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CN102271676B - 硫辛酸在治疗或预防陪伴动物的退行性关节病症、骨关节炎、软骨损伤，以及相关障碍中的应用 - Google Patents

硫辛酸在治疗或预防陪伴动物的退行性关节病症、骨关节炎、软骨损伤，以及相关障碍中的应用 Download PDF

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CN102271676B CN200980153810.8A CN200980153810A CN102271676B CN 102271676 B CN102271676 B CN 102271676B CN 200980153810 A CN200980153810 A CN 200980153810A CN 102271676 B CN102271676 B CN 102271676B
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Abstract

本发明包括用于在陪伴动物中治疗和/或预防疾病或障碍，例如，用于治疗或预防退行性关节病症、骨关节炎、软骨损伤，和维持或增加骨无机物密度的宠物食品组合物及其应用，其中的组合物和应用包括给陪伴动物喂食包含所用酸或其盐的组合物。

Description

硫辛酸在治疗或预防陪伴动物的退行性关节病症、骨关节炎、软骨损伤,以及相关障碍中的应用
发明领域
本发明包括在陪伴动物中用于治疗或预防疾病或障碍，例如，用于治疗或预防退行性关节病症、骨关节炎、软骨损伤，和维持或增加骨矿物质密度(bone mineral density)的方法，其中所述组合物和方法包括给陪伴动物喂食包含硫辛酸或其盐的组合物。
发明背景
实际上所有关节均有软骨。在动物体内，软骨是重要的，其提供柔韧性、压力下的可压缩性、弹性垫(cushion)、抗拉强度、关节中的运动的动作范围和平滑度。具有软骨的关节的实例包括手指和脚趾、颈、膝、髋、肩等。动物可罹患许多其中软骨遭受负面影响的病症，由此致使关节的弹性、可压缩性的下降，且更多的时候导致关节和/或关节周围组织的广泛性炎症。然后这样的动物具有显著的关节功能缺失和体验到疼痛。
大狗在其变老时可发生关节炎。大狗品种由于其质量增加和/或遗传倾向，更易于罹患关节炎。大狗并不是唯一具有罹患关节炎和其它软骨病症风险的动物。已普遍认可在狗中有关节炎和其它退行性关节疾病，且已经显示这样的病症在猫中流行。发生软骨-侵袭病症风险的动物包括，但不限于哺乳动物，诸如犬科动物、猫科动物、马、山羊、绵羊、猪、牛科动物、人和非-人灵长类，以及鸟类，包括火鸡和鸡。
动物健康的一个重要指标是动物的机体组成。不健康的饮食和/或不健康的生活方式可导致动物具有不健康的身体脂肪比例，特别是与身体的瘦肉相比时。一般认为，按重量计，身体脂肪量超过30％表明动物不健康，尤其是身体脂肪量超过35％重量时。
本发明包括用于陪伴动物的宠物食品组合物，其具有优于目前市售的陪伴动物食物产品的增强的治疗和预防功效。
发明简述
本发明人已经开发出食品组合物和在动物中应用所述组合物治疗或预防障碍的方法。
本发明包括陪伴宠物饮食，所述饮食满足陪伴宠物的常规营养需求并且还包含有效量的一种或多种抗氧化剂，例如，硫辛酸。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中治疗或预防退行性关节病症的方法，该方法包括给陪伴动物喂食包含有效治疗或预防退行性关节病症的量的硫辛酸或其盐的食品组合物。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中治疗或预防骨关节炎的方法，该方法包括给动物喂食包含有效治疗或预防骨关节炎的量的硫辛酸或其盐的组合物。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中治疗或预防软骨损伤的方法，该方法包括给动物喂食包含有效治疗或预防软骨损伤的量的硫辛酸或其盐的组合物。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中调节关节软骨的酶促降解的方法，该方法包括给动物喂食包含有效调节关节软骨的酶促降解的量的硫辛酸或其盐的组合物。
另一个实施方案包括用于减少从陪伴动物的软骨组织中释放葡萄糖胺聚糖(“GAG”)的方法，该方法包括给动物喂食包含有效减少从软骨组织中释放GAG的量的硫辛酸或其盐的组合物。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中维持或增加骨矿物质密度和矿物质含量的方法，该方法包括给动物喂食包含有效维持或增加骨矿物质密度的量的硫辛酸或其盐的组合物。
发明详述
一般描述
本发明包括包含有效量的硫辛酸或其盐的食品组合物以在有需要的陪伴动物中预防或治疗障碍。
