CN101219997B

CN101219997B - 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法

Info

Publication number: CN101219997B
Application number: CN2008100194459A
Authority: CN
Inventors: 魏新
Original assignee: SUZHOU YIELD PHARMACEUTICAL R&D CO Ltd
Current assignee: Nanjing Bo Hong Electronic Materials Development Co., Ltd.
Priority date: 2008-01-02
Filing date: 2008-01-02
Publication date: 2011-04-20
Anticipated expiration: 2028-01-02
Also published as: CN101219997A

Abstract

本发明公开了一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：1)将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1∶5～10∶3～7混合并在30～105℃下进行氯化反应2～6小时，有机溶剂萃取，得到2，4-二氯-5-硝基嘧啶；2)将其和锌粉按重量比1∶0.5～3混合，在弱酸性水溶液中加热回流7～15小时，温度为30～100℃，产物过滤洗涤后，合并水层，用有机溶剂萃取，干燥浓缩后重结晶，得到2-氯-5-氨基嘧啶。本发明只需2步即可得到目标物，总产率高，时间短，操作简单；同时，采用5-硝基脲嘧啶为起始原料，由于该原料有大量商业供应，廉价易得，可明显降低成本，具有良好的工业化应用前景。

Description

一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法

技术领域

本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法，具体涉及一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法。

背景技术

2-氯-5-氨基嘧啶是一个非常有用的嘧啶衍生物，也是一个非常重要的中间体化合物。关于2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法的报道很少，公知的方法是以2-呋喃甲酸为起始原料，包括如下6个步骤：①2-呋喃甲酸与液溴反应，得到二溴丁二酸；②二溴丁二酸与亚硝酸钠反应，得到硝基丙二醛；③硝基丙二醛与碳酸胍反应，以哌啶为催化剂，得到2-氨基-5-硝基嘧啶；④2-氨基-5-硝基嘧啶在含有0.5mol/L的氢氧化钠的乙醇溶液中发生水解反应，得到2-羟基-5-硝基嘧啶；⑤2-羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷发生氯代反应，得到2-氯-5-硝基嘧啶；⑥2-氯-5-硝基嘧啶在还原铁粉的存在下硝基被还原，得到2-氯-5-氨基嘧啶。主要合成路线如下所示：

然而，上述合成路线中，存在如下几个缺点：1)需要经过6步反应才能得到目标物，步骤长，总收率低，不适合工业化生产；2)反应过程中需要用到液溴、亚硝酸钠等毒性较大的原料，不仅对工人的身体有毒害，而且对环境也会造成污染，不符合现在倡导的绿色化学的主题。

发明内容

本发明目的是提供一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，以解决现有技术中合成路线长、收率低、原料毒性大、环境污染的缺点。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：

1)将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按质量比1∶5～10∶3～7的配比混合并进行氯化反应，在30～105℃下反应2～6小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水后再用有机溶剂萃取，干燥、浓缩后得到中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1，8-二氮杂-双环(5，4，0)十一碳烯-7(DBU)、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯(DBN)或它们的混合物；

2)将上述中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶和锌粉按质量比1∶0.5～3的配比混合，在弱酸性水溶液中加热回流7～15小时，反应温度为30～100℃，反应产物过滤洗涤后，合并水层，用有机溶剂萃取，干燥浓缩后重结晶，即得到所需的2-氯-5-氨基嘧啶；所述弱酸性水溶液选自甲酸、乙酸、氯化氨、磷酸二氢铵或磷酸二氢钠的水溶液，质量浓度为3～20％。

上述技术方案的反应式可以表示为：

本发明的原理如下：第一步，以5-硝基脲嘧啶为起始原料，采用常用的氯代方法用三氯氧磷取代2个羟基，得到2，4-二氯-5-硝基嘧啶；第二步，创造性地将所述2，4-二氯-5-硝基嘧啶的硝基还原和选择脱氯两步反应合二为一，得到目标物，并通过优化工艺条件取得了良好的收率。

其中，步骤1)得到的氯代产物在弱酸性水溶液中的浓度在5～20％为宜。

上述技术方案中，所述萃取用的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述重结晶的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。

所述氯化反应的步骤为，将5-硝基脲嘧啶分散到三氯氧磷中，冷却至-5～10℃，滴加有机碱，加完后加热反应。

为获得更好的反应效果，所述加热反应为加热回流反应。

上述技术方案中，所述原料5-硝基脲嘧啶是现有商业化供应的产品，它也可以通过如下方法制备：将发烟硝酸和冰醋酸混合并冷却，分批加入脲嘧啶，常温搅拌3小时，所述发烟硝酸、冰醋酸和脲嘧啶的摩尔比为2～4∶1～2∶1，然后冷却混合物并倒入冰水中，搅拌、过滤，先后用冷水、乙醇、乙醚洗涤数次，干燥即得5-硝基脲嘧啶。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1.本发明方法只需2步即可得到目标物，总产率高，时间短，操作简单；同时，采用5-硝基脲嘧啶为起始原料，由于该原料有大量商业供应，廉价易得，可明显降低成本，具有良好的工业化应用前景。

2.本发明所用的原料及溶剂等辅料可回收利用，大大降低了生产成本，适合工业化应用。

3.由于本发明选用了合适的原料及辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，也提高了操作过程的安全性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一

