CN102276559A

CN102276559A - 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法

Info

Publication number: CN102276559A
Application number: CN2011102312574A
Authority: CN
Inventors: 罗啸; 李和军; 祁同生; 贾成国
Original assignee: HEBEI WEIYUAN BIOCHEMICAL CO Ltd
Current assignee: Hebei Weiyuan Biochemical Co., Ltd.
Priority date: 2011-08-12
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2031-08-12
Also published as: CN102276559B

Abstract

本发明公开了一种3-羟甲基四氢呋喃的一种合成新方法，以γ-丁内酯为主要原料，包括以下步骤：(1)γ-丁内酯在强碱作用下与含有一个羰基的酯类化合物（I）或甲醛反应生成α-取代的γ-丁内酯；(2)α-取代的γ-丁内酯在催化剂A作用下，用金属硼氢化合物直接还原得到3-羟甲基四氢呋喃；或者将步骤（1）所得的α-取代的γ-丁内酯在金属催化剂B作用下用金属硼氢化合物还原开环为2-羟甲基-1，4-丁二醇，2-羟甲基-1，4-丁二醇在酸性催化剂作用下生成生成3-羟甲基四氢呋喃。本发明的合成方法产品收率高，生产成本低，污染排放少，工艺简单，适合工业化生产。

Description

3-羟甲基四氢呋喃的合成方法

技术领域

本发明涉及一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法。

背景技术

3-羟甲基四氢呋喃化合物是第三代烟碱类杀虫剂呋虫胺的关键中间体，呋虫胺作为杀虫剂具有卓越的内吸渗透作用, 并在很低的剂量即显示了很高的杀虫活性。该药剂低毒，残效长，杀虫谱广等特点。目前, 国内外报道合成3-羟甲基四氢呋喃方法的文献较少。

WO2005065689中Gilbert等人使用丙二酸二乙酯和氯代乙酸乙酯反应生成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯，反应收率为64% (反应式1)；2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯在硼氢化钠下还原生成2-羟甲基-1，4-丁二醇 (反应式2)，该反应收率为66%，2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯与硼氢化钠比例为1：6；2-羟甲基-1，4-丁二醇经酸性脱水得到3-羟甲基四氢呋喃 (反应式3)。

使用丙二酸二乙酯合成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯（反应式1）不仅收率偏低，而且2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯在后续反应（反应式2）中需要使用大量还原剂，不仅成本较高，而且还原反应放出大量氢气，操作比较危险。另外还原反应后还需进行脱水反应才能得到3-羟甲基四氢呋喃 (反应式3)，增加了反应步骤。

关于环化反应，JP8291159A中使用对甲苯磺酸或对甲苯磺酸水合物进行脱水，反应后杂质较多，需柱层析才能分离纯化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得、收率高、环境友好、操作简单，且适合工业生产的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用了两种技术方案，两种技术方案均以原料易得的γ-丁内酯为起始原料，其第一步均生成了α-取代的γ-丁内酯。

其中技术方案1是：

一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，以γ-丁内酯为起始原料，包括下述制备步骤：

（1）取代反应：γ-丁内酯在强碱作用下与如下通式（I）的化合物或甲醛反应生成α-取代的γ-丁内酯。α-取代的γ-丁内酯以两种互变异构的形式存在。

Figure 2011102312574100002DEST_PATH_IMAGE002

其中，R表示H、Cl、Br、C₁-C₅的烷氧基或苄氧基；R₁表示C₁-C₅烷基或苄基。

（2）还原反应：将步骤（1）中所得的α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物在催化剂A作用下，在-5-50℃发生还原反应，得还原产物，在所述还原产物中加酸中和，过滤、脱溶、精馏得到3-羟甲基四氢呋喃，反应式如下：

步骤（1）中所述强碱为有机胺基碱金属，如二异丙基氨基锂，或者有机胺基碱土金属，如二异丙基氨基镁；烷氧基碱金属，如氨基钠、氨基钾或氨基锂；或烷氧基碱金属，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾；或碱金属氢化物，如NaH 或KH。优选甲醇钠。

步骤（1）中γ-丁内酯与通式（I）的化合物或甲醛的摩尔比为1：1 到 1：2.0；反应条件为：反应温度-5~70℃，反应时间0.5~10h。反应溶剂A为C₅-C₁₆的烷烃，如正己烷、庚烷、异辛烷或石油醚；或C₄-C₁₀醚类如THF或甲基叔丁基醚；或简单芳烃，如甲苯或二甲苯。所述反应溶剂A优选甲苯。.