一个实施方案包括用于在陪伴动物中治疗或预防骨关节炎的方法，该方法包括给动物喂食包含有效治疗或预防骨关节炎的量的硫辛酸或其盐的组合物。
在某些实施方案中，有效量为至少约25ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约50ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约100ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约600ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约200ppm。
在某些实施方案中，该陪伴动物是狗。
在某些实施方案中，该陪伴动物是猫。
在某些实施方案中，该组合物还包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维及其组合。
在某些实施方案中，该组合物是狗粮。
在某些实施方案中，该组合物是猫粮。
在某些实施方案中，该组合物是食物、营养餐、补充剂(supplement)、动物犒赏食物(treat)或玩具。
在某些实施方案中，该组合物呈现为湿性食物(moist food)的形式。
在某些实施方案中，该组合物呈现为干性食物(dry food)的形式。
另一个实施方案包括用于在陪伴动物中调节关节软骨的酶促降解的方法，该方法包括给动物喂食包含有效调节关节软骨的酶促降解的量的硫辛酸或其盐的组合物。
在某些实施方案中，有效量的硫辛酸为至少约25ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约50ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约100ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约600ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约200ppm。
在某些实施方案中，该组合物还包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维，及其组合。
在某些实施方案中，该组合物是狗粮。
在某些实施方案中，该组合物是猫粮。
在某些实施方案中，该组合物是食物、营养餐、补充剂、动物犒赏食物或玩具。
在某些实施方案中，该组合物呈现为湿性食物的形式。
在某些实施方案中，该组合物呈现为干性食物的形式。
在某些实施方案中，该陪伴动物是狗。
在某些实施方案中，该陪伴动物是猫。
本发明的另一个实施方案包括用于在陪伴动物中治疗或预防退行性关节病症的方法，该方法包括给动物喂食本发明的组合物，其包含有效治疗或预防退行性关节病症的量的硫辛酸或其盐。在一个实施方案中，退行性关节病症是骨关节炎或软骨损伤。
在某些实施方案中，有效量的硫辛酸为至少约25ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约50ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约100ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约600ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约200ppm。
在某些实施方案中，该组合物还包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维，及其组合。
在某些实施方案中，该组合物是狗粮。
在某些实施方案中，该组合物是猫粮。
在某些实施方案中，该组合物是食物、营养餐、补充剂、动物犒赏食或玩具。
在某些实施方案中，该组合物呈现为湿性食物的形式。
在某些实施方案中，该组合物呈现为干性食物的形式。
在某些实施方案中，该陪伴动物是狗。
在某些实施方案中，该陪伴动物是猫。
本发明的另一个实施方案包括用于减少从陪伴动物的软骨组织中释放GAG的方法，该方法包括给动物喂食本发明的组合物，其包含有效减少从软骨组织中释放GAG的量的硫辛酸或其盐。
在某些实施方案中，有效量的硫辛酸为至少约25ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约50ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约100ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约600ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约200ppm。
在某些实施方案中，该组合物还包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维，及其组合。
在某些实施方案中，该组合物是狗粮。
