CN102223875A - 口服给药的强效hcv抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口服给药的强效丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的下列化合物(1)或其可药用盐的药物组合物。

Description

口服给药的强效HCV抑制剂的药物组合物

本申请要求2008年11月21日提交的美国临时申请61/116,789的优先权。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及一种口服给药的强效丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的药物组合物。

2.背景技术

已知下列通式(1)化合物为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的选择性和强效抑制剂：

化合物(1)为两性离子化合物，且落入美国专利6,323,180、7,514,557和7,585,845公开的非环状肽系列的HCV抑制剂的范围。化合物(1)具体公开为美国专利7,585,845中的化合物1055，以及美国专利7,514,557中的化合物1008。可根据上述所引用参考文献中的一般操作制备化合物(1)，所述参考文献在此引入作为参考。化合物(1)的优选形式包含结晶形式，特别是结晶钠盐形式，其可根据本文实施例部份所述制得。

还已知化合物(1)具有以下另一种化学结构式，其等同于上述结构：

其中B为

L⁰为MeO-；L¹为Br；及R²为

美国专利6,531,139及对应的已公开国际申请WO 9906024公开了一种药物组合物，其包含亲脂性医药活性剂、脂质(其为单甘油酯及二甘油酯的混合物)、溶剂及表面活性剂。列举了许多可药用溶剂，包括聚乙二醇，虽然其声明优选溶剂为丙二醇。列举了许多可药用的表面活性剂，优选Cremophor

或

维生素E TPGS未包括在可药用的表面活性剂的列表中。这些所引用的参考文献指出，文中所述的组合物(其为脂质)可用于填充口服给药的胶囊，且其还可呈用于口服、肠胃外、直肠或局部给药的液体溶液形式。

美国专利6,121,313及对应的已公开国际申请WO 9906043的公开内容在本质上等同于上述美国专利6,531,139及对应的已公开国际申请WO9906024，但该医药活性剂限于某些吡喃酮。

美国专利6,231,887及对应的已公开国际申请WO 9906044公开了一种药物组合物，其包含作为医药活性剂的吡喃酮、碱性胺、溶剂及表面活性剂、以及任选的脂质(其为单甘油酯及二甘油酯的混合物)。列举了许多可药用溶剂，包含聚乙二醇，虽然其声明优选溶剂为丙二醇。列举了许多可药用的表面活性剂，优选Cremophor

或

维生素E TPGS未包括在可药用的表面活性剂的列表中。指出文中所述的组合物(其为脂质)可用于填充口服给药的胶囊，且其还可呈用于口服、肠胃外、直肠或局部给药的液体溶液形式。

美国专利6,555,558及对应的已公开国际申请WO 0236110公开了一种药物组合物，其包含吡喃酮蛋白酶抑制剂(特别包含但不限于替拉那伟)、表面活性剂、聚乙二醇溶剂、脂质(其为单甘油酯及二甘油酯的混合物)及任选的碱性胺。该组合物基本上不含乙醇及丙二醇。列举了许多可药用的表面活性剂，优选

维生素E TPGS未包括在可药用的表面活性剂的列表中。指出文中所述的组合物(其为脂质)特别适用于填充既定用于口服给药的软明胶胶囊。

维生素E-TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)为维生素E的水溶形式，且被认为是一种作为非离子型表面活性剂促进亲脂性物质乳化的赋形剂，且其改善一些药物的生物利用度。

例如在Lancet，1991.338，212-214中Sokol R.J.等人教导，与环孢霉素共同给予维生素E-TPGS改善环孢霉素的生物利用度。

美国专利6193985及对应的已公开国际申请WO9531217公开了生育酚作为基本上不溶于水的药物的溶剂和/或表面活性剂的用途，特别是用于制备局部制剂。第7至8页及12页中具体提到维生素E-TPGS作为表面活性剂的用途，其作为脂质层用于含有高浓度α-生育酚的制剂。公开了含有维生素E-TPGS的局部给药的制剂实施例(例如实施例1至5)，通常包含脂质层(α-生育酚)、药物及作为表面活性剂且占制剂含量25％w/w以下的维生素E-TPGS。

WO 96/36316教导了维生素E-TPGS可用于改善作为自乳化的预浓缩制剂的亲脂性化合物的递送，该制剂包含a)亲脂性药物(具体例示环孢霉素)；b)维生素E-TPGS及c)亲脂相。所公开的典型制剂实施例(例如实施例2与4)包含14％w/w以下的作为表面活性剂的维生素E-TPGS、脂质层及药物。未提及HIV蛋白酶抑制剂的制剂。

