CN102276537B - 2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法。具体为以2-羟基嘧啶盐酸盐为原料，经硝化，得到2-羟基-5-硝基嘧啶；2-羟基-5-硝基嘧啶经消去加成，得到2-氯-5-硝基嘧啶；2-氯-5-硝基嘧啶经氰基取代，得到2-氰基-5-硝基嘧啶；2-氰基-5-硝基嘧啶在光照下还原，得到2-氰基-5-氨基嘧啶。本发明所采用的合成路线简单(仅4步)，原料便宜易得，反应条件温和，中间体及产品易分离，产率较高。制备得到的2-氰基-5-氨基嘧啶医药中间体，在医药化工和生物抗癌等方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物，具体涉及一种2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法。
技术背景
嘧啶类化合物是一类非常重要的杂环化合物，广泛存在于人体和生命体中。因其结构的特殊性，该类化合物具有抗真菌、促进植物生长调节的作用，可用于制备杀虫剂、除草剂和杀菌剂等。其与金属离子形成配合物后，不仅可延长原药的活性、持效期和半衰期，而且能降低对哺乳动物的毒性。此外，嘧啶类化合物还是许多医药、农药的中间体，应用前景非常广阔。因此，其作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注。从嘧啶环上的氢原子被不同取代基取代的情况来看，可以分为单取代、双取代、三取代和四取代。目前容易得到的为单取代和三取代，而双取代和四取代的嘧啶衍生物较少，尤其是2，5位取代的嘧啶化合物更少。相关研究表明2-氨基或氰基取代嘧啶化合物具有很好的抗肿瘤活性，而5-取代氨基或氰基嘧啶化合物具有较强的抗菌消炎作用。嘧啶环上的氢同时被氨基和氰基取代后，除了具有各自单取代嘧啶的功能外，还可以通过相关的反应对活性基团(氨基或氰基)进行修饰得到更多的嘧啶衍生物和对应的氨基酸。
目前对于2-氰基-5-氨基嘧啶制备，Chem.Pharm.Bull.2000，48，1504-1513和Collection of Czechoslovak Chemical Communications，1975，40，1396-402对其进行了合成研究，合成路线如下；
上述合成路线需要6步，操作较复杂，尤其是最后一步反应不好控制，副产物较多。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氰基-5-氨基嘧啶化合物的制备方法，该方法工艺简单、成本较低，易于实现工业化。
本发明提供的一种2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
1)、制备2-氯-5-硝基嘧啶，可按照现有文献(Patent：WO2007/135350；(2007))制备；
2)、将溶有2-氯-5-硝基嘧啶的DMSO溶液滴入含有NaCN与DABCO的DMSO和水混合溶剂中，室温搅拌过夜，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，旋除溶剂得到2-氰基-5硝基嘧啶；反应方程式如下：
3)、氮气保护下，乙腈溶剂中，将2-氰基-5-硝基嘧啶与甲酸在λ＝254nm光照射下反应1.5-2.5h，加入少量水和固体Na2CO3，搅拌，乙醚萃取分离，乙醚-环己烷重结晶得到2-氰基-5-氨基嘧啶；反应方程式如下：
步骤2)中，所述的2-氯-5-硝基嘧啶、DABCO和NaCN的摩尔比为7～10∶1∶7～15；所述的DMSO和H2O的体积比为2-4∶1；
步骤3)中，所述的H2O和CH3CN体积比为1∶3～6，2-氰基-5-硝基嘧啶、甲酸和Na2CO3摩尔比为1∶10-15∶15-30；
与现有技术相比本发明的优点和效果：
本发明所采用的合成路线简单(仅4步)，原料便宜易得，反应条件温和，中间体及产品易分离，产率较高。制备得到的2-氰基-5-氨基嘧啶医药中间体，在医药化工和生物抗癌等方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1
1)在装有电动搅拌器的500mL的三口瓶中，加入200mL浓硫酸，冰浴冷却并搅拌下，将25.92g(0.20mol)2-羟基嘧啶盐酸盐分批加入硫酸溶液中。然后通过恒压滴液漏斗将65.0g(0.40mol)发烟硝酸滴入，加热到90℃搅拌反应24h。反应结束冷却至室温后，倒入大量的冰水中，用50％的氢氧化钠溶液中和到pH＝2.5。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2×300mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得到粗产品2-羟基-5-硝基嘧啶11.5g，产率42.2％，不需要纯化直接下一步反应。
在装有磁力搅拌器的250mL三口瓶中，加入10.0g(0.071mol)2-羟基-5-硝基嘧啶，9.0mL(0.071mol)N，N-二甲基苯胺和100mL三氯氧磷后，加入回流反应，TLC检测反应结束。减压蒸馏除去大部分三氯氧磷后，倒入冰水中搅拌30min。用二氯甲烷(3×150mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压旋除溶剂得到粗产品，重结晶后得产品，2-氯-5-硝基嘧啶6.29g，产率：55.6％。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ9.38(s，2H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)δ141.2，153.8，165.9；EI-MS(m/z)158.63[M+]，160.58[M++2]。