在某些实施方案中，该组合物是猫粮。
在某些实施方案中，该组合物是食物、营养餐、补充剂、动物犒赏食物或玩具。
在某些实施方案中，该组合物呈现为湿性食物的形式。
在某些实施方案中，该组合物呈现为干性食物的形式。
在某些实施方案中，该陪伴动物是狗。
在某些实施方案中，该陪伴动物是猫。
本发明的另一个实施方案包括用于在陪伴动物中维持或增加骨矿物质密度的方法，该方法包括给动物喂食本发明的组合物，其包含有效维持或增加骨矿物质密度的量的硫辛酸或其盐。
在某些实施方案中，有效量的硫辛酸为至少约25ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约50ppm。
在某些实施方案中，有效量为至少约100ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约600ppm。
在某些实施方案中，有效量为约100ppm至约200ppm。
在某些实施方案中，该组合物还包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维，及其组合。
在某些实施方案中，该组合物是狗粮。
在某些实施方案中，该组合物是猫粮。
在某些实施方案中，该组合物是食物、营养餐、补充剂、动物犒赏食物或玩具。
在某些实施方案中，该组合物呈现为湿性食物的形式。
在某些实施方案中，该组合物呈现为干性食物的形式。
在某些实施方案中，该陪伴动物是狗。
在某些实施方案中，该陪伴动物是猫。
在本发明中使用的术语“陪伴动物”包括适宜被人作为宠物饲养的任何非-人动物，包括狗、猫和啮齿动物。本发明的所有方面优选用于治疗猫和/或狗。
术语“狗”包括为陪伴动物的那些狗，诸如犬属(Canis familiaris)，工作狗等。术语狗为术语犬科动物的同义词。
术语“猫”包括已知为驯养猫或家猫的陪伴动物的那些猫。
术语“啮齿动物”包括，但不限于仓鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、兔、刺猬、白鼬、南美栗鼠等。
本文表达的所有百分数均基于组合物的干物质组成的重量计，除非另有特别指明。
本发明的组合物
本发明的一个实施方案包括包含有效量的硫辛酸的、用于陪伴动物的组合物，以在陪伴动物中预防或治疗退行性关节病症。
如在本文使用的，术语“硫辛酸或其盐”包括，但不限于，例如，α-硫辛酸，硫辛酸的外消旋混合物，硫辛酸盐、酯、酰胺或其衍生物，例如，如在美国专利号5,621,117中所描述的。在各种实施方案中，可以以包括湿性或干性食品组合物的组合物给予硫辛酸，所述组合物可呈现湿性食物、干性食物、补充剂或犒赏食物的形式。可诸如通过喷雾或于其上沉淀将硫辛酸掺入任何食品组合物中或其表面上，或可通过小吃、补充剂、犒赏食物或以饮食的液体部分，诸如水或另一个流体的方式将硫辛酸加至饮食中。可作为粉末、固体或作为液体(包括凝胶)给予硫辛酸。重要的方面是，提供动物有效量的硫辛酸以提供正面效应。典型地，硫辛酸源以最高至保持对动物无毒的量存在于组合物中。
α-硫辛酸的量可变化，从至少约25ppm、约50ppm、约100ppm、约200ppm、约300ppm、约500ppm、约700ppm、约900ppm、约1100ppm、约1200ppm、约1400ppm、约1600ppm、约1800ppm、约2000ppm、约2200ppm、约2400ppm、约2600ppm、约2800ppm、约3000ppm或约3500ppm。在各种实施方案中，可给予狗的硫辛酸的范围为约150ppm至约4500ppm。在各种实施方案中，可给予猫的硫辛酸的范围为约65ppm至约2600ppm。在某些例证性实施方案中，量可从约100ppm至维持宠物无毒的量之间变化。在其它实施方案中，范围为从约100ppm至约200ppm。
在各种实施方案中，包含硫辛酸的食品组合物对预定接受的动物具有基本营养性的完全饮食。“营养性的完全饮食”是包含足够营养素的饮食，以维持基于该饮食(on the diet)的健康动物的正常健康。
本发明的组合物包含有效治疗或预防退行性关节病症的量的硫辛酸或其盐。
硫辛酸或其盐以不对计划中的动物健康有害的浓度存在。因此，例如，硫辛酸或其盐以不引起不合需要的或毒性效应的浓度存在。
组合物可为液体或固体食物。当该组合物是液体时，可将硫辛酸或其盐与其它组分混合。当该组合物是固体时，可将硫辛酸覆盖在组合物之上、掺入组合物中或两者兼而有之。
在各种实施方案中，可将硫辛酸或其盐加至动物的食物中。在各种实施方案中，可在给动物喂食之前，通过混合者或生产商现场或由动物的饲养者(care giver)，将硫辛酸或其盐加至动物的食物中。在各种实施方案中，可在加工动物的食物期间，诸如在混合组合物的其它组分期间和/或之后，添加硫辛酸或其盐，然后将该组合物进行包装和制成消费者可用到的产物。这样的加工可包括挤出、罐装(canning)、烘焙等或本领域已知的生产宠物食品的任何其它方法或加工处理。在各种实施方案中，可通过天然来源如动物或植物成分提供硫辛酸或其盐，或可通过自衍生的源材料(derived source)合成而提供硫辛酸或其盐，或可通过天然和合成的来源的混合物提供硫辛酸或其盐。
