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CN102212062B - 氨基酯类衍生物及其盐和使用方法 - Google Patents

氨基酯类衍生物及其盐和使用方法 Download PDF

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CN102212062B
CN102212062B CN201110075705.6A CN201110075705A CN102212062B CN 102212062 B CN102212062 B CN 102212062B CN 201110075705 A CN201110075705 A CN 201110075705A CN 102212062 B CN102212062 B CN 102212062B
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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了氨基酯类化合物及其盐和它们的药物制剂，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性病症的方法。

Description

氨基酯类衍生物及其盐和使用方法
发明领域
本发明是关于新的杂环氨基酯类衍生物及其盐，用于治疗高增殖性的疾病，如与哺乳动物有关的癌症。本发明尤其是关于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。本发明同样是关于使用本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如：VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(如：c-src和bcr-abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能，磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶活性能导致病情的恶化。
所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。已知某些疾病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所说的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。
血管生成是一般生理过程的重要组成部分，如胚胎的形成和创伤的愈合，但是变体的血管生成会导致病理机能紊乱，更甚者会导致肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤新血管形成(血管发生)的关键因子。VEGF通过两个具有高亲和力受体像fms酪氨酸激酶受体，Flt-1，和含激酶插入领域的受体，KDR的信号响应来诱导内皮细胞增殖及转移。这些信号响应都主要取决于受体的二聚作用和内在受体酪氨酸激酶(RTK)的激活作用。结合的VEGF作为二聚二硫化物刺激受体的二聚作用和RTK领域的激活作用。激酶活性自磷酸化作用于细胞质受体的酪氨酸残基，可作为分子级联信号传播的结合位点。
VEGF信号破裂是治疗癌症中非常吸引人的目标，因为血管生成是所有的固体肿瘤生长和成熟的内皮组织保持相对静止的必要条件。很多实验方法用来检验抑制VEGF信号，包括使用中和抗体受体拮抗剂，小分子拮抗剂，反义结构和显性负相策略(″Molecular basis for Sunitinib efficacy and future clinicaldevelopment.″Nature Review Drug Discovery，2007，6，734；″Angiogenesis：anorganizing principle for drug discovery？″Nature Review Drug Discovery，2007，6，273.)。
肝细胞生长因子(HGF)，即分散因子，是一个多功能生长因子，可以通过有丝分裂和细胞运动增强转化和肿瘤发展。为了产生细胞效应，HGF必须结合他的受体，c-Met，受体酪氨酸激酶。c-Met对不同类型人类肿瘤的重要百分比过表达，还经常放大原发性肿瘤和新陈代谢之间的转换。c-Met也牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化(″Molecular cancer therapy：can our expectation be MET.″Euro.J.Cancer，2008，44，641-651)。癌细胞侵袭性生长彻底增强了肿瘤-间质的相互作用，包括HGF/c-Met(HGF受体)途径。HGF与c-Met的结合导致受体磷酸化作用和Ras/促细胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信号响应途径的激活作用，从而加强不利的癌细胞行为。此外，HGF/c-Met途径的刺激作用能导致VEGF表达的诱导作用，而且能对血管生成的活性起直接作用(″From Tpr-Met to Met，tumorigenesis and tubes.″Oncogene.2007，26，1276；″Targeting the c-Met SignalingPathway in Cancer.″Clin.Cancer Res.2006，12，3657；″Drug development of METinhibitors：targeting oncogene addiction and expedience.″Nature Review DrugDiscovery，2008，7，504.)。
以VEGF/VEGFR和HGF/c-Met信号响应为目标的抗肿瘤途径可防止肿瘤细胞克服VEGFR或HGFR的单独抑制作用的能力，并代表改善的癌症治疗方法。本发明描述了一些小分子，这些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受体KDR或HGF受体c-Met，以及其他。
发明摘要
本发明涉及到新的芳杂环化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂功能，可以抑制像VEGF或HGF受体信号响应。相应地，本发明还提供了一种新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如VEGF受体信号响应，或HGF受体信号响应，包括VEGF受体KDR，或HGF受体c-Met。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为c-Met或KDR的抑制剂。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物：
或它的消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或药学上可接受的盐，其中，R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，W和Q的定义如下所示。
其中一些实施例是，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-烷基，R11O-烷基，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；或R1，R2，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的杂环；或R3，R4，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的碳环或杂环；
Y1和Y2各自独立地选自二价基团：脂肪族-C(＝O)-，脂肪族-C(＝O)O-，脂肪族-C(＝O)NR11-，-R11N-O2S-脂肪族，-O2S-，-R11N-脂肪族，-S(＝O)-脂肪族，或-R11N-C(＝O)-脂肪族；或亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基；
W选自O，N-R11或(CR12R12a)m；其中m是0，1，2或3；
Q选自以下的结构式：
其中U是CR12或N；
R5和R6各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R11aR11N-，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11O2SR11aN-，R11aR11N-烷基，R11(S＝O)-烷基，R11R11aN-(C＝O)-烷基，R11aR11N-烷氧基，R11(S＝O)-烷氧基，R11R11aN-(C＝O)-烷氧基，脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；
R7独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R11aR11N-，脂肪族，烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，或杂环基烷氧基；
R8，R9和R10各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-烷基，R11(S＝O)-烷基，R11R11aN-(C＝O)-烷基，脂肪族，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳烷基，杂环基烷基，碳环基烷基，杂环基-羟基烷基，碳环基-羟基烷基，芳基-羟基烷基，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，杂环基，环烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；
R11和R11a各自独立地选自H，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或
当R11和R11a与同一个氮原子相连，那么R11，R11a，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元环，包含螺环或双环；和
R12和R12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，-NR11aR11，-OC(＝O)R11，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11O2S-N(R11a)-，烷氧基，环烷基氧基，杂环基烷氧基，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或
当R12和R12a与同一个碳原子相连，那么R12，R12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环；
其中每一个取代基，如：-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11O2S-N(R11a)-，R11S(＝O)-烷基，R11R11aN-C(＝O)-烷基，R11aR11N-烷氧基，R11S(＝O)-烷氧基，R11R11aN-C(＝O)-烷氧基，R11aR11N-烷基，R11O-烷基，脂肪族-C(＝O)R11，脂肪族-C(＝O)OR11，脂肪族-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-脂肪族，R11O2S-，R11aR11N-脂肪族，R11O-脂肪族，R11(S＝O)-脂肪族，R11R11aN-(C＝O)-脂肪族，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，碳环基，卤代烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，螺双环基，螺杂双环基，罗双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基-烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，杂芳基脂肪族，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环基烷氧基，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，碳环基烷基，杂环基(羟基烷基)，碳环基(羟基烷基)，芳基(羟基烷基)，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基，亚杂芳基或烷硫基脂肪族都可以是独立的取代或非取代的取代基。