步骤（2）中所述催化剂A为BF₃或AlCl₃, 用量为反应摩尔总量的在5-20%，优选10%；金属硼氢化合物为碱金属硼氢化合物，如LiBH₄、KBH₄、或NaBH₄。α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物的摩尔比为1：1-1.5。还原反应的溶剂可为醚类（如THF、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚）或醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇等)，或二者的任意混合物。反应温度为-5~50℃，反应时间为0.5~10小时。

本发明的技术方案2是：

将技术方案1中的步骤（2）用下述技术方案替代：

将步骤（1）中所得的α-取代的γ-丁内酯在金属催化剂B作用下，与金属硼氢化物进行还原开环反应，生成2-羟甲基-1，4-丁二醇，然后加酸中和、过滤浓缩后，在酸性催化剂C作用下进行环化反应，生成3-羟甲基四氢呋喃。

Figure 2011102312574100002DEST_PATH_IMAGE004

上述技术方案中，所述金属催化剂B为路易斯酸催化剂，例如AlCl₃、ZnCl₂、CaCl₂、MgCl₂、Zn(O₂CCF₃)₂、TiCl₄或Ti(OEt)₄等，其用量为反应物总摩尔数的3-20%，优选10%；所述金属硼氢化物为碱金属硼氢化合物，如LiBH₄、KBH₄或NaBH₄，或者为碱金属硼氢的衍生物化合物，如乙酸根基硼氢化钠、氰基硼氢化钠。α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物的摩尔比为1：1.5-3.0。

所述还原开环反应的条件为：温度-10~100℃，反应时间0.5~10小时，还原开环反应的溶剂为醇类化合物，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇等。

所述环化反应的酸性催化剂C为硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、甲酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸，所述酸性催化剂C的比例为反应物总摩尔数的1% 到150%。优选多聚磷酸。环化反应的反应温度为10~200℃，反应时间为0.5~24小时。

上述两步的收率在40%~70%。

采用上述技术方案产生的有益效果在于：

（1）本发明金属硼氢化物使用量少，产品收率高能达到70%；

（2）本发明采用α-取代的γ-丁内酯直接还原制备3-羟甲基四氢呋喃，减少了反应步骤，工艺更加简单，操作更为方便。适合工业化生产。

（3）本发明在合成过程中产生废水较少，是相对绿色环保的工艺路线。

（4）本发明采用价廉易得的原料，生产成本低，工艺过程能耗低，，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

（1）1L四口瓶加入γ-丁内酯50g，甲苯500mL，甲醇钠 37.7g，开启搅拌升温至回流，滴加82.3g碳酸二乙酯，滴加完毕后保温反应7小时，降温至0℃，滴加浓盐酸中和至中性，过滤，浓缩后经柱层析（氯仿：甲醇=10：1）得α-乙氧基甲酰基-γ-丁内酯无色液体83.7g；收率为91.1%，TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.6。

（2）在500mL四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，四氢呋喃120mL，室温下加入NaBH₄14.4g，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (1.7g)，室温搅拌2小时后逐步升温至50℃反应，保温反应5小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体14.2g，气相色谱分析含量为98%。收率为55.0%。¹H-NMR (CDCl₃) δ1.60 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.19 (m, 1H, D₂O exchangeable, OH), 2.40 (m, 1H), 3.45–3.62 (m, 4H), 3.68–3.88 (m, 2H)；¹³C-NMR (CDCl₃) δ28.4, 41.2, 64.1, 67.6, 70.4。

实施例2

（1）1L四口瓶加入γ-丁内酯50g，甲苯500mL，甲醇钠37.7g，开启搅拌升温至回流，滴加62.8g碳酸二甲酯，滴加完毕后保温反应7小时，降温至0℃，滴加浓盐酸中和至中性，过滤，浓缩后经柱层析（氯仿：甲醇=10：1）得α-甲氧基甲酰基-γ-丁内酯^-无色液体71.6g；收率为85.6%， TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.7。