除了硫辛酸或其盐之外，组合物还包括至少一个适于为陪伴动物消费的组分，包括，但不限于脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维、营养平衡剂，诸如维生素、矿物质和痕量元素及其混合物。本领域普通技术人员可选择基于动物(例如，动物的种类、年龄、体形、体重、健康和功能)的饮食需求的典型食物的食物成分的量和类型。
食品组合物的食物成分部分可包括最高至约100％的任何特殊的食物成分或可包括不同比例的食物成分的混合物。在某些实施方案中，食品组合物包括约0wt.％至约50wt.％量的脂肪、约0wt.％至约75wt.％量的碳水化合物、约0wt.％至约95wt.％量的蛋白质、约0wt.％至约40wt.％量的膳食纤维和约0wt.％至约15wt.％量的一种或多种营养平衡剂的食物成分的组合。
在某些实施方案中，从多种来源，诸如动物脂肪、鱼油、植物油、肉类、肉类副产品、谷物、其它动物或植物来源及其混合物获得脂肪和碳水化合物食物成分。谷物包括小麦、玉米、大麦和大米。
在某些实施方案中，从多种来源，诸如植物、动物或两者获得蛋白质食物成分。动物蛋白包括肉类、肉类副产品、奶制品和蛋类。肉类包括家禽、鱼和动物，诸如牛、猪、绵羊、山羊等的肉，肉类副产品包括肺、肾、脑、肝、胃和肠。蛋白质食物成分也可为游离氨基酸和/或肽类。蛋白质食物成分优选包括肉类、肉类副产品、奶制品或蛋类。
在某些实施方案中，从多种来源，诸如植物纤维来源，例如，纤维素、甜菜粕、花生壳和大豆纤维获得纤维食物成分。
在某些实施方案中，从专业技术人员已知的多种来源，例如，维生素和矿物质补充剂和食物成分获得营养平衡剂。可包括必需量的维生素和矿物质以避免缺乏和维持健康。这些量在本领域内可易于得到。美国全国研究委员会(The National Research Council(NRC))对耕畜提供推荐量的这样的营养素。参见，如猪的营养素需求(NutrientRequirements of Swine)(10th Rev.Ed.，Nat’l Academy Press，Wash.D.C.，1998)，家禽的营养素需求(Nutrient Requirements of Poultry)(9th Rev.Ed.，Nat’l Academy Press，Wash.D.C.，1994)，马的营养素需求(NutrientRequirements of Horses)(5th Rev.Ed.，Nat’l Academy Press，Wash.D.C.，1989)。美国饲料管理协会(The American Feed Control Officials(AAFCO))提供针对狗和猫的推荐量的此类营养素。参见美国饲料管理协会(American Feed Control Officials)，Inc.，官方出版物第129-137页(2004)。一般用作食物添加剂的维生素，包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、维生素H(biotin)、维生素K、叶酸、肌醇、烟酸和泛酸。用作食物添加剂的矿物质和痕量元素包括钙、磷、钠、钾、镁、铜、锌、氯化物、铁、硒、碘和铁。
在某些实施方案中，食品组合物可含专业技术人员已知的其它成分，诸如维生素、矿物质、填充剂、口味增强剂、粘合剂、调味剂、稳定剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、缓冲剂、盐、包衣料等。稳定剂包括趋于增加组合物保存期的物质，诸如防腐剂、增效剂和螯合剂、封装气体(packaging gases)、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂和保湿剂。乳化剂和/或增稠剂的实例包括明胶、纤维素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚和改性淀粉。各组合物组分、食物成分和其它成分的具体量将取决于多种因素，诸如包含在组合物中的具体组分和成分、动物的种类；动物的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；动物的消耗速率；被治疗的疾病或病症的类型等。因此，组分和成分量可在宽范围内变化并且可偏离本文描述的优选比例。
在一个例证性实施方案中，组合物可以，例如，除了硫辛酸或其盐之外，也可包含下列物质中的至少一种：
(a)约0％至约75％的碳水化合物，
(b)约2％至约50％的脂肪，
(c)约0％至约40％的饮食纤维，和
(d)约0％至约15％的一种或多种营养平衡剂。
给成年陪伴宠物，例如，犬科动物和猫科动物喂食的饮食是给该年龄动物喂食的标准正常饮食。以下是用于1-6岁年龄的犬科动物典型饮食。
表1：例证性陪伴动物宠物食品组合物
  成分   指标
  蛋白质(干物质的％)   23
  脂肪(干物质的％)   15