最后，美国专利6,730,679、对应的已公开国际申请WO 9735587及Yu等人，Pharm Res.1999Dec；16(12)：1812-7公开了一种包含安泼那韦、HIV蛋白酶抑制剂、及维生素E-TPGS的药物组合物。

据信尚无特别适于口服给药且呈非胶囊化液体形式的任何化合物(1)的制剂。该制剂将特别适用于儿科患者且还适用于吞咽固体有困难的成年人。

因此，本发明的目的在于提供化合物(1)的该液体制剂。

发明概述

本发明提供化合物(1)或其可药用盐的口服给药的呈液体形式的可药用的口服制剂。

基于该药物的物理化学性质，开发的范围为配制具有与水性介质接触时形成乳液、微乳液或胶束溶液能力的溶液。该制剂包含至少一种用于加强药物溶解性的溶剂，并添加至少一种亲水/亲油平衡值(HLB)＞10的表面活性剂，该表面活性剂使药物在模拟GI液中稀释时维持溶解状态。本发明制剂可进一步包含作为共溶剂的水及的味道掩蔽(taste masking)组分，例如甜味剂与调味剂。可以添加抗氧化剂，以防止药物氧化。该种制剂的两种组成实例(呈两种不同强度规格)示于表I。

表I.化合物(1)NA口服溶液制剂(F330及335)

有时由于物理化学性质，与表面活性剂组合的药物可能固化或其液化程度可能不足以口服。本发明的一个目的在于获得一种呈非胶囊化形式(unencapsulate form)的适于口服给药的溶液。优选该制剂可在室温流动，从而使其适于呈液体形式口服给药并便于剂量定量(dosing)。已发现添加与表面活性剂组合的至少一种共溶剂有助于使本发明制剂在室温呈液态可流动的液体形式，从而获得上述优点。

药物化合物以浓缩浓度存在于组合物中，以提供给予剂量定量的灵活性，可通过使用者改变体积来改变给药剂量。该剂量的灵活性提供广泛的剂量范围，即自儿童给予的低剂量至不能吞咽固体剂型的成年人的高剂量。

发明详述

本发明的液体组合物包含：

(a)化合物(1)或其可药用盐：

(b)至少一种表面活性剂；及

(c)至少一种可药用溶剂；

且其中该组合物基本上不含脂质。

活性成份(化合物(1)或其可药用盐)含量占总组合物的1重量％至40重量％，含量优选占总组合物的2重量％至10重量％，且甚至更优选占总组合物的2重量％至8重量％。可用于制剂的化合物(1)的优选形式包括其结晶形式，特别是化合物(1)的结晶钠盐形式。

适用于本发明组合物的表面活性剂包括亲水/亲油平衡值(HLB)大于10的表面活性剂。适宜的表面活性剂实例包括维生素E TPGS、聚乙氧基化蓖麻油(例如

EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)(例如RH)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty ester)(例如聚山梨酯80)、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglyceride)(例如

)或其混合物。优选的表面活性剂为维生素E TPGS。表面活性剂含量占总组合物的2重量％至50重量％，优选占总组合物的10重量％至30重量％。

表面活性剂及药物(DS)的不同范围必然得到不同的水性分散液。这些组合物的实例显示于下表II：

表II.具有不同的维生素E TPGS与DS比例的化合物(1)NA口服溶液制剂

表III.具有不同的维生素E TPGS与DS比例且高药物含量的化合物(1)NA口服溶液制剂

如上表II的结果所示，在目测时，包含维生素E TPGA(表面活性剂)与化合物(1)钠盐(药物)比例高于或等于2.7的组合物在稀释于模拟胃液中时产生澄清的分散液，包含1.4至2的比例的组合物产生轻度浑浊或半透明的分散液，且包含等于或低于1的比例的组合物在稀释于模拟胃液中时产生具有浑浊或“牛奶状”外观的悬浮液。然而，如表III的结果所示，药物含量较高时，必需提高表面活性剂与药物的比例才可产生澄清的分散液。因此，在6.3％的高药物含量时，包含表面活性剂与药物比例为1.4至2.9的组合物产生轻度浑浊或半透明的分散液，且仅在4.3的更高比例时获得澄清的分散液。因此，本发明的其它实施方式可包含：