（2）在500mL四口瓶加入α-甲氧基甲酰基γ-丁内酯36.5g，四氢呋喃120mL，室温下加入NaBH₄14.4g，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (1.7g)，室温搅拌2小时后逐步升温至50℃反应，保温反应5小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体13.7g，气相色谱分析含量为99%。收率为53.1%。

实施例3：

（1）1L四口瓶加入石油醚500mL，23.3g氢化钠(质量含量60%)，开启搅拌滴加50gγ-丁内酯和34.9g甲酸甲酯的混合溶液，滴加约1/10时，停止滴加，加入无水乙醇3ml，升温至40℃，继续滴加混合溶液。滴加完毕后40℃保温反应10小时，降温至室温，过滤，得α-羟亚甲基-γ-丁内酯钠盐白色固体粉末 72.9g；收率为92.2%。

（2）在500mL四口瓶加入α-羟亚甲基-γ-丁内酯钠盐40g，四氢呋喃120mL，降温至0℃滴加20%HCl甲醇溶液53.7g至中性，升温至室温下加入13.2g NaBH₄，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (1.7g)，室温搅拌2小时后逐步升温至50℃反应，保温反应5小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体15.8g，气相色谱分析含量为98%。收率为52.7%。

实施例4：

（1）1L四口瓶加入四氢呋喃400mL，甲醇钠45.2g，开启搅拌室温滴加60gγ-丁内酯溶液，滴加完毕后搅拌30min，通入18.2g甲醛气体。完毕后40℃保温反应10小时，降温至室温，过滤，浓缩后经柱层析（氯仿：甲醇=7：1）得α-羟甲基-γ-丁内酯无色液体61.7g；收率为76.2%， TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.5。

（2）在500mL四口瓶加入α-羟甲基-γ-丁内酯40g，四氢呋喃120mL，室温下加入NaBH₄13.1g，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (2.3g)，室温搅拌2小时后逐步升温至50℃反应，保温反应5小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体23.5g，气相色谱分析含量为98%。收率为66.8%。

实施例5：

与实施例一不同的是：

（2）500mL四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，四氢呋喃120mL，室温下加入NaBH₄9.6g，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (1.7g)，室温搅拌2小时后，25℃反应10小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体16.8g，气相色谱分析含量为97.5%。收率为40.2%。

实施例6

与实施例一不同的是：

（2）500mL四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，四氢呋喃120mL，室温下加入NaBH₄12g，开启搅拌30分钟后，加入BF₃ (1.7g)，室温搅拌2小时后升温至50℃反应6小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体11.5g，气相色谱分析含量为97.2%。收率为44.5%。

实施例7

与实施例一不同的是：

（2）500mL四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，叔丁醇200mL，室温下加入NaBH₄20g，开启搅拌，加入3.4gAlCl₃，滴加24g甲醇，放出大量气体，逐步升温至50℃反应，保温反应10小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩。TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.2；经柱层析（氯仿：甲醇 = 8：1）得2-羟甲基-1，4-丁二醇无色粘稠液体24.9g，收率为82%。

在500ml四口瓶加入2-羟甲基-1，4-丁二醇58g，甲苯200mL，加入对甲苯磺酸0.1g，升温至回流反应15小时，降至室温过滤，浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体42g，气相色谱分析含量为98%。收率为85.2%。

实施例8

与实施例5不同的是：

（2）500mL四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，叔丁醇200mL，室温下加入NaBH₄14.4g，开启搅拌，加入2.8gCaCl₂，滴加24g甲醇，放出大量气体，逐步升温至50℃反应，保温反应10小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩。TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.2经柱层析（氯仿：甲醇 = 8：1）得2-羟甲基-1，4-丁二醇无色粘稠液体18.8g，收率为62%。

500ml四口瓶加入2-羟甲基-1，4-丁二醇58g，85%磷酸83.6g，升温至回流反应14小时，降至室温滴加饱和碳酸钾水溶液中和，过滤，乙酸乙酯100ml×3萃取浓缩，精馏收集90~94/40mmHg馏分得3-羟甲基四氢呋喃无色液体42.6g，气相色谱分析含量为99%。收率为86.4%。