  磷(干物质的％)   0.6
  钠(干物质的％)   0.3
组合物可含意欲维持或改善动物健康的额外成分，例如，补充剂、药物、草药、整体治疗药物(holistic drugs)和组合物等。
本发明的组合物可包含一种或多种额外成分以预防或治疗一种或多种疾病或病症。
实现这一点的饮食中的组分是抗氧化剂或其混合物。抗氧化剂是一种消除自由基的物质。这样的物质的实例包括食物，诸如银杏(Ginkgo Biloba)、柑橘果肉、葡萄皮渣、番茄渣、胡萝卜和菠菜，所有都优选为干燥的，以及各种其它物质，诸如β-胡萝卜素、硒、辅酶Q10(泛醌)、叶黄素、生育三烯酚、大豆异黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C、α-硫辛酸、l-肉碱等。可将维生素E作为生育酚或生育酚混合物及其各种衍生物，例如酯如维生素E的乙酸酯、琥珀酸酯、棕榈酸酯等给予。优选α型，但可包括β、γ和δ型。优选d型，但外消旋混合物也可接受。所述各型和衍生物被宠物摄取后将在维生素E类活性中起作用。可将维生素C在这种食物中作为抗坏血酸及其各种衍生物，如磷酸钙盐、胆固醇盐、2-单磷酸盐等给予，其被宠物摄取后将在维生素C类活性中起作用。它们可以是诸如液体、半固体、固体和热稳定形式的任何形式。可将α-硫辛酸可作为α-硫辛酸或硫辛酸酯衍生物(如在美国专利5,621,117中所述)、其外消旋混合物、盐、酯或酰胺加入到食物中给予。可将L-肉碱在食物中给予，并可使用肉碱的各种衍生物，例如盐如盐酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐，和乙酰化肉碱等。
计算食物中所给予的活性物质本身的量，所有量均以食物的wt％(基于干物质)计，所述活性物质作为游离物质来测定。所使用的最大量不应产生毒性。可使用至少约100ppm或至少约150ppm的维生素E。可采用约500至约1,000ppm的优选的范围。虽然不是必然的，但一般不超过约2000ppm或约1500ppm的最大值。对于维生素C，使用至少约50ppm，理想是至少约75ppm，且更理想是至少约100ppm。可使用非毒性的最大量。α-硫辛酸的量可从至少约25ppm变化，理想是至少约50ppm，更理想是至少约100ppm。最大量可从约100ppm至维持对宠物无毒的量变化。优选的范围为从约100ppm至约200ppm。对于犬科动物，约50ppm，理想是约200ppm，更理想是约300ppm的L-肉碱是有用的最小量。对于猫科动物来讲，可使用稍高的最小量的L-肉碱，如约100ppm、200ppm和500ppm。可使用非毒性最大量，例如小于约5,000ppm。对于犬科动物，可使用较低的量，例如小于约5,000ppm。对于犬科动物，优选的范围是约200ppm至约400ppm。对于猫科动物，优选的范围是约400ppm至约600ppm。可采用约1-15ppm的B-胡萝卜素。可采用约0.1至最多约5ppm的硒。可采用至少约5ppm的叶黄素。可采用至少约25ppm的生育三烯酚。可采用至少约25ppm的辅酶Q10。可采用至少约50ppm的S-腺苷甲硫氨酸。可采用至少约1000ppm的牛磺酸。可采用至少约25ppm的大豆异黄酮。可使用至少约50ppm的N-乙酰半胱氨酸。可使用至少约50ppm的谷胱甘肽。可使用至少50ppm的银杏提取物。
以下是具有高ORAC(氧自由基吸收能力)含量的原材料：菠菜渣、番茄渣、柑桔果肉、葡萄皮渣、胡萝卜粒、茎椰菜(Broccoli)、绿茶、银杏和玉米面筋粉。
当以1％包含物(以总量5％替代低ORAC成分，如玉米)加入到食物中时，它们增加了全部食物(overall diet)的ORAC含量，并且增加了食用含有这些成分的食物的动物血浆ORAC含量。如果向食物中加入1％包含物和四种其它1％成分(共计5％)的组合，优选可使用每克干物质含ORAC含量＞25μmol的Trolox equivalents(抗氧化当量)的任何成分。在某些实施方案中，组合物还包含有效量的至少一种物质，选自葡糖胺、软骨素、硫酸软骨素、甲基磺酰基甲烷(“MSM”)、肌氨酸、抗氧化剂、全氯萘(Perna canaliculata)、Ω-3脂肪酸、Ω-6脂肪酸及其混合物。
在各种实施方案中，包括有效量的硫辛酸或其盐的补充剂还包括有效量的至少一种物质，其包括阿司匹林、抗炎剂，诸如布洛芬、COX-2抑制剂和其它药物和药用组合物及其组合。补充剂包括，但不限于与另一种饲料一起使用的饲料，以改善总体的营养平衡或性能。补充剂包括作为对其它饲料的补充剂不经稀释喂饲的组合物，其提供对动物的定量配给其它部分的自由选择，所述其它部分可分别获得或用动物的常规饲料稀释和与动物的常规饲料混合以产生完全饲料。AAFCO，例如，在美国饲料管理协会(American Feed Control Officials)，Inc.Official Publication，p.220(2003)中提供有关补充剂的讨论。补充剂可呈现多种形式，包括，例如，粉剂、液体、糖浆、丸剂和包囊的组合物。