其中一些实施例是，药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
其中一些实施例是，式(I)中R1，R2，R3和R4共同所定义的α-氨基酸基团是天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸或其旋光异构体。
另外一些实施例是，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸。
另外一些实施例是，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸或组氨酸，其中上述每一种氨基酸在α位置具有S构型。
另外一些实施例是，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是在α位置具有R构型的半胱氨酸。
另外一些实施例是，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是甘氨酸，肌氨酸，或N，N-二甲基甘氨酸，其中上述每一种氨基酸是没有手性的分子。
其中一些实施例是，Y1和Y2各自独立地选自二价基团：C1-6脂肪族-C(＝O)-，C1-6脂肪族-C(＝O)O-，C1-6脂肪族-C(＝O)NR11-，-R11N-O2SC1-6脂肪族，-O2S-C1-6脂肪族，-R11NC1-6脂肪族，-S(＝O)C1-6脂肪族，或-R11N-C(＝O)-C1-6脂肪族；稠合C6-10双环基C1-6亚烷基，稠合C5-9杂双环基C1-6亚烷基，螺C7-11双环基C1-6亚烷基，螺C6-10杂双环基C1-6亚烷基，C1-6卤代亚烷基，C2-8亚杂环基，C3-8亚碳环基，C2-8杂环基C1-6亚烷基，C3-8碳环基C1-6亚烷基，稠合C6-10亚双环基，稠合C5-9亚杂双环基，螺C7-11亚双环基或螺C6-10亚杂双环基；
W是O，N-R11或(CR12R12a)m；其中m是0，1或2；
Q选自以下的结构式：
其中U是CH或N；
R5和R6各自独立地选自H或甲氧基；
R7是H或F；
R10是苯基或氟苯基；
R11和R11a各自独立地选自H，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C5-9杂环基C1-3烷基，C3-6环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C5-9杂芳基，C2-5杂环基或C3-6碳环基；或
当R11和R11a与同一个氮原子相连，那么R11，R11a，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元环，包含螺环或稠合双环；和
R12和R12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，羟基，-NR11aR11，-OC(＝O)R11，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11R11aO2SN-，-CN，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C2-5杂环基C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，羟基C1-6脂肪族，氨基C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-5杂环基C1-6脂肪族，C3-6环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-5杂环基或C3-6碳环基；或
当R12和R12a与同一个碳原子相连，那么R12，R12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环。
其中一些实施例是，Q选自以下的结构式：
其中R5和R6各自独立地选自H或OMe；Z是H或F。
其中一些实施例是，式(I)中的Y1，Y2，W和Q共同所定义的子结构选自以下结构式：
其中AA是R1，R2，R3和R4共同所定义的氨基乙酰基部分；X是H或OH；和p是0，1，2或3。
在另外一些实施例，本发明涉及到以下其中之一的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，但绝不限于这些化合物：
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，或任选的药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。其中一些实施例是，这些化合物是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，另外一些实施例是，这些化合物是VEGF受体信号响应，或HGF受体信号响应的抑制剂。
其中一些实施例是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优选为化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，或它们的组合。
其中一些实施例是，本发明所述的附加治疗剂是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin)，Temsirolimus，依维莫司(Everolimus)，Ixabepilone，吉西他滨(Gemcitabin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松(Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，干扰素(Interferon)，卡铂(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫单抗(Tositumomab)，Trabedectin，阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫赛汀(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，帕尼单抗(Panitumumab)，或它们的组合。
本发明另一方面涉及防护、处理、治疗或减轻患者增殖性病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及防护、处理、治疗或减轻患者增殖性病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，本发明的增殖性病症是转移癌。另外一些实施例是，本发明的增殖性病症是结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病。另外一些实施例是，本发明的增殖性病症是动脉粥样硬化或肺纤维化。
本发明另一方面涉及一种在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用本发明的化合物与所述的生物标本接触。
本发明另一方面涉及一种在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用包含本发明的化合物的药物组合物与所述的生物标本接触。
其中一些实施例是，本发明所述的蛋白激酶是受体酪氨酸激酶，另外一些实施例是，所述受体酪氨酸激酶是KDR或c-Met。
本发明另一方面涉及一种抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，该方法包含激酶与本发明的化合物或组合物接触。本发明特别涉及到一种抑制VEGF受体信号响应，或HGF受体信号响应的方法，该方法包含受体与本发明的化合物或组合物接触。抑制受体蛋白激酶活性，特别是VEGF或HGF受体信号响应，可以在单细胞或多细胞有机体中进行。如果存在于多细胞有机体，本发明所描述的方法包含使用本发明的化合物或组合物对有机体进行给药。其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与附加治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制细胞增生活性的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制细胞增生的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与附加治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及对患者细胞增生性疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者肿瘤生长的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
附图说明
图1为实施例53的U87MG肿瘤生长抑制。
图2为实施例72的MKN45肿瘤生长抑制。
图3为实施例Gc-Met抑制作用测定的操作流程图。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见″Organic Chemistry，″Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry，″by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”，表示直链(即非支链)或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，亚烷基，烯基或炔基基团，如甲基，乙基，丙基，乙烯基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
本发明所使用的术语“二价基团”表示从目标分子中去掉两个氢原子所得到的基团。其中一些实施例是，从目标分子的同一个原子上去掉两个氢原子；另外一些实施例是，从目标分子的不同原子上去掉两个氢原子。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，亚乙基，亚异丙基，乙烷-1，1-二基，2-甲氧基丙烷-1，1-二基，2-羟基丙烷-1，1-二基，2-甲基-2-羟基丙烷-1，1-二基等等。
术语“链烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或″E″″Z″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)，等等。
术语“环状脂肪族”、“碳环”、“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5，6]或[6，6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“环状脂肪族”、碳环”、“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“亚碳环基”表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，1-环戊-1-亚烯基，1-环戊-2-亚烯基等。
