并的酸溶液，然后用KOH水溶液将pH值调节到10-11，用DCM萃取(4×200mL)。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥，浓缩得到9.2668g油状的最终产物，收率为93％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：7.170-7.139(m，4H，Ar-H)，6.935-6.902(m，4H，Ar-H)，4.021(dd，J＝4.5 and 13.5Hz，1H)，3.690(dd，J＝9.0 and13.5Hz，1H)，3.648-3.576(m，6H)，3.560-3.486(m，4H)，3.273(s，3H，CH3)，3.246-3.181(m，1H)，2.732-2.643(m，2H，CH2)，2.332(s，3H，CH3)，1.034(d，J＝6.5Hz，3H，CH3).LC-MS：417.3(MH+)。
实施例5
止痛试验
止痛试验用于确定给定的化合物能否减轻和/或防止小鼠的内脏疼痛。
试验用的是CD-1雄性小鼠(每组5-8只小鼠)，在研究的当天，每只小鼠大约0.015-0.030kg。根据标准方案治疗小鼠。
在施用醋酸溶液的30分钟前，给予小鼠单次“预治疗”剂量的化合物，所述化合物没有共价连接的水溶性非肽类低聚物，其对应的是包含共价连接于水溶性非肽类低聚物的化合物的化合物，或者说是对照溶液(IV、SC、IP或口服)。对动物进行诱导“扭动”的刺激剂(醋酸)的IP注射，所述扭动可包括：腹部收缩、躯体的扭曲和转动、背部和下肢延伸部呈拱形。给予小鼠0.5％醋酸溶液的单次IP注射(0.1mL/10g体重)。注射后将动物放回它们的观察笼并观察它们的行为。注射后在0到20分钟内数其收缩的次数。这些动物被使用一次。在可能的情况下对每一测试物以不同的剂量用药。结果如下表所示。
实施例6
PEG-异丙嗪缀合物的脑∶血浆比例
通过测量PEG-异丙嗪缀合物在大鼠的脑和血浆中的相对浓度来确定其穿透血脑屏障(BBB)并进入CNS的能力。简单地说，用5mg/kg的异丙嗪、PEG-异丙嗪缀合物或阿替洛尔对大鼠进行静脉注射。注射一小时后处死动物，采集血浆和脑并立即冷冻。提取组织和血浆之后，采用LC-MS/MS测定脑和血浆中的化合物浓度。将脑∶血浆比例计算为脑中的测定浓度(ng/g)与血浆中的测定浓度(ng/ml)之比值。不能穿透血脑屏障的阿替洛尔用作脑组织的血管污染的量度。
下表显示PEG-异丙嗪缀合物的脑浓度对血浆浓度的比值。异丙嗪的脑∶血浆比例为39.93∶1，表明异丙嗪在脑中的浓度比其在血浆室中的浓度大几乎40倍。PEG-异丙嗪缀合物的脑∶血浆比例低出20-500倍，说明PEG缀合减少了异丙嗪向CNS当中的进入。
在脑中与在血浆中浓度比降这一点可证明物可中枢神经系统的量
实施例7
PEG-异丙嗪缀合物的活体内效力
通过PEG-异丙嗪缀合物对豚鼠中由组胺诱导的支气管收缩的拮抗能力对它们的抗组胺效力进行活体内评价。用氨基甲酸酯对每组数量为3-4只的各组豚鼠进行麻醉，用琥珀酰胆碱松弛化(demobilized)，将其放置在受热板上，保持体温在37℃。在左侧颈动脉上插入连接压力传感器的导管(PE50，内径为0.58mm)以测量血压(BP)。通过气管切开术将套管(20mm长，内径为2mm)插入上部气管，并与体积恒定的机械通风设备相连。对仰卧姿势放置的动物采用10ml/kg的呼吸体积和每分钟50次的呼吸频率。使用与呼吸速率计相连的流量传感器测量呼吸气体流量。使用与两根导管相连的压差传感器测量胸膜腔压力，其中一根导管通过三通旋塞连接呼吸速率计和气管，用于获取肺内压力，另一根导管直接插入胸膜腔以获取肺内压力。通过流量信号的积分计算潮气量(VT)。由吸气和呼气过程中在等容点(50％)测得的胸膜腔压力(ΔP)和流量信号(ΔF)计算肺阻力(RL)，即RL＝ΔP/ΔF。动态柔量(Cdyn)是在零流量时测量压力和体积变化的情况下每单位胸膜腔压力变化的肺扩张量(体积变化)。简单地说，用潮气量(VT)除以零流量点之间的肺间压(ΔPTP)得到VT/ΔPTP。所有信号均由数据采集和分析系统(PO-NE-MAH Inc.，USA)捕集。
在IV组胺激发之前，在不同的时间以气管内、皮下或口服的方式施用PEG-异丙嗪缀合物。临施用测试物质和媒介物之前以及在临(0分钟)前和在用磷酸组胺(10mg/kg，1ml/kg，静脉注射)激发后0.33、0.67、1、2、3、4和5分钟时记录各参数(RL、Cdyn、BP、HR)。组胺在豚鼠中产生了显著的支气管收缩，所测的肺顺应性降低，肺阻力增加，这些被具有抗组胺活性的分子以剂量依赖性的方式所拮抗。