在某些实施方案中，组合物可为犒赏食物。犒赏食物包括在非喂食时间内给予动物以诱惑动物进食的组合物，例如，对于犬科动物的狗骨头。犒赏食物可为营养物，其中组合物包括一种或多种营养素和可具有食物-样组合物。非-营养犒赏食物包括无毒的任何其它犒赏食物。将组合物或组分涂覆在犒赏食物上，或掺入犒赏食物中，或两者兼而有之。可通过类似于用于干性食物的那些挤出或烘焙加工方法，制备本发明犒赏食物。也可采用其它方法以或者将组合物涂覆在现有的犒赏食物形式的外表面上或者将组合物注入现有的犒赏食物形式中。
在某些实施方案中，组合物可为玩具。玩具包括可咀嚼的玩具，诸如假骨头。硫辛酸或其盐可在玩具的表面上或玩具的组件的表面上形成涂层，与玩具部分地或者整个地结合一起，或者两者兼而有之。在一个实施方案中，硫辛酸或其盐被意欲中的使用者经口食用。当前市售的适宜的玩具范围广泛，例如，美国专利号5,339,771、美国专利号5,419,283和本文公开的参考文献中描述。本发明提供部分可消费的玩具，例如，包括塑料组件的玩具和完全可食用的玩具两者，例如，生皮和各种假骨头。本发明优选提供由狗或猫使用的玩具。
本发明组合物的制备
可采用专业技术人员已知的常规的食品制备方法制备罐装的或湿润形式的本发明组合物。典型地，将磨碎的动物蛋白组织与足够加工量的其它成分，诸如鱼油、粮谷类、平衡成分、特殊目的用添加剂(如维生素和矿物质混合物、无机盐、纤维素和甜菜粕、膨松剂等)和水混合。在适于在各组分混合时加热的容器中将这些成分混合。采用任何方式，例如，直接蒸汽注射或采用安装有热交换器的容器加热混合物。在加入最后的成分后，将混合物加热至温度约50℉至约212℉。超出该范围的温度是可接受的，但不使用其它加工助剂在商业上可能是不切实际的。当加热至适当的温度时，材料将典型地呈现稠厚液体的形式。将稠厚液体填充至罐中。盖住，并密封容器。然后可将密封的罐置于设计对内容灭菌消毒的常规设备中。通常通过加热至高于约230℉的温度适当的时间实施灭菌，所述时间取决于所用的温度、组合物和类似因素。可在制备前、期间或制备后将本发明组合物加至食品组合物中。
可采用专业技术人员已知的常规方法制备干燥形式的食品组合物。典型地，将干燥成分，诸如动物蛋白、植物蛋白、谷物等磨碎并一起混合。然后将湿润的或液体成分，包括脂肪、油、动物蛋白、水等加至干燥混合物中并与之混合。然后将混合物加工成碎块或类似的干燥小片。常常采用挤出加工形成粗粒，其中，干性和湿性成分经历高压和高温下的机械功，并在压力下通过小的开口，通过旋转刀具剪切成碎块。然后使湿性碎块干燥并任选用一种或多种包衣料，诸如调味料、脂肪、油、粉末等涂覆。也可采用烘焙方法，而不是挤出从面团样物制备碎块，其中在干燥-加热过程前，将面团样物置于模具中。采用类似于以上对于干性食物或玩具描述的挤出或烘焙方法，诸如那些在美国专利号5,339,771和5,419,283中公开的方法，使食品组合物可呈现为犒赏食物的形式。可在制备前、期间或制备后将本发明组合物加至食品组合物中。
用本发明组合物治疗或预防障碍的方法
本发明也包括通过给予有需要的陪伴动物包含有效治疗或预防量的硫辛酸或其盐的组合物治疗或预防某些障碍的方法。
本发明人已经发现，本发明组合物用于在陪伴动物中治疗或预防退行性关节病症。在某些实施方案中，对成年狗进行治疗。术语成年意欲指，一般是至少1至6岁的犬科动物和至少1至6岁的猫科动物。老年狗或猫为7岁及以上。
因此，在另一个实施方案中，本发明包括在陪伴动物中治疗或预防退行性关节病症的方法，该方法包括给动物喂食本发明的组合物，其包含有效治疗或预防退行性关节病症的量的硫辛酸或其盐。在本发明的某些实施方案中，组合物和方法用于在狗或猫中治疗或预防退行性关节病症。
所述方法或本发明组合物的应用包括给予易感染退行性关节病症影响或罹患退行性关节病症的陪伴动物包含硫辛酸或其盐的组合物，或给予正在经历关节功能下降，特别是由于年老而下降的动物以组合物。也可给健康陪伴动物喂食组合物，以维持健康关节功能和/或预防退行性关节病症。
依据本发明的治疗或预防退行性关节病症包括治疗或预防各种软骨-受侵袭的病症。因此本发明不仅包括治疗先前已存在的软骨侵袭性的病症，而且也包括预防或保护动物免于软骨侵袭性病症。本发明包括控制软骨侵袭性病症。
如在本文使用的，术语“控制软骨侵袭性病症”意指改善、治疗、预防和/或减轻至少一种软骨-受侵袭的病症和/或意指提供动物正性软骨效应。术语“控制软骨侵袭性病症”包括预防动物潜在的影响软骨的病症、其中由于遗传或其它因素致软骨受侵袭的病症的易患病的体质，或作为预防性测算，在动物生命周期的任何时候，以加强软骨、预防软骨异常、改善关节健康、减少随着变老的关节退化效应或预防关节炎或其它关节受侵袭的病症的方法。正性软骨效应的例证性实例包括增加柔韧性、修复损伤、减轻炎症、改善活动性、加强软骨、减少异常和/或预防任何降低的柔韧性和/或活动性、软骨弱化和/或退化、异常和/或损伤、炎症或软骨受侵袭的病症等。这样的软骨-受侵袭的病症的例证性实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节病、滑膜炎、细菌性化脓性关节炎、骨关节病性银屑病(osteoarthropathia psoriatica)等。
