CN102266319B - 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽用抗生素制剂技术领域，具体公开了一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法。该预混剂由盐酸沃尼妙林包合物和基质稀释剂组成，所述包合物的包被载体为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和乙基纤维素中的任意一种或两种以上的混合物；所述的基质稀释剂为淀粉、麦芽糊精、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或2-3种的混合物。本发明在包合物中添加了无水乙醇和液态聚乙二醇促进包合物的粘合，同时加入润湿剂山梨醇，形成半固体状态，增加了整个药物与高分子载体之间的分子作用力，提高了包合物的包封率，制得的盐酸沃尼妙林预混剂性质稳定，均一性好，流动性大，无刺激性气味。
Description
技术领域
本发明涉及兽用抗生素制剂技术领域，具体涉及一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法。
背景技术
盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素，是一种公认的治疗畜禽支原体病的首选药物。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。是防治猪地方性肺炎(或称猪气喘病、猪支原体肺炎)、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病(结肠炎)、猪增生性肠病(回肠炎)等疾病的一种非常敏感的新型动物专用抗生素，是第一个被全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。
盐酸沃尼妙林在体内吸收迅速，且分布广泛，生物利用度高。其主要通过粪便排泄，其次是胆汁，排泄速度较快。然而盐酸沃尼妙林易水解，且对温度敏感，稳定性较差。目前盐酸沃尼妙林主要通过口服给药，但盐酸沃尼妙林原料药气味较大，刺激性强，且易飞散，使其适口性差，影响动物采食，需增加给药次数，不利于达到高效的治疗效果。因此目前临床上急需稳定、高效的盐酸沃尼妙林制剂，保证其临床疗效并增加动物的适口性以达到治疗目的。
包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在其结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。β-环糊精及其衍生物作为包合物的包合材料具有掩盖药物的不良气味、增加药物溶出速度、提高药物稳定性以及生物利用度等优点，对胃肠道刺激性小，且具有吸收不受胃排空的影响，吸收均匀，能改变释药速率等优点。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的在于提供了一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，该预混剂中含有盐酸沃尼妙林包合物，该包合物可有效防止光照、温度的影响，从而提高药物的稳定性，避免药物受饲料中成分的影响，掩盖药物的不良气味，增加畜禽的适口性，且具有较好的流动性，易于混饲给药，另外盐酸沃尼妙林包合物可以延缓药物释放，延长药物的作用时间，从而起到长效、缓释作用。
本发明的第二个目的在于提供了一种上述盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法。
实现本发明的第一个目的的技术方案是：
一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，由盐酸沃尼妙林包合物和基质稀释剂组成。
优选地，所述盐酸沃尼妙林包合物中的盐酸沃尼妙林在预混剂中的重量百分比为10％。
所述的盐酸沃尼妙林包合物的制备方法如下：
(1)、将盐酸沃尼妙林原料药与包被载体按1∶1-1∶4的重量比搅拌30min混匀，制成药物-包被载体混合物；
所述的包被载体为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和乙基纤维素中的任意一种或两种以上的混合物；
优选地，所述的包被载体为β-环糊精，或包被载体为β-环糊精与聚乙二醇6000重量比2∶1-4∶1的混合物；
最佳地，所述的包被载体为β-环糊精与聚乙二醇6000重量比为2∶1-4∶1的混合物；
(2)、将山梨醇和无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
所述的山梨醇的用量为步骤(1)的药物-包被载体混合物重量的2％-6％，所述的无水乙醇的用量为步骤(1)的药物-包被载体混合物重量的1％-5％；
(3)、将液态聚乙二醇在搅拌下滴加到上述半包合的药物中以提高包封率，滴完后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥，至无水乙醇挥发完全，得到粉末状的盐酸沃尼妙林包合物；
所述的液态聚乙二醇为聚乙二醇200或聚乙二醇400，优选聚乙二醇200；
所述的液态聚乙二醇用量为步骤(1)的药物-包被载体混合物重量的0.5％-1.5％。
所述的基质稀释剂为淀粉、麦芽糊精、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或2-3种的混合物。