术语“碳环基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个碳环基所取代，其中碳环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，环丙基甲基，环戊基甲基，羟基环丙基甲基，甲氧基环丙基甲基，环戊基乙基等等。
术语“亚碳环基烷基”表示碳环基烷基去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1-甲氧基环丙烷-1-亚甲基，1-羟基环戊烷-1-亚甲基，1-甲氧基环戊烷-1-亚甲基，1-羟基环丙烷-1-亚甲基等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。
术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。
术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲基，环丙基氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基乙基，卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环戊基氨基甲基，环戊基氨基乙基，环己基氨基乙基，卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环戊基甲基，环己基乙基等。
术语“环烷基烷氧基”或“碳环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。
术语“环丙基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个环丙基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环丙基丙氧基，环丙基丁氧基等。
术语“羟基取代的环丙基烷氧基”表示环丙基烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中羟基可以在环丙基烷氧基的任何可取代的位置进行取代，可以是环丙基部分，也可以是烷氧基部分，其中环丙基烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1-(1-羟基环丙基)甲氧基，2-(1-羟基环丙基)乙氧基，3-(1-羟基环丙基)丙氧基，4-(1-羟基环丙基)丁氧基，3-环丙基-2-羟基丙氧基，3-环丙基-3-羟基丙氧基，4-环丙基-3-羟基丁氧基等。并且所述环丙基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“亚杂环基”表示单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1，4-二基，哌嗪-1，4-二基，四氢呋喃-2，4-二基，四氢呋喃-3，4-二基，氮杂环丁烷-1，3-二基，吡咯烷-1，3-二基等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基、烷基、烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基，吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基，哌嗪-2-乙氨基，吗啉-4-丙氧基，吗啉-4-乙氨基等。
术语“亚杂环基烷基”表示杂环基烷基去掉两个氢原子所得到的基团，其中杂环基烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吗啉-4-甲基亚甲基，哌啶-N-甲基亚甲基，哌嗪-4-乙基-1-基，哌啶-4-甲基-1-基，哌啶-4-乙基-1-基，吡咯烷-2-甲基-1-基等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团，其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，哌啶-2-甲基，吗啉-4-甲基，吗啉-4-乙基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲基，哌嗪-3-氧基乙基，哌嗪-2-氧基乙基，吗啉-2-氧基甲基，哌啶-2-氧基乙基等。
术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基，哌嗪-3-氨基乙基，哌嗪-2-氨基乙基，哌啶-2-氨基乙基，吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂环基(羟基烷氧基)”表示羟基烷氧基被一个或多个杂环基基团所取代，其中杂环基基团和羟基烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基羟甲氧基，吗啉-4-基羟甲氧基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子(“烷氧基”)连接到主要的碳链上。
术语“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧基等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基异丙氧基等。
术语“叠氮基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个叠氮基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-叠氮基乙氧基，3-叠氮基丙氧基，2-叠氮基丙氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本发明所使用的术语“烷氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本发明所使用的术语“烷氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本发明所使用的术语“烷硫基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷硫基基团所取代，其中脂肪族基团和烷硫基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况。其中烷基、烯基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基，2-氟乙烯基等。
术语“卤代亚烷基”表示卤代烷基部分具有两个连接点与分子其余部分相连。其中亚烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二氟代亚甲基等。
术语“氨基取代的卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个氨基基团所取代，其中卤代烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-氨基-2-氯丙氧基等。
术语“羟基取代的卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个羟基基团所取代，其中卤代烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-羟基-2-氟丙氧基，羟甲基三氟甲氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“亚芳基”表示芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚苯基，亚对氟苯基等。
术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代，其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“亚芳烷基”表示芳烷基体系有两个连接点与分子其余部分相连，其中芳烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于苯甲撑，苯乙撑等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基等。
术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代，其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代，其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
术语“芳基(羟基烷氧基)”表示羟基烷氧基被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基基团和羟基烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基羟甲基，苯基羟乙基，对甲苯基羟乙基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“亚杂芳基”表示杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚吡啶基，亚吡咯基，亚噻唑基，亚咪唑基等。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“亚杂芳基烷基”表示杂芳基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙撑，噻唑-2-甲撑，咪唑-2-乙撑，嘧啶-2-甲撑等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(-SO2CH3)。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”或“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO2NH2)。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上，其中卤代烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基。其中一些实施例是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团，其中烷氨基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。
术语“烷氨基烷氧基”包括被烷氨基取代的烷氧基基团，其中烷氨基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷氨基烷氧基可以被单烷基或二烷基所取代，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二乙基氨基乙氧基等等。