(a)其中表面活性剂与药物的重量比大于或等于1.4的组合物；

(b)其中表面活性剂与药物的重量比大于或等于2.7的组合物；及

(c)其中表面活性剂与药物的重量比大于或等于4.3的组合物。

上述实施方式(a)至(c)中的其它优选实施方式包含：

(d)其中上述实施方式(b)中，这些组合物包含的药物量少于或等于4.6％，且表面活性剂与药物的重量比大于或等于2.7；及

(e)其中上述实施方式(c)中，这些组合物包含的药物量少于或等于6.3％，且表面活性剂与药物的重量比大于或等于4.3。

其它优选实施方式包含上述实施方式(a)至(e)中的任一项实施方式，其中表面活性剂为维生素E TPGS。

在一个优选实施方式中，本发明组合物在稀释于模拟胃液中时形成澄清、轻度浑浊或半透明的分散液。在另一个优选实施方式中，本发明组合物在稀释于模拟胃液中时形成澄清分散液。当制剂在稀释时形成澄清、半透明或轻度浑浊分散液时，是指不存在或仅存在有限量的化合物(1)沉淀，且活性成份基本上保持溶解状态。优选这些系统，因为与其中活性成份基本上已沉淀的浑浊分散液相比，预期在消化时这些系统通常得到活性成份的更高生物利用度。

可通过本领域中公知的方法确定最终分散液的澄清度(clarity)。可利用本领域中公知的激光散射方法(例如动态光散射法或静态光散射法)，通过测量液滴及粒子的大小，测定澄清度。表面活性剂与药物的不同比例会产生不同的粒子/液滴大小及不同程度的澄清度。乳液、微乳液或胶束粒子的液滴大小越小，形成的溶液越澄清。澄清的最终分散液的平均粒度数值通常可小于1μm，而轻度浑浊或浑浊分散液的粒度值将大于1μm。具有不同澄清度及液滴或粒子大小的本发明制剂的组成实例示于实施例7。

因此，在本发明的另一个实施方式中，当在模拟胃液中稀释时，组合物的平均粒度小于1μm。

适用于本发明范围的可药用溶剂为丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(例如低分子量聚乙二醇，包含但不限于PEG300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋酸甘油酯(triacetin)、异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、三缩四乙二醇(glycofurol)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、水、N，N-二甲基乙酰胺或其混合物。在一个实施方式中，至少一种溶剂为低分子量聚乙二醇，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或其混合物。优选的溶剂为水、聚乙二醇(其平均分子量大于300且小于600)、和丙二醇的混合物。更优选的溶剂为水、丙二醇及聚乙二醇400的混合物。在另一个优选实施方式中，溶剂为水及聚乙二醇400的混合物。溶剂(或溶剂混合物)占总组合物的10重量％至90重量％，优选的含量占总组合物的60重量％至90重量％。

在一个优选实施方式中，存在于组合物中的水共溶剂的含量占总组合物的0至50重量％，更优选占总组合物的0至30重量％，尤其优选占总组合物的5至20重量％。

本发明组合物优选基本上不含丙二醇。在本文中，“基本上不含”是指组合物中的丙二醇的含量小于或等于8重量％，更优选小于或等于2重量％。在一个优选实施方式中，本发明组合物不含任何丙二醇。

本发明组合物还优选基本上不含胺。在本文中，“基本上不含”是指组合物中的胺的含量小于或等于2重量％，更优选小于或等于1重量％，尤其优选小于或等于0.5重量％。在一个优选实施方式中，本发明组合物不含任何胺。

根据本发明的组合物在组合物中基本上不含脂质(lipid)，因为这些化合物可能对味道有显著影响。因此通过避免添加或显著减少这些物质，可获得适宜的味道，特别适合儿科使用。在本文中，“基本上不含”是指组合物中的脂质的含量小于或等于5重量％，更优选小于或等于2重量％。在一个优选实施方式中，本发明组合物不含任何脂质。

根据本发明的组合物任选包含其它赋形剂，例如抗氧化剂(例如α-生育酚、没食子酸丙酯、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbic palmitate)、BHT、BHA或其混合物)和/或甜味剂(例如三氯蔗糖(sucralose)、乙酰磺胺酸钾(accesulfame potassium)、糖精钠或其混合物)及调味剂(例如奶油太妃糖(butter toffee)、奶油薄荷(butter mint)、泡泡糖胶(bubble gum)、葡萄、樱桃、草莓或其混合物)。因此，优选包含例如甜化或调节制剂味道的赋形剂。制药领域中的一般技术人员了解怎样选择可接受的甜味剂或调味剂。