在另一个实施方案中，本发明包括用于在陪伴动物中治疗或预防骨关节炎的方法，该方法包括给动物喂食包含有效治疗或预防骨关节炎的量的硫辛酸或其盐的组合物。就预防关节损伤免致骨关节炎而言，具体目标群的狗包括需要这样的预防护理的狗。例如，大狗品种，诸如拉布拉多搜救犬(Labrador retriever)、罗特韦尔犬、德国牧羊犬等更易于罹患骨关节炎，如在这些品种中的其更高的发病率所证实的。另外，年龄大于约6岁的狗具有显著更高的骨关节炎发病率。活动狗、运动狗和肥胖狗也可存在风险。
在另一个实施方案中，本发明包括用于在陪伴动物中治疗或预防软骨损伤的方法，该方法包括给动物喂食包含有效治疗或预防软骨损伤的量的硫辛酸或其盐的组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括用于在陪伴动物中调节关节软骨的酶促降解的方法，该方法包括给动物喂食包含有效调节关节软骨的酶促降解的量的硫辛酸或其盐的组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括用于减少从陪伴动物的软骨组织中释放GAG的方法，该方法包括给动物喂食包含有效减少释放GAG的量的硫辛酸或其盐的组合物。
本发明的另一个实施方案包括用于在陪伴动物中维持或增加骨矿物质密度的方法，该方法包括给动物喂食包含有效维持或增加骨矿物质密度的量的硫辛酸或其盐的组合物。
在另一方面，本发明提供交流(communicating)有关或说明治疗或预防退行性关节病症的信息的手段，包括在动物中控制软骨侵袭性的病症、增加软骨柔韧性、增加软骨强度或预防软骨降解。交流意欲包括含有信息或指示的文件、数码储存介质、光学储存介质、音频介绍(audio presentation)或视觉显示。优选交流为含有这样的信息或指示的显示的网站或小册子、产品标签、包装插页、广告或视觉显示。有用的信息包括一种或多种(1)给予组合物的方法和技术以及本发明的使用方法，(2)由使用本发明(单独或与其它药物联合使用时的)有关副作用的详细资料(如果有任何副作用的话)，和(3)用于使用的患者在对本发明及其应用有问题时的联系信息。有用的使用说明包括剂量、给药量和频率以及给药途径。通讯手段对于说明使用本发明和交流经核准的使用本发明的方法的好处是有用的。
本发明不限于本文描述的具体方法学、方案和试剂，因为它们可以变化。再有，本文使用的术语仅为了描述具体的实施方案的目的，而并不意欲限制本发明的范围。如本文和在附后的权利要求书中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数基准值，除非上下文中另有明确所指。类似地，单词“包括”、“包含”和“含有”为包含地而非排他地解释。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语和任何缩写具有如由本本发明领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管任何组合物、方法、制备的论文或其它手段或材料，与本文描述的那些类似或等价，可用于实施本发明，本文描述优选的组合物、方法、制备的物品或其它手段或材料。
本文引用的所有专利、专利申请、出版物和其它参考文献，在法律允许的范围内通过参考结合于本文。对那些参考文献的讨论仅意欲概述在原文提出的主张。并未认可任何这样的专利、专利申请、出版物或参考文献或其任何部分，与本发明的在先技术相关联，因而特别保留对这样的专利、专利申请、出版物或其它参考文献的精确性和相关性质疑的权利。
实施例
可通过以下其优选实施方案的实施例进一步阐述本发明，尽管应该理解的是，除非另有明确指出，纳入这些实施例，其目的仅是为了举例说明，并非意欲限制本发明的范畴。
实施例1
材料和方法：
用三十(30)条狗测定当与AAFCO对照食物或含鱼油的待测食物比较时硫辛酸的作用。
研究AAFCO对照食物、含鱼油的食物和含硫辛酸的食物之间的差异基因表达分布图谱(profile)。在最小的1.3倍数变化，于d 30，与AAFCO对照组比较产生1212基因的目录，和与含鱼油的食物比较产生1896基因的目录。
RNA提取：采用PAX基因RNA分离试剂盒从全血样品中分离总RNAs。用犬科动物2Affymetrix基因芯片进行所有检测。为了统计学分析，用RMA对所有检测值进行标准化处理。采用Partek进行所有分析。对在对照组和待测食物之间差异表达的基因进行ANOVAt-检验，选择基于p-值截止值0.1，倍数变化＞+/-1.3。
基因表达：当与喂AAFCO对照食物的狗比较时，发现在喂给含150ppm硫辛酸的待测食物的狗中1212基因的表达改变。另外，与含鱼油的待测食物的比较时，发现在喂给含硫辛酸的待测食物的狗中1896基因的表达改变。表3显示通过相对于那些或者喂对照食物或者喂含鱼油的食物的表达的功能和方向分组的基因。