术语“烷氨基烷氧基烷氧基”表示被烷基氨基烷氧基所取代的烷氧基基团，其中烷氨基烷氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以被单烷基或二烷基所取代，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲氧基乙氧基，N-甲基氨基乙氧基乙氧基，N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基，N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等等。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，其中羧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，像本发明所定义的，通过氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基等。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，通过氧原子与分子其余部分相连。这样的实例包括，但并不限于吡啶基-2-氧基，吡啶基-4-氧基，噻唑基-2-氧基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡啶基-2-甲氧基，吡啶基-4-乙氧基，噻唑基-2-乙氧基，咪唑-3-丙氧基等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基甲基，环丙基乙基等。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3，2-b]呋喃，2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“稠合双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中脂肪族基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基乙基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基甲基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基丙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基乙基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基甲基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基丙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中脂肪族基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基乙基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基乙基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基氧基等。
术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氨基，二(1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基)氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。
术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氨基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基氨基等。
术语“稠合双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氧基甲氧基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氧基乙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基氧基丙氧基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基氧基乙氧基等。
术语“稠合双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氨基所取代，其中烷氧基和稠合双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氨基乙氧基，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基氨基丙氧基，二(1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基)氨基丙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氨基所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基氨基丙氧基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基，六氢-furo[3，2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。
术语“亚稠合双环基”表示稠合双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于双环[3.1.0]己烷-3，6-二基等。
术语“亚稠合杂双环基”表示稠合杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连。这样的实例包含，但并不限于3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二基等。
术语“亚稠合双环基烷基”表示稠合双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“亚稠合杂双环基烷基”表示稠合杂双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B′)被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B′)被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“螺双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中脂肪族基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基，螺[2.4]庚烷基乙基，螺[2.4]庚烷基丙基，螺[4.4]壬烷基甲基，螺[4.4]壬烷基乙基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中烷基基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基，螺[2.4]庚烷基乙基，螺[2.4]庚烷基丙基，螺[4.4]壬烷基甲基，螺[4.4]壬烷基乙基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中脂肪族基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中烷基基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺双环基氧基”包括任选取代的螺双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基，螺[2.4]庚烷-3-氧基，螺[2.4]庚烷-4-氧基，螺[4.4]壬烷-2-氧基，螺[4.4]壬烷-4-氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基等。
术语“螺杂双环基氧基”包括任选取代的螺杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。
术语“螺双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺双环基基团所取代，其中螺双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基，螺[2.4]庚烷-3-氨基，螺[2.4]庚烷-4-氨基，螺[4.4]壬烷-2-氨基，螺[4.4]壬烷-4-氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基等。
术语“螺杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺杂双环基基团所取代，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。
术语“螺双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氧基基团所取代，其中螺双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基，螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基，螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基，螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基，螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氧基基团所取代，其中螺杂双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。
术语“螺双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氨基所取代，其中烷氧基和螺双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基，螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基，螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基，螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基，螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氨基所取代，其中烷氧基和螺杂双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基丙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。
术语“亚螺双环基”表示螺双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-螺[2.4]庚烷-5，7-二基，螺[4.4]壬烷-2，7-二基等。
术语“亚螺杂双环基”表示螺杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-氮杂螺[2.4]庚烷-5，7-二基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2，7-二基等。
术语“亚螺双环基烷基”表示螺双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“亚螺杂双环基烷基”表示螺杂双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下图所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，图a代表B环上任何可能被取代的位置，如图b所示。
像本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，图c的结构代表任何一个从图d里面选出来的结构。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(IV)、(V)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design and Clinical Applications，Nature ReviewDrug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al，Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005.