在一个优选实施方式中，本发明的药物组合物包含：

(a)1重量％至40重量％的化合物(1)或其可药用的盐；

(b)2重量％至50重量％的表面活性剂；及

(c)10重量％至90重量％的溶剂或溶剂混合物；且

其中组合物基本上不含脂质，或更优选地不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，本发明的药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其可药用的盐；

(b)10重量％至30重量％的表面活性剂；及

(c)60重量％至90重量％的溶剂或溶剂混合物；且

其中组合物基本上不含脂质，或更优选地不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，本发明的药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其可药用的盐；

(b)10重量％至30重量％的维生素E TPGS；及

(c)60重量％至90重量％的水、丙二醇及聚乙二醇400的混合物；且

其中组合物基本上不含脂质，或更优选地不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，本发明的药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其可药用的盐；

(b)10重量％至30重量％的维生素E TPGS；及

(c)60重量％至90重量％的水及聚乙二醇400的混合物；且

其中组合物基本上不含脂质，或更优选地不含任何脂质。

其它实施方式包含上述四项实施方式中的任一个，其中组合物：(1)基本上不含丙二醇或不含任何丙二醇，和/或(2)基本上不含胺或不含任何胺。

制备本发明的方法实例如下：在40℃至50℃的温度混合溶剂，添加表面活性剂并混合。然后添加药物并混合，直至充分溶解。添加甜味剂的水溶液并混合。降低温度至35至37℃，添加调味剂并混合。

当与水性介质混合时，根据本发明的自分散(self-dispersing)制剂产生胶束溶液。在服用前，该制剂可与水性介质(例如水、果汁等)混合。制剂可呈液体形式服用，以使其与胃液混合，并在原处形成胶束溶液。在某些情况下，当制剂与胃液混合时，化合物(1)可自溶液中析出，导致形成外观浑浊或“牛奶状”的悬浮液。

根据本发明的组合物适用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染，且可根据阐述于美国专利7,585,845中的一般方案给予。熟练的医师可结合考虑待治疗的具体患者的年龄、体型、一般健康状况、病症的严重程度及其它特征，根据合理的医学判断，遵循在所述专利公开中找到的一般剂量指导，为任一特定患者选择适宜的剂量。

实施例1至5描述化合物(1)的多种结晶型的制备。

实施例1-化合物(1)A型结晶型的制备

添加无定形化合物(1)(批次7，13.80g)至1000ml三颈烧瓶中。添加无水乙醇(248.9g)至该烧瓶中。伴随搅拌，以60℃/小时加热该烧瓶的内容物至约74℃。(固体在74℃不溶解)。然后伴随搅拌且保持温度处于74℃，于4小时内以依线性方式连续添加水(257.4g)至所得浆液中。完成添加水后，以8℃/小时将温度以线性方式连续降至环境温度，且然后伴随搅拌在环境温度放置6小时。通过过滤，收集所得固体，并以50ml的1/1(w/w)EtOH/水洗涤。通过抽吸N₂经过滤饼30分钟，将湿固体在漏斗上干燥。(该样本的XRPD分析说明其图谱与EtOH溶剂合物类似)。然后在真空(P＝25，以Hg表示)及65-70℃及氮气气流中，干燥固体1.5小时。通过XRPD，确定所得固体(12.6g，95.5％校正后的产率)为A型化合物(1)。

实施例2-化合物(1)的钠盐的制备-方法1

添加2.1g无定形化合物(1)的钠盐与8.9g丙酮至小玻璃瓶中，并在环境温度搅拌3小时。将浆液从母液中滤出，且将所得固体在氮气气流中干燥20分钟。获得1.51g的化合物(1)的结晶钠盐。

实施例3-化合物(1)的钠盐的制备-方法2

在250ml反应器中添加15.6g A型化合物(1)与175ml丙酮及3.6ml水，并加热至53℃，溶解固体。添加900μl的10.0N NaOH至反应器中，并在该溶液中接种A型晶种。在53℃搅拌已接晶种的溶液10分钟。添加第二份900μl的10.0N NaOH，并在53℃搅拌该系统30分钟，经过该步骤后形成浆液。以15℃/小时的冷却速率将浆液冷却至19℃，并在19℃放置过夜。过滤最终所得浆液，并用15ml丙酮洗涤湿固体。在52℃及真空下，以氮气气流干燥固体1小时，且然后将固体暴露于实验室空气中一小时。获得12.1g化合物(1)结晶钠盐固体。