实施例9

与实施例5不同的是：

在500ml四口瓶加入α-乙氧基甲酰基γ-丁内酯40g，叔丁醇200mL，室温下加入NaBH₄28.9g，开启搅拌，加入3.4gZnCl₂滴加24g甲醇，放出大量气体，逐步升温至50℃反应，保温反应10小时，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩。TLC：氯仿/甲醇，4:1，Rf = 0.2经柱层析（氯仿：甲醇 = 8：1）得2-羟甲基-1，4-丁二醇无色粘稠液体25.8g，收率为85%。

实施例10

3-羟甲基四氢呋喃的应用：制备3-对甲基苯磺酰氧甲基四氢呋喃。

　　　于500mL四口瓶加入3-羟甲基四氢呋喃20g，二氯甲烷100mL，加入对甲苯磺酰氯44.8g，降温至5℃，滴加三乙胺23.8g，滴加完毕后室温反应2小时，过滤，滤液浓缩得3-对甲基苯磺酰氧甲基四氢呋喃浅黄色液体46.2g，气相色谱分析含量为95%，收率为92.1%。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.6 (m, 1H), 2.0 (m,1H), 2.45 (s, 3H)，2.57 (m, 1H), 3.50 (dd,1H, J = 5.1Hz, J = 9.5Hz), 3.67~3.79 (m, 3H), 3.91 (dd, 1H, J = 7.3Hz, J = 9.5Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 6.6Hz, J = 9.5Hz)，7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz)。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的一个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例。

Claims

1.一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于以γ-丁内酯为起始原料，包括下述制备步骤：

（1）取代反应：γ-丁内酯在强碱作用下与如下通式（I）的化合物或甲醛反应生成α-取代的γ-丁内酯，

（

）

其中，R表示H、Cl、Br、C₁-C₅的烷氧基或苄氧基；R₁表示C₁-C₅烷基或苄基；

（2）还原反应：将步骤（1）中所得的α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物在催化剂A的作用下，在-5-50℃发生还原反应，得还原产物，在所述还原产物中加酸中和，过滤、脱溶、精馏得到3-羟甲基四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述强碱为有机胺基碱金属、有机胺基碱土金属、烷氧基碱金属、烷氧基碱土金属或碱金属氢化物。

3.根据权利要求1或2所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于步骤（1）中γ-丁内酯与通式（I）的化合物或甲醛的摩尔比为1：1 到 1：2.0；反应条件为：反应温度-5~70℃，反应时间0.5~10h，取代反应在溶剂A中进行，所述溶剂A为C₅-C₁₆的烷烃、C₄-C₁₀醚类或简单芳烃。

4.根据权利要求1所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述催化剂A为BF₃或AlCl₃；还原反应条件为：反应温度-5~50℃，反应时间0.5~10h，α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物的摩尔比为1：1~1.3，还原反应在溶剂B中进行，所述溶剂B为醚类或醇类化合物或二者的混合物。

5.根据权利要求1所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于所述步骤（2）用下述步骤代替：

将步骤（1）中所得的α-取代的γ-丁内酯在金属催化剂B作用下，与所述金属硼氢化物进行还原开环反应，生成2-羟甲基-1，4-丁二醇，然后加酸中和、过滤浓缩后，在酸性催化剂C作用下进行环化反应，生成3-羟甲基四氢呋喃。

6.根据权利要求5所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于所述还原开环反应的条件为：温度-10~100℃，反应时间0.5~10小时，α-取代的γ-丁内酯与金属硼氢化物的摩尔比为1：1.5-3.0，还原开环的溶剂为醇类化合物。

7.根据权利要求5或6所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于所述金属催化剂B为路易斯酸催化剂，所述路易斯酸催化剂为AlCl₃、CaCl₂、MgCl₂、ZnCl₂、Zn(O₂CCF₃)₂、TiCl₄或Ti(OEt)₄。

8.根据权利要求5所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于所述环化反应中的酸性催化剂C为硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、盐酸、磷酸、多聚磷酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或高分子磺酸树脂，环化反应的条件为：反应温度30~200℃，反应时间0.5~24小时。

9.根据权利要求5所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于所述金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂或者它们的衍生物。