本发明化合物的描述
本发明涉及的杂环化合物及其药物制剂，对酪氨酸激酶受体，尤其是KDR，c-Met受体或IGF受体调节的疾病或病症的治疗有潜在的用途。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物：
或它的消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或药学上可接受的盐，其中，R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，W和Q的定义如下所示。
其中一些实施例是，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-烷基，R11O-烷基，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；或R1，R2，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的杂环；或R3，R4，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代的或非取代的3-8元的碳环或杂环；
Y1和Y2各自独立地选自二价基团：脂肪族-C(＝O)-，脂肪族-C(＝O)O-，脂肪族-C(＝O)NR11-，-R11N-O2S-脂肪族，-O2S-，-R11N-脂肪族，-S(＝O)-脂肪族，或-R11N-C(＝O)-脂肪族；或亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基；
W选自O，N-R11或(CR12R12a)m；其中m是0，1，2或3；
Q选自以下的结构式：
其中U是CR12或N；
R5和R6各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R11aR11N-，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11O2SR11aN-，R11aR11N-烷基，R11(S＝O)-烷基，R11R11aN-(C＝O)-烷基，R11aR11N-烷氧基，R11(S＝O)-烷氧基，R11R11aN-(C＝O)-烷氧基，脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；
R7独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，R11aR11N-，脂肪族，烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，或杂环基烷氧基；
R8，R9和R10各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-烷基，R11(S＝O)-烷基，R11R11aN-(C＝O)-烷基，脂肪族，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳烷基，杂环基烷基，碳环基烷基，杂环基-羟基烷基，碳环基-羟基烷基，芳基-羟基烷基，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，杂环基，环烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，芳基，杂芳基，芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；
R11和R11a各自独立地选自H，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或当R11和R11a与同一个氮原子相连，那么R11，R11a，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元环，包含螺环或双环；和
R12和R12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，-NR11aR11，-OC(＝O)R11，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11O2S-N(R11a)-，烷氧基，环烷基氧基，杂环基烷氧基，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，或碳环基；或当R12和R12a与同一个碳原子相连，那么R12，R12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环；
其中每一个取代基，如：-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-，-OC(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11O2S-N(R11a)-，R11S(＝O)-烷基，R11R11aN-C(＝O)-烷基，R11aR11N-烷氧基，R11S(＝O)-烷氧基，R11R11aN-C(＝O)-烷氧基，R11aR11N-烷基，R11O-烷基，脂肪族-C(＝O)R11，脂肪族-C(＝O)OR11，脂肪族-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-脂肪族，R11O2S-，R11aR11N-脂肪族，R11O-脂肪族，R11(S＝O)-脂肪族，R11R11aN-(C＝O)-脂肪族，脂肪族，卤代脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基，碳环基，卤代烷基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，螺双环基，螺杂双环基，罗双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基-烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，(杂环基)羟基烷氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，杂芳基脂肪族，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环基烷氧基，羟基烷基，羟基取代的氨基烷基，卤代烷基，氨基取代的卤代烷基，烷氨基卤代烷基，羟基取代的卤代烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，碳环基烷基，杂环基(羟基烷基)，碳环基(羟基烷基)，芳基(羟基烷基)，芳氧基烷基，杂环基氧基烷基，碳环基氧基烷基，(杂环基)羟基烷基，叠氮基烷基，稠合双环基氧基烷基，稠合杂双环基氧基烷基，稠合双环基氨基烷基，稠合杂双环基氨基烷基，螺双环基氧基烷基，螺杂双环基氧基烷基，螺双环基氨基烷基，螺杂双环基氨基烷基，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，亚稠合双环基烷基，亚稠合杂双环基烷基，亚螺双环基烷基，亚螺杂双环基烷基，亚芳烷基，亚杂芳烷基，亚烷基，卤代亚烷基，亚杂环基，亚碳环基，亚杂环基烷基，亚碳环基烷基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基，亚杂芳基或烷硫基脂肪族都可以是独立的取代或非取代的取代基。
另外一些实施例是，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11R11aN-O2S-，R11O2S-，R11aR11N-C1-6烷基，R11O-C1-6烷基，任意取代的C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C2-6杂环基C1-6脂肪族，C3-6环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-6杂环基，和C3-6碳环基；或R1和R2，和与他们相连的氮原子一起可以任意形成取代的或非取代的3-8元的杂环；或R3和R4，和与他们相连的碳原子一起可以任意形成取代或非取代的3-8元碳环或杂环；
Y1和Y2各自独立地选自二价基团：C1-6脂肪族-C(＝O)-，C1-6脂肪族-C(＝O)O-，C1-6脂肪族-C(＝O)NR11-，-R11N-O2S-C1-6脂肪族，-O2S-C1-6脂肪族，-R11NC1-6脂肪族，-S(＝O)C1-6脂肪族，或-R11N-C(＝O)-C1-6脂肪族；稠合C6-10双环基C1-6亚烷基，稠合C5-9杂双环基C1-6亚烷基，螺C7-11双环基C1-6亚烷基，螺C6-10杂双环基C1-6亚烷基，C1-6卤代亚烷基，C2-8杂环基C1-6亚烷基，C3-8碳环基C1-6亚烷基，C2-8亚杂环基，C3-8亚碳环基，稠合C6-10亚双环基，稠合C5-9亚杂双环基，螺C7-11亚双环基或螺C6-10亚杂双环基；
W选自O，N-R11，(CR12R12a)m；m是0，1或2；
Q选自以下的结构式：
其中U是CR12或N；