实施例4-化合物(1)的钠盐的制备-方法3

在反应器中添加25.4Kg无定形化合物(1)、228L THF及11.1Kg 10重量％NaOH(水溶液)。在25℃混合这些组分，溶解所有固体。过滤所得溶液，并用23L THF洗涤反应器与滤器。采用常压蒸馏，在65℃除去180L溶剂。添加195L MIBK，并通过真空蒸馏，在约44℃除去166L溶剂。再次添加161L MIBK与0.41Kg水至反应器中，且加热该内容物至70℃。在70℃，添加255g化合物(1)钠盐的晶种，并经1.5小时添加1.42L水。添加水后，将浆液置于70℃45分钟，且经1小时将其冷却至45℃。过滤所得浆液，并用64L含约0.8重量％水的MIBK洗涤。将湿滤饼在55℃干燥，得到约25Kg的化合物(1)的结晶钠盐。

实施例5-化合物(1)的钠盐的制备-方法4

在反应器中添加2.00g无定形化合物(1)、9.96g THF及0.11g水，并在环境温度搅拌，直至固体溶解。伴随搅拌该溶液，逐滴添加0.820ml的21重量％NaOEt的乙醇溶液，得到A溶液。在第二反应器中添加15.9g的n-BuAc与160μl水，并加热至65℃(B溶液)。添加2.56g A溶液至65℃的B溶液，且在所得混合物中接种40mg化合物(1)钠盐的晶种。在65℃，静置接种晶种的混合物45分钟。分四次添加2.56g的B溶液至A溶液中，且每次然后静置45分钟。在最后一次添加并静置后，经1小时将浆液冷却至50℃并过滤。以6ml含0.5重量％水的n-BuAc洗涤湿滤饼。在真空与50℃，利用氮气冲洗，干燥所得固体。获得化合物(1)结晶钠盐固体。

下列实施例提供本发明的其它药物制剂的实施例。

实施例6：化合物(1)钠盐的药物组合物。

混合下列表IV、V、VI、VII、VIII及IX中的成份，形成液体制剂。

表IV：包含不同药物量的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

表V：包含不同维生素E TPGS与DS比例的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

表VI：包含不同溶剂组合的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

表VII：包含低浓度水的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

表VIII：包含不同表面活性剂的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

表IX：包含胺的化合物(1)钠盐口服溶液的组成

实施例7：化合物(1)钠盐的药物组合物

混合下列表X中的成份，形成液体制剂。

将10mL这些组合物样本分散，并与250mL胃液(pH 1.2)一起搅拌1小时。通过静态光散射法或动态光散射法(也称为光子相关光谱法(photon correlation spectroscopy)或PCS)测量所得分散液样本。目测结果及粒度结果示于表X中。

表X：包含不同维生素E TPGS与DS比的化合物(1)钠盐口服溶液的组合物

Claims (15)

1.液体药物组合物，其包含：

(a)化合物(1)，或其可药用盐：

(b)至少一种表面活性剂；及

(c)至少一种可药用溶剂；

且其中该组合物基本上不含脂质。

2.权利要求1的药物组合物，其中该表面活性剂的亲水/亲油平衡值大于10。

3.权利要求1的药物组合物，其中该表面活性剂为维生素E TPGS、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯或其混合物。

4.权利要求1的药物组合物，其中该可药用溶剂为丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋酸甘油酯、异山梨醇二甲醚、三缩四乙二醇、碳酸丙烯酯、水、N，N-二甲基乙酰胺或其混合物。

5.权利要求1的药物组合物，其中该溶剂为水、聚乙二醇以及丙二醇的混合物，其中所述聚乙二醇具有大于300且小于600的平均分子量。

6.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物不含任何脂质。

7.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物基本上不含丙二醇。

8.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物基本上不含胺。

9.权利要求1的药物组合物，其中该化合物(1)或其可药用盐占总组合物的1重量％至40重量％。

10.权利要求1的药物组合物，其中该表面活性剂占总组合物的2至50重量％。

11.权利要求1的药物组合物，其中该溶剂或溶剂混合物占总组合物的10重量％至90重量％。

12.权利要求1的药物组合物，其中当在模拟胃液中稀释时，该组合物形成澄清、轻度浑浊或半透明的分散液。

13.权利要求1的药物组合物，其中当在模拟胃液中稀释时，该组合物形成澄清分散液。

14.权利要求1的药物组合物，其中表面活性剂与化合物(1)或其可药用盐的重量比为大于或等于1.4。

15.权利要求1的药物组合物，其中表面活性剂与化合物(1)或其可药用盐的重量比为大于或等于2.7。