2)在装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中加入1.715g(0.035mol)氰化钠，0.54g(5.0mmol)DABCO，15mL DMSO以及30mL水。然后将溶有5.58g(0.035mol)2-氯-5-硝基嘧啶的20mL DMSO溶液滴入上述溶液中。反应混合液在室温下搅拌过夜，将反应液倒入250mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(3×150mL)，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得到白色固体，2-氰基-5-硝基嘧啶4.73g，产率：90.3％。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ9.96(s，2H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)δ111.2，144.8，151.2，152.9；EI-MS(m/z)151.05[M++1]。
3)在氮气保护下，向100mL三口瓶中3.0g(0.02mol)2-氰基-5-硝基嘧啶，加入10倍当量的甲酸，40mL脱气乙腈。在254nm的光照射下，搅拌反应2h。反应结束后，向混合也中加入10ml水和过量的Na2CO3固体，搅拌10min后，过滤，减压旋除大量溶剂后，用乙醚萃取3次(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂的粗产物，粗产物经乙醚-正己烷重结晶得白色固体，2-氰基-5-氨基嘧啶2.12g，产率88.45％。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ4.08(s，2H)，8.81(s，2H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)δ110.9，133.6，145.8，149.2；EI-MS(m/z)121.03[M++1]。
实施例2
1)同实施例1
2)在装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中加入2.45g(0.05mol)氰化钠，0.45g(4.17mmol)DABCO，20mL DMSO以及30mL水。然后将溶有5.58g(0.035mol)2-氯-5-硝基嘧啶的20mL DMSO溶液滴入上述溶液中。反应混合液在室温下搅拌过夜，将反应液倒入250mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(3×150mL)，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得到白色固体，2-氰基-5-硝基嘧啶4.82g，产率：92.1％。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ9.96(s，2H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)δ111.2，144.8，151.2，152.9；EI-MS(m/z)151.05[M++1]。
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实施例3
1)同实施例1
2)同实施例1
3)在氮气保护下，向100mL三口瓶中3.0g(0.02mol)2-氰基-5-硝基嘧啶，加入12倍当量的甲酸，40mL脱气乙腈。在254nm的光照射下，搅拌反应1.5h。反应结束后，向混合也中加入10ml水和过量的Na2CO3固体，搅拌10min后，过滤，减压旋除大量溶剂后，用乙醚萃取3次(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂的粗产物，粗产物经乙醚-正己烷重结晶得白色固体，2-氰基-5-氨基嘧啶2.05g，产率85.37％。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ4.09(s，2H)，8.85(s，2H)；13C NMR(CDCl3/100MHz)δ111.3，133.1，145.7，150.1；EI-MS(m/z)121.43[M++1]。
Claims (1)
1.一种2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）、将溶有2-氯-5-硝基嘧啶的DMSO溶液滴入含有NaCN与DABCO的DMSO和水混合溶剂中，室温搅拌过夜，反应液经乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，旋除溶剂得到2-氰基-5硝基嘧啶；反应方程式如下：
2）、氮气保护下，乙腈溶剂中，将2-氰基-5-硝基嘧啶与甲酸在λ=254nm光照射下反应1.5-2.5h，加入少量水和固体Na2CO3，搅拌，乙醚萃取分离，乙醚-环己烷重结晶得到2-氰基-5-氨基嘧啶；反应方程式如下：
步骤1）中，所述2-氯-5-硝基嘧啶、DABCO和NaCN的摩尔比为7～10∶1∶7～15；所述的DMSO和H2O的体积比为2-4∶1；
步骤2）中，所述的H2O和CH3CN体积比为1:3～6，2-氰基-5-硝基嘧啶、甲酸和Na2CO3摩尔比为1∶10-15∶15-30。
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