R5和R6各自独立地选自H，卤素，氰基(CN)，R11aR11N-C1-6烷氧基，R11(S＝O)-C1-6烷氧基，R11R11aN-(C＝O)-C1-6烷氧基，任意取代的C1-6脂肪族，任意取代的C1-6烷氧基，羟基C2-6烷氧基，羟基取代的氨基C2-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C2-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C2-6卤代烷氧基，羟基取代的C2-6卤代烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C2-5杂环基C1-6烷氧基，C3-6碳环基C1-6烷氧基，C2-5杂环基(羟基C2-6烷氧基)，C3-6碳环基(羟基C2-6烷氧基)，C6-10芳基(羟基C2-6烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C2-5杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-6碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-5杂环基氧基，C3-6环烷基氧基，(C2-5杂环基)羟基C1-6烷氧基，叠氮基C2-6烷氧基，稠合C6-10双环基，稠合C5-9杂双环基，稠合C6-10双环基C1-6脂肪族，稠合C5-9杂双环基C1-6脂肪族，稠合C6-10双环基氧基，稠合C5-9杂双环基氧基，稠合C6-10双环基氧基C1-6烷氧基，稠合C5-9杂双环基氧基C1-6烷氧基，稠合C6-10双环基氨基C1-6烷氧基，稠合C5-9杂双环基氨基C1-6烷氧基，螺C7-11双环基，螺C6-10杂双环基，螺C7-11双环基C1-6脂肪族，螺C6-10杂双环基C1-6脂肪族，螺C7-11双环基氧基，螺C6-10杂双环基氧基，螺C7-11双环基氧基C1-6烷氧基，螺C6-10杂双环基氧基C1-6烷氧基，螺C7-11双环基氨基C1-6烷氧基，螺C6-10杂双环基氨基C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族或C1-9杂芳基C1-6脂肪族；
R7是H，卤素(F，Cl，Br或I)，-CN，羟基，R11aR11N-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-5杂环基，C2-5杂环基C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷氧基，或C2-5杂环基C1-6烷氧基；
R8，R9和R10各自独立地选自H，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，R11aR11N-C1-6烷基，R11O-C1-6烷基，R11(S＝O)-C1-6烷基，R11R11aN-(C＝O)-C1-6烷基，任意取代的C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-5杂环基C1-6烷基，C3-6碳环基C1-6烷基，C6-10芳氧基C1-6烷基，C1-9杂芳氧基C1-6烷基，C2-5杂环基氧基C1-6烷基，C3-6碳环基氧基C1-6烷基，C2-5杂环基，C3-6环烷基，叠氮基C1-6烷基，稠合C6-10双环基，稠合C5-9杂双环基，稠合C6-10双环基C1-6脂肪族，稠合C5-9杂双环基C1-6脂肪族，稠合C6-10双环基氧基C1-6烷基，稠合C5-9杂双环基氧基C1-6烷基，稠合C6-10双环基氨基C1-6烷基，稠合C5-9杂双环基氨基C1-6烷基，螺C7-11双环基，螺C6-10杂双环基，螺C7-11双环基C1-6脂肪族，螺C6-10杂双环基C1-6脂肪族，螺C7-11双环基氧基C1-6烷基，螺C6-10杂双环基氧基C1-6烷基，螺C7-11双环基氨基C1-6烷基，螺C6-10杂双环基氨基C1-6烷基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基；
R11和R11a各自独立地选自H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C5-9杂环基C1-6脂肪族，C3-6环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-5杂环基，或C3-6碳环基；或当R11和R11a与同一个氮原子相连，那么R11和R11a，和与他们相连的氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元杂环，稠合C5-9杂双环或螺C6-10杂双环。
R12和R12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CN，羟基，-NR11aR11，-OC(＝O)R11，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R11a，-OC(＝O)-NR11R11a，-OC(＝O)OR11，-NR11C(＝O)NR11R11a，-NR11C(＝O)OR11a，-NR11C(＝O)-R11a，R11O2S-，R11R11aNO2S-，R11O2S-N(R11a)-，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C2-5杂环基C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，羟基C1-6脂肪族，氨基C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C2-5杂环基C1-6脂肪族，C3-6环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-5杂环基，或C3-6碳环基；或当R12和R12a与同一个碳原子相连，那么R12和R12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元碳环或杂环；
另外一些实施例是，式(I)中R1，R2，R3和R4共同所定义的氨基酸选自天然存在或通过商业途经获得的α-氨基酸或他们的旋光异构体。其中一些实施例是，天然存在或通过商业途经获得的α-氨基酸是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸、羟基脯氨酸。另外一些实施例是，具有手性中心的α-氨基酸是天然存在的。另外一些实施例是，异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸在α位为S构型；半胱氨酸在α位为R构型；甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸为没有手性的分子。
Y1和Y2各自独立地选自二价基团：C1-6脂肪族-C(＝O)-，C1-6脂肪族-C(＝O)O-，C1-6脂肪族-C(＝O)NR11-，-R11N-O2S-C1-6脂肪族，-O2S-C1-6脂肪族，-R11N-C1-6脂肪族，-S(＝O)C1-6脂肪族，或-R11N-C(＝O)-C1-6脂肪族；C1-6卤代亚烷基，C2-8亚杂环基，C3-8亚碳环基，C2-8杂环基C1-6亚烷基，C3-8碳环基C1-6亚烷基，稠合C6-10亚双环基，稠合C5-9亚杂双环基，稠合C6-10双环基C1-6亚烷基，稠合C5-9杂双环基C1-6亚烷基，螺C7-11亚双环基，螺C6-10亚杂双环基，螺C7-11双环基C1-6亚烷基，或螺C6-10杂双环基C1-6亚烷基；
W选自O，N-R11，或(CR12R12a)m；m是0，1或2；
Q选自以下的结构式：
其中U是CH或N；
R5和R6各自独立地选自H或甲氧基；
R7是H或F；
R10是苯基或氟苯基；
其中一些实施例是，Q选自以下的结构式：
其中R5和R6各自独立地选自H或OMe；Z是H或F。
其中一些实施例是，式(I)中的Y1，Y2，W和Q共同所定义的子结构选自以下结构式：
其中AA是R1，R2，R3和R4共同所定义的氨基乙酰基部分；X是H或OH；和p是0，1，2或3。
在另外一些实施例，本发明涉及到以下其中之一的结构，或其消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或其药学上可接受的盐，但绝不限于这些化合物：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗急慢性血管发生介导的疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由KDR，c-Met或IGF1R所介导的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者血管发生介导的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-79的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams& Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，New York，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO 2006/010264，WO 03/024448，WO 2004/069823，US 2006/0058298，US2005/0288282，WO 00/71703，WO 01/38322，WO 01/70675，WO 03/006652，WO2004/035525，WO2005/030705，WO 2005/092899，和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)、阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US 6,268137，US 5,578,716，US5,919,772，US6,054,439，US 6,184,211，US 6,020,318，US 6,066,625，US 6,506,735，US 6,221,849，US 6,953,783，US 11/393,380。