优选地，所述的基质稀释剂为淀粉或麦芽糊精。
最佳地，所述的基质稀释剂为淀粉。
实现本发明的第二个目的的技术方案是：
一种上述兽用盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法，步骤如下：
首先测定盐酸沃尼妙林包合物的包封率和载药量，然后通过该载药量和所需的兽用盐酸沃尼妙林预混剂中的盐酸沃尼妙林含量来计算需要加入的基质稀释剂的量，最后将盐酸沃尼妙林包合物和基质稀释剂置于搅拌混合器中，搅拌15min后即制得兽用盐酸沃尼妙林预混剂。
优选地，所述所需的兽用盐酸沃尼妙林预混剂中的盐酸沃尼妙林含量为10wt％。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
在本发明中添加了无水乙醇和聚乙二醇200或聚乙二醇400促进包合物的粘合，同时加入润湿剂山梨醇，形成半固体状态，增加了整个药物与高分子载体之间的分子作用力，提高了包合物的包封率。
本发明制得的盐酸沃尼妙林包合物，重复性好，包封率可达到89.8％，所制备的盐酸沃尼妙林预混剂性质稳定，均一性好，流动性大，无刺激性气味，稳定性得到了大大的提高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其制备方法如下：
(1)将5g盐酸沃尼妙林原料药与5gβ-环糊精进行搅拌混匀，时间为30min，制成药物-包被载体混合物；
(2)将0.2g山梨醇和0.1ml无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
(3)将0.05ml聚乙二醇200缓慢滴加到步骤(2)的半包合的药物中，以提高包封率，滴完以后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥至无水乙醇挥发完全，得到粉末状盐酸沃尼妙林包合物，并测定包封率和载药量；
(4)根据载药量加入淀粉置于搅拌混合器中，搅拌15min将上述得到的盐酸沃尼妙林包合物稀释至盐酸沃尼妙林重量百分比为10％的盐酸沃尼妙林预混剂。
所制得的盐酸沃尼妙林包合物的包封率为78.5％，载药量为30.3％，预混剂均一性较好。
实施例2
一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其制备方法如下：
(1)将5g盐酸沃尼妙林原料药与10g载体复合物(β-环糊精与聚乙二醇6000重量比2∶1的混合物)进行搅拌混匀，时间为30min，制成药物-包被载体混合物；
(2)将0.45g山梨醇和0.3ml无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
(3)将0.075ml聚乙二醇200缓慢滴加到步骤(2)的半包合的药物中，滴完以后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥至无水乙醇挥发完全，得到粉末状盐酸沃尼妙林包合物，并测定包封率和载药量；
(4)根据载药量加入淀粉置于搅拌混合器中，搅拌15min将上述得到的盐酸沃尼妙林包合物稀释至盐酸沃尼妙林重量百分比为10％的盐酸沃尼妙林预混剂。
所制得的盐酸沃尼妙林包合物的包封率为82.4％，载药量为22.5％，预混剂均一性较好。
实施例3
一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其制备方法如下：
(1)将5g盐酸沃尼妙林原料药与15g载体复合物(β-环糊精与聚乙二醇6000重量比3∶1的混合物)进行搅拌混匀，时间为30min，制成药物-包被载体混合物；
(2)将0.8g山梨醇和0.5ml无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
(3)将0.2ml聚乙二醇200缓慢滴加到步骤(2)的半包合的药物中以提高包封率，滴完以后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥至无水乙醇挥发完全，得到粉末状盐酸沃尼妙林包合物，并测定包封率和载药量；
(4)根据载药量加入淀粉置于搅拌混合器中，搅拌15min将上述得到的盐酸沃尼妙林包合物稀释至盐酸沃尼妙林重量百分比为10％的盐酸沃尼妙林预混剂。
所制得的盐酸沃尼妙林包合物的包封率为89.8％，载药量23.6％，预混剂均一性好，流动性好。
实施例4
一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其制备方法如下：
(1)将5g盐酸沃尼妙林原料药与20g载体复合物(β-环糊精与聚乙二醇6000重量比4∶1的混合物)进行搅拌混匀，时间为30min，制成药物-包被载体混合物；
(2)将1.5g山梨醇和1.25ml无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
(3)将0.375ml聚乙二醇200缓慢滴加到步骤(2)的半包合的药物中以提高包封率，滴完以后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥至无水乙醇挥发完全，得到粉末状盐酸沃尼妙林包合物，并测定包封率和载药量；
(4)根据载药量加入麦芽糊精置于搅拌混合器中，搅拌15min将上述得到的盐酸沃尼妙林包合物稀释至盐酸沃尼妙林重量百分比为10％的盐酸沃尼妙林预混剂。