实施例8
异丙嗪及PEG异丙嗪缀合物的pKa和LogP的测定
使用Sirius GLpKa仪器测定异丙嗪及Peg异丙嗪缀合物的pKa和LogP。为了进行化合物试验，必须首先完成并通过空白标准化。仪器用于空白滴定所用的溶液包括水、pH溶液和表面活性剂(TRITON X-100)。TRITON X-100可从Sirus商购获得。试验中使用0.5％的TRITONX-100溶液。在1L的容量瓶中，加入5ml的TRITON X-100和MILLIQ水至刻度。往仪器所用的容器中装入每一溶液到体积的1/3。因此，试验托盘中容纳了装有用于空白操作的水、pH溶液和表面活性剂的容器。仪器的水浴温度为25℃。将空白计算为三个“良好”试验的平均值。“良好”由计算机软件中试验号旁边的绿色勾号表示。一旦成功地进行了空白操作，那么便可使用仪器进行试验。
为计算LogP，首先必须确定pKa。使用API来确定缀合物进行LogP试验所需的pKa。首先往容器中称取异丙嗪。每一样品的称取量为化合物分子量的10％(即异丙嗪称取2.84g)。对每一PEG-异丙嗪缀合物(n＝3-9)实施相同的程序。将容器置于仪器的检测托盘中。必须为pKa操作建立方法。将试验参数输入计算机软件。这些包括样品重量、分子量、试验类型(水pKa)、试验次数(3次)和滴定范围(通常为3.5-12)。开始进行操作。每次操作有三个测量值，将它们取平均值，从而由计算软件中采集的数据点得到最终的结果。所有操作由试验号旁边的绿色勾号表示为“良好”。得到所有化合物的pKa值并列于下表中。
对每一化合物，必须建立另外的方法用于LogP的测定。按与前述试验中相同的方式向容器中称取异丙嗪和PEG-异丙嗪缀合物(n＝3-9)，即分子量的10％。将容器置于仪器的检测托盘中。将试验参数输入计算机。这些包括样品重量、分子量、试验类型(分区LogP)、试验次数(3次)和前述试验中的母体药物的pKa值。开始进行操作。每次操作有三个测量值，将它们取平均值，从而由计算软件中采集的数据点得到最终的结果。所有操作由试验号旁边的绿色勾号表示为“良好”。得到所有化合物的Log P值并列于下表中。
  化合物描述   MW   pKa   LogP
  异丙嗪   284.4   8.988   3.431
  mPEG3-N-异丙嗪   416.58   8.405   3.654
  mPEG4-N-异丙嗪   460.6   8.448   3.511
  mPEG5-N-异丙嗪   504   8.674   3.598
  mPEG6-N-异丙嗪   548.7   8.529   3.250
  mPEG7-N-异丙嗪   592.8   8.486   2.995
  mPEG8-N-异丙嗪   636   8.238   2.648
  mPEG9-N-异丙嗪   680.9   8.296   2.540

Claims (9)

1.一种化合物，该化合物具有如下结构：
其中，
X是间隔部分；且
POLY是聚(乙二醇)低聚物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述聚(乙二醇)低聚物由1到30个单体构成。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述聚(乙二醇)低聚物由1到10个单体构成。
4.根据权利要求1所述化合物，其中所述聚(乙二醇)包括烷氧基或羟基封端部分。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，该化合物具有如下结构：
其中，n是3、5、7或9。
6.一种组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物和可选的药学上可接受的赋形剂。
7.一种物质组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中所述化合物存在于剂型中。
8.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括使聚(乙二醇)低聚物共价连接于吩噻嗪。
9.权利要求1～5中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用作抗组织胺药物。
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