另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂与包括外科，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，铂的衍生物，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体靶向作用和媒介物)，过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(依托泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酵素(天门冬酰胺酶)，荷尔蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列卫(Gleevec)，阿霉素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和环磷酰胺。抗血管生成因子(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔单抗(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodmanand Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition，1996，McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2′，2′-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.，J.Clin.Oncology，2003，21(4)，646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.，Proceedings of theAmerican Society for Clinical Oncology，2004，23，abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood et al.，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.，Drugs，2000，60(Suppl.l)，15-23；Harari et al.，Oncogene，2000，19(53)，6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀(曲妥单抗)，西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙(Gefitinib)，它赛瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.，Cancer Research，2004，64，4931-4941)。
另外一些实施例是，本发明的化合物结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶(VEGFR，FGFR，PDGFR，flt-3，c-kit，c-fins，等等)，和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗(Avastin)。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/zK222584)(Wood et al.，Cancer Res.2000，60(8)，2178-2189)，Telatinib/BAY-57-9352，BMS-690514，BMS-540215，Axitinib/AG-013736，Motesanib/AMG706，Sutent/Sunitinib/SU-11248，ZD-6474(Hennequin et al.，92ndAACR Meeting，New Orleans，Mar.24-28，2001，abstract 3152)，KRN-951(Taguchiet al.，95th AACR Meeting，Orlando，FIa，2004，abstract 2575)，CP-547，632(Beebe etal.，Cancer Res.2003，63，7301-7309)，CP-673,451(Roberts et al.，Proceedings ofthe American Association of Cancer Research，2004，45，abstract 3989)，CHIR-258(Lee et al.，Proceedings of the American Association of Cancer Research，2004，45，abstract 2130)，MLN-518(Shen et al.，Blood，2003，102，11，abstract 476)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmannet al.，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology，2004，23，abstract3024)，LBH-589(Beck et al.，Proceedings of the American Society for ClinicalOncology，2004，23，abstract 3025)，MS-275(Ryan et al.，Proceedings of theAmerican Association of Cancer Research，2004，45，abstract 2452)，FR-901228(Piekarz et al.，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology，2004，23，abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay etal.，Proceedings of the American Societ for Clinical Oncology，2004，23，Abstract3109)，和CCI-779(Wu et al.，Proceedings of the American Association of CancerResearch，2004，45，abstract 3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量(那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如VEGFR/KDR，IGF/IGF1R或HGF/c-Met的活性。本发明的化合物将应用于作为抗肿瘤药物的治疗或减小VEGF，IGF和HGF的有害作用。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是转移癌，动脉粥样硬化，和肺纤维化。
本发明的化合物将应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明同样包含对表达VEGFR，IGF1R或c-Met的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。
本发明提供了在生物标本内抑制VEGFR，IGF1R或c-Met激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是VEGFR，IGF1R或c-Met激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再收缩)。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US 6,099,562；US5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company and AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDCl3，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
激酶抑制剂8可以通过合成方法1来制备得到。取代的芳香族化合物1通过合适的硝化试剂如HNO3在适当的温度下如0℃硝化得到化合物2。然后NO2基团在还原试剂如铁粉，锌粉，或Pd/C催化加氢的条件下被还原。苯胺类化合物3与甲酸酯类化合物(如甲酸乙酯)在碱性条件下缩合得到取代的喹啉类化合物4。化合物4上的羟基基团通过氯化剂如POCl3或SOCl2在加热的条件下转化为氯原子得到氯代喹啉类化合物5。化合物5与合适的芳香衍生物(带有OH基团)耦合得到取代的二芳香醚类化合物6(for references，see Kubo，K.，et al，J.Med Chem.，2005，48，1359；Harmange，J.-C.，et al，J.Med Chem.，2008，51，1649.)。脱去保护基PG得到化合物7，然后再与E-L(L＝合适的离去基团如OMs，Cl，Br或I，E为R1-R4，Y1，Y2和W共同所定义的部分)缩合得到目标激酶抑制剂8。
合成方法2
取代的吡唑啉酮类衍生物11可以通过合成方法2制备得到。首先5-甲基-2-芳基-1，2-二氢吡唑-3-酮在碱性条件下(如Ca(OH)2在二氧六环或2-MeTHF中加热的条件下)与烷基氯甲酸酯酰化得到化合物9。在化合物9中，吡唑啉酮环上裸露的氮原子可以通过手性环氧乙烷在路易斯酸如Mg(ClO4)2，Ca(SO3CF3)2等存在的条件下烷基化，得到乙醇类的中间体，在缩合剂如EDCI/DMAP的存在下，与经保护的氨基酸(如Boc-或Cbz-保护的α-氨基酸)进行缩合得到中间体10。化合物10在Pd/C催化下加氢得到化合物11，之后将化合物11进行酸处理(ref.：Liu，L.et al，J.Med Chem.2008，51，3688)。
合成方法3
取代的激酶抑制剂16可以通过合成方法3来制备得到。将化合物12在加热的条件下与硝基芳香衍生物缩合得到化合物13。脱去保护基PG得到化合物14。再与E基团耦合并还原硝基基团得到化合物15。将苯胺类化合物15与酸在缩合剂如EDCI或HATU存在的条件下缩合得到目标激酶抑制剂16，其中R代表吡唑啉酮或1-(芳基氨基甲酰基)环丙烯基基团。
合成方法4
或者，本发明的激酶抑制剂可以通过合成方法4制备得到。如，化合物20可以通过2-氯吡啶类衍生物19通过Pd催化胺化得到。苯胺类化合物20与酸缩合，然后去保护基PG得到化合物22(ref.：Liu，L.et al，J.Med Chem.2008，51，3688.)。包含自由羟基(OH)部分的合适基团与喹啉部分相连得到化合物23。特殊的情况下，PG可以是化合物7的甲基基团，得到目标激酶抑制剂21。
合成方法5