所制得的盐酸沃尼妙林包合物的包封率为83.3％，载药量为15.4％，预混剂均一性较好，流动性一般。
盐酸沃尼妙林预混剂稳定性试验
一、实验材料
1.主要试剂和药品
盐酸沃尼妙林预混剂(由实施例3制得)，盐酸沃尼妙林原料药+载体(对照组)。
2.主要实验设备
药品稳定性试验箱无锡晟泽理化器械有限公司生产
二、实验方法
1.试验组
按照实施例3方法制备10wt％盐酸沃尼妙林预混剂三批分别为20110303、20110304、20110305。
2.对照组
直接将盐酸沃尼妙林原料药与载体淀粉混合均匀，配置10％(重量百分比)的盐酸沃尼妙林预混剂，批号分别为：20110306、20110307、20110308。
3.试验方法及结果
3.1光照试验：
将六批样品充氮气灌装于无色透明的西林瓶中密封。置照度为4500±500Lx的条件下放置10天，分别于0、5、10天定时取样，并评价其含量、性状、刺激性和流动性，结果见表3-1。
表3-1十天光照试验结果
3.2加速试验
将六批样品放置在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的条件下进行加速试验。采用亚硝酸钠饱和溶液为加湿剂，置于干燥器底部，将六批样品置于稳定性试验箱中，调温至40±2℃，定期观察3个月，于第0、1、3个月各取样一次，并评价其含量、性状、刺激性和流动性结果见表3-2。
表3-2加速试验(40±2℃，RH 75±5％)
结果表明：由实施例3制备的三批盐酸沃尼妙林预混剂在光照试验、加速试验中性质稳定，含量未发生明显的变化，而未经包被的盐酸沃尼妙林直接与载体混合后制备的预混剂，性质不稳定，刺激性气味未得到掩盖，含量有明显下降，光照试验和加速试验含量下降均超过5％，发生了明显的变化。以上实验结果可说明通过包合后，盐酸沃尼妙林的稳定性得到了大大提高，且所制备的预混剂流动性好，性质稳定，无刺鼻性气味。
Claims (10)
1.一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂，由盐酸沃尼妙林包合物和基质稀释剂组成；
所述的盐酸沃尼妙林包合物的制备方法如下：
（1）、将盐酸沃尼妙林原料药与包被载体按1:1-1:4的重量比搅拌30min混匀，制成药物-包被载体混合物；
所述的包被载体为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一种或两种以上的混合物；
（2）、将山梨醇和无水乙醇加入到上述混合物中，继续搅拌混匀，得到半包合的药物；
所述的山梨醇的用量为步骤（1）的药物-包被载体混合物重量的2%-6%，所述的无水乙醇的用量为步骤（1）的药物-包被载体混合物重量的1%-5%；
（3）、将液态聚乙二醇在搅拌下滴加到上述半包合的药物中以提高包封率，滴完后以800r/min的速度搅拌1.5h，然后真空干燥，至无水乙醇挥发完全，得到粉末状的盐酸沃尼妙林包合物；
所述的液态聚乙二醇用量为步骤（1）的药物-包被载体混合物重量的0.5%-1.5%；
所述的基质稀释剂为淀粉、麦芽糊精、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或2-3种的混合物。
2.根据权利要求1所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述盐酸沃尼妙林包合物中的盐酸沃尼妙林在预混剂中的重量百分比为10%。
3.根据权利要求1所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的包被载体为β-环糊精，或包被载体为β-环糊精与聚乙二醇6000重量比2：1-4：1的混合物。
4.根据权利要求3所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的包被载体为β-环糊精与聚乙二醇6000重量比为2：1-4：1的混合物。
5.根据权利要求1所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的液态聚乙二醇为聚乙二醇200或聚乙二醇400。
6.根据权利要求5所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的液态聚乙二醇为聚乙二醇200。
7.根据权利要求1所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的基质稀释剂为淀粉或麦芽糊精。
8.根据权利要求7所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂，其特征在于：所述的基质稀释剂为淀粉。
9.一种权利要求1-8中任一所述的兽用盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法，步骤如下：
首先测定盐酸沃尼妙林包合物的载药量，然后通过该载药量和所需的兽用盐酸沃尼妙林预混剂中的盐酸沃尼妙林含量来计算需要加入的基质稀释剂的量，最后将盐酸沃尼妙林包合物和基质稀释剂置于搅拌混合器中，搅拌15min后即制得兽用盐酸沃尼妙林预混剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述所需的兽用盐酸沃尼妙林预混剂中的盐酸沃尼妙林含量为10wt%。
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