代谢物组学：分析和比较血浆代谢物与喂对照食物的狗的倍数变化。
生物标记检测：采用ELISA基试剂盒检测血清软骨标记，以测定软骨标记的浓度。将0天用作分析中的协变量(covariate)以调整基线值。
结果：与没有硫辛酸的类似的食物相比，将硫辛酸加至食物中，导致II型胶原C-前肽和II型胶原的羧基-末端交联的端肽片段更多的减少。已知此两个标记在患骨关节炎的狗中增加。另外，喂给含硫辛酸的食物的狗脂肪减少，提示脂肪利用增加提供能量(脂肪氧化)和葡萄糖产生减少以维持更健康的体重。换言之，喂硫辛酸的狗更有效地利用可获得的葡萄糖并将它们的代谢转向脂肪动员以利用能量。另外，血浆中的代谢物羟脯氨酸降低，提示软骨破坏减少，因为该代谢物几乎无例外地源于软骨。此外，如自血清白细胞测定的基因表达的变化支持该证据，提示增强的软骨保护，增加软骨组分的合成和减少使软骨降解的酶的表达。最后，基因表达变化提示通过增加PDK4改善脂肪利用，抑制自葡萄糖的丙酮酸盐的形成和使代谢转向使乙酰基-CoA穿梭提供能量，和向上调节葡萄糖转运蛋白。与喂对照食物的狗比较，喂硫辛酸的狗也显得genomically更瘦。
下表显示脂肪和体重以及相对于用硫辛酸治疗的软骨标记的差异。
表2阐述与喂对照加鱼油和对照加硫辛酸的狗比较，在喂对照饮食30天后的狗中关节炎标记的血液水平中变化，并在第90天再检测。如在表2中阐述的，喂对照加硫辛酸的狗显示在30天治疗期后关节炎的标记(即CPII和CTXII)减少，而在喂对照加硫辛酸90天时期后关节炎的标记减少更多。
表3阐述与喂对照加鱼油和对照加硫辛酸的狗比较，在喂对照饮食90天后的狗中，犬科动物骨细胞中与软骨代谢相关的基因的方向变化(向上量调节或向下调节)。如在表2中阐述的，喂对照加硫辛酸的狗显示与软骨胶原组分降解相应的MMP3基因向下调节，与抑制MMP相应的TIMP2向上-调节，和与胶原类型II合成中的限速步骤相应的脯氨酸4-羟化酶(即产生羟脯氨酸用于掺入胶原抗原决定簇)的向上-调节。
表4阐述与喂对照加硫辛酸的狗比较，在喂对照饮食之后的狗中与软骨代谢和能量代谢相关的基因变化。
表4.与对照或加强(upgrade)食物(含鱼油的加强食物)比较，与由硫辛酸致软骨和能量代谢改变相关的基因
表5阐述本发明的例证性宠物食品组合物中的成分
表5.用于制备组合物的成分
  成分
  1   小麦
  2   买罗高梁(Milo)
  3   玉米
  4   走地鸡(Ground Chicken)
  5   玉米麸质粉
  6   家禽粗粉
  7   大豆油
  8   亚麻仁
  9   酿酒用大米(Rice Brewers)
  10   大豆粉，49％
  11   Pal增强剂1
  12   甜菜粕
  13   柠檬酸钾
  14   鱼油
  15   DL-蛋氨酸
  16   L-赖氨酸HCl
  17   盐
  18   碳酸钙
  19   硫辛酸
  20   氯化胆碱
  21   维生素预混合料
  22   L-苏氨酸
  23   维生素E
  24   L-色氨酸
  25   硫辛酸
  26   矿物质预混合料
  27   防腐剂
表6阐述与喂食包含硫辛酸的宠物食品的狗比较，在喂对照饮食90天之后的狗的血液样品中检测的关节炎的标记。如在表5中阐述的，喂对照加硫辛酸90天之后的狗显示免疫状态标记减少。
表7阐述在喂五种不同食物180天之后的狗的血液样品中检测的关节炎标记。
表8阐述喂五种不同宠物食品180天的狗在第180天检测的血液细胞因子水平，以测定用起初协变量的治疗效应。
本发明不受通过在实施例中公开的具体实施方案的范围的限制，所述实施例意欲作为本发明的几个方面的阐述，且任何实施方案(在功能上是等价的)均纳入本发明的范围内。当然，除了那些在本文已显示和描述的之外，本发明的各种修饰对于本领域的技术人员而言将是显而易见的并意欲纳入所附的权利要求书中。
本文引用或提及的所有专利、专利申请、出版物和其它参考文献，在法律允许的范围内通过参考结合于本文。对那些参考文献的讨论仅意欲概述在原文提出的主张。并未认可任何这样的专利、专利申请、出版物或参考文献或其任何部分，与本发明的在先技术相关联，并特别保留对这样的专利、专利申请、出版物或其它参考文献的精确性和相关性质疑的权利。

Claims (7)

1.有效治疗或预防骨关节炎的量的α硫辛酸或其盐在制备用于在有需要的陪伴动物中治疗或预防骨关节炎的宠物食品组合物中的用
途，其中的有效量为100ppm至600ppm。
2.权利要求1的用途，其中的陪伴动物是狗。
3.权利要求1的用途，其中的陪伴动物是猫。
4.权利要求1的用途，其中包含硫辛酸的宠物食品组合物给予至少15天。
5.权利要求1的用途，其中包含硫辛酸的宠物食品组合物给予至少30天。
6.权利要求1的用途，其中包含硫辛酸的宠物食品组合物给予至少45天。
7.权利要求1的用途，其中包含硫辛酸的宠物食品组合物每天给予。
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