第一步，将400mlPOCl₃加入到913g的5-硝基脲嘧啶中，冷却到0℃左右，缓慢滴加1000ml三乙胺(产生许多白烟，升温剧烈)。待三乙胺加完后，加热回流2-5小时。冷至室温，减压浓缩去多余的POCl₃，将残余物慢慢倒入到 8-10Kg碎冰中，搅拌30-60分钟后，用5000ml乙醚提取，乙醚用冰水洗1次，再用饱和NaHCO₃洗2次，用饱和NaCl洗1次，无水Na₂SO₄干燥5-7小时，浓缩干乙醚得中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶987g，纯度大于98.2％，收率88％。

第二步，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到6000ml水中，加入1500g锌粉和600g氯化铵，加热回流反应8-10小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用热水100ml洗涤。合并水层，用二氯甲烷2500ml提取，饱和NaCl洗涤，过滤浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标物234g，纯度大于98.3％，收率67.7％。

产物的核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃)δ8.14(s，2H，4H，6H)，3.78(s，2H，2-NH₂)ppm

MS(ESI)m/e：129(M+H)⁺。

实施例二

第一步，将5-硝基脲嘧啶913g加入4500mlPOCl₃中，冷却到0-5℃左右，缓慢滴加1200ml三乙胺(产生许多白烟，升温剧烈)。待三乙胺加完后，加热到90℃反应4-6小时。冷至室温，减压浓缩去多余的POCl₃，将残余物慢慢倒入到9-10Kg碎冰中，搅拌30-60分钟后，用5000ml乙醚提取，乙醚用冰水洗1次，再用饱和NaHCO₃洗2次，用饱和NaCl洗1次，无水Na₂SO₄ 干燥5-8小时，浓缩干乙醚得中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶1036g，纯度大于98.3％，收率92.4％。

第二步，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入160g锌粉和300ml醋酸，加热回流反应8小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用热水1000ml洗涤。合并水层，用二氯甲烷2500ml提取，饱和NaCl洗涤，过滤浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标物245.7g，纯度大于98.1％，收率71.1％。

产物的核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃)δ8.15(s，2H，4H，6H)，3.77(s，2H，2-NH₂)ppm

MS(ESI)m/e：129(M+H)⁺。

实施例三

第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于3500mlPOCl₃加入中，冷却到-5～10℃左右，缓慢滴加1000ml二异丙基乙基胺。待二异丙基乙基胺加完后，加热回流2～6小时。冷至20～30℃，减压浓缩去多余的POCl₃，将残余物慢慢倒入到6～10Kg碎冰中，搅拌1～2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰水洗1次，饱和NaHCO₃洗2次，饱和NaCl洗1次，无水Na₂SO₄干燥4～8小时，浓缩干有机溶剂得中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶1068g，纯度大于98.3％，收率95.2％。

第二步，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌粉和500ml醋酸，加热到90℃反应10～15小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用热水2000～3000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯5000ml提取，饱和NaCl1000ml洗涤，过滤浓缩，用石油醚和乙酸异丙酯(3∶1)重结晶得目标物252.7g，纯度大于98％，收率73.1％。

产物的核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃)δ8.14(s，2H，4H，6H)，3.77(s，2H，2-NH₂)ppm

MS(ESI)m/e：129(M+H)⁺。

实施例四

第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于3500mlPOCl₃加入中，冷却到-5～10℃左右，缓慢滴加1200mlN，N-二甲基苯胺。待N，N-二甲基苯胺加完后，加热回流3～6小时。冷至20～30℃，减压浓缩去多余的POCl₃，将残余物慢慢倒入到6～12Kg碎冰中，搅拌1～2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰水洗1次，饱和NaHCO₃洗2次，饱和NaCl洗1次，无水Na₂SO₄干燥4～8小时，浓缩干有机溶剂得中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶968g，纯度大于97.8％，收率86.3％。

第二步，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌粉和500g氯化铵，加热回流反应8～15小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用热水500～1000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯2000ml提取，饱和NaCl1000ml洗涤，过滤浓缩，用石油醚和乙酸异丙酯(3∶1)重结晶得目标物214g，纯度大于98％，收率61.9％。

产物的核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃)δ8.16(s，2H，4H，6H)，3.79(s，2H，2-NH₂)ppm

MS(ESI)m/e：129(M+H)⁺。

实施例五

第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于4000mlPOCl₃加入中，冷却到0～10℃左右，缓慢滴加1500ml吡啶。待吡啶加完后，加热到90℃反应5～6小时。冷至20～30℃，减压浓缩去多余的POCl₃，将残余物慢慢倒入到6～12Kg碎冰中，搅拌1～2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰水洗1次，饱和NaHCO₃ 洗2次，饱和NaCl洗1次，无水Na₂SO₄干燥4～8小时，浓缩干有机溶剂得中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶871.2g，纯度大于97.5％，收率77.7％。

第二步，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌粉和600g氯化铵，加热到90℃反应12～15小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用热水500～1000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯2000ml提取，饱和NaCl1000ml洗涤，过滤浓缩，用石油醚和乙酸异丙酯(3∶1)重结晶得目标物235.4g，纯度大于98.2％，收率68.1％。

MS(ESI)m/e：129(M+H)⁺。

Claims

1.一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按质量比1∶5～10∶3～7的配比混合并进行氯化反应，在30～105℃下反应2～6小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水后再用有机溶剂萃取，干燥、浓缩后得到中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1，8-二氮杂-双环(5，4，0)十一碳烯-7、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯或它们的混合物；

2.根据权利要求1所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述萃取用的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述重结晶的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述氯化反应的步骤为，将5-硝基脲嘧啶分散到三氯氧磷中，冷却至-5～10℃，滴加有机碱，加完后加热反应。

4.根据权利要求3所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述加热反应为加热回流反应。