或者，本发明的激酶抑制剂26可以通过合成方法5制备得到。首先胺类衍生物24与酸11缩合得到α-氨基酸类衍生物25。然后，在标准条件下，去保护基团PG(如Boc或Cbz)得到激酶抑制剂26。优选为药学上可接受的盐的形式。
合成方法6
n＝1，2，3，4或5。
或者，激酶抑制剂32可以通过合成方法6所述的方法制备得到。自由羟基基团7与化合物27在碱性条件下缩合得到化合物28。然后在标准条件下去保护基团(如乙酸酯基，苯甲酸酯基或保护的氨基酸)得到醇类化合物29。在缩合剂如EDCI/DAMP的存在下将化合物29与保护的α-氨基酸30缩合得到化合物31。接着在标准条件下去保护基(如Boc或Cbz)得到激酶抑制剂32，优选为药学上可接受的盐的形式。
实施例
实施例1
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
步骤1)(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基-氨基)丙酸酯
将(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(2.0g，3.68mmol)，(S)-N-苄氧羰基丙氨(1.647g，7.36mmol，(1.647g，7.36mmol，上海瀚鸿生化有限公司)及DMAP(0.90g，7.36mmol，阿拉丁)溶于30mL二氯甲烷中，然后在0℃下分批加入EDC固体(2.116g，11.04mmol，阿拉丁)。反应液在0℃搅拌2小时后，溶液的温度升至室温并继续在室温下搅拌20小时。加入180mL二氯甲烷稀释反应液，并用0.5N HCl溶液洗涤三次，每次10mL，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤五次，每次10mL，水相用EtOAc(50mL×3)萃取，将有机相溶液合并后用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)进行纯化得到目标化合物为淡黄色化合物(2.1g，73.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：748(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝5.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，3.0(s，3H)，3.75(d，J＝3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.05(m，1H)，4.23(t，1H)，4.95(s，1H)，5.09(dd，J＝12.4Hz，J＝37.2Hz，2H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝0.8Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.16(t，1H)，7.22(dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz，1H)，7.27(t，2H)，7.35(m，5H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.55(m，2H)，7.90(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
步骤2)(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯
将(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基-氨基)丙酸酯(74.7mg，0.1mmol)溶于15mL乙酸乙酯和10mL甲醇中，然后在氮气保护中加入催化量Pd/C(10％，～55％w/w水含量，20mg).悬浮液在真空中脱气然后充入氢气。反应混合物在氢气保护下，室温搅拌20分钟后过滤，固体用甲醇(5mL×3)进行洗涤。所得滤液立即用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)。
步骤3)(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
将(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)/MeOH(10mL)混合溶剂中，加入富马酸(23.2mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂厂)。室温搅拌40分钟后，反应液在真空中浓缩。剩余物用MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)进行重结晶。过滤，用EtOAc(5mL×3)洗涤并在真空中干燥得到目标化合物为白色固体(68.2mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.418min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(d，J＝2.0Hz，3H)，2.79(s，3H)，3.59(dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.98(dd，J＝3.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.83(m，1H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，6.60(s，4H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.53(m，1H)，7.62(t，2H)，7.98(dd，J＝2.4Hz，J＝12.8Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例2
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯苯甲酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及苯甲酸(24.4mg，0.2mmol，天津化学试剂公司)合成的。得到目标化合物为淡黄色固体(64mg，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.422min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.28(d，J＝4.0Hz，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.61(m，1H)，3.79(dd，J＝3.6Hz，J＝19.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.09(m，1H)，4.97(m，2H)，5.28(s，2H)，6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(t，1H)，7.28(m，3H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.57(m，3H)，7.91(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，3H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例3
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯甲磺酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及甲磺酸(19.3mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司)合成的。得到目标化合物为淡黄色固体(61.2mg，76％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.47min。
实施例4
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸盐
将(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)/MeOH(10mL)的混合溶液中，加入对甲苯磺酸(38mg，0.2mmol，上海化学试剂公司)。搅拌40分钟后，反应混合液在真空中浓缩，得到的油状物先用混合溶剂MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)结晶，过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，得到目标化合物为黄色油状物(59.6mg，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.59min。
实施例5
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯草酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)，及草酸(25.2mg，0.2mmol，天津化学试剂公司)合成的。得到目标化合物为白色固体(66.3mg，94.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.53min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝8.4Hz，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.79(s，3H)，3.89(dd，J＝6.8Hz，J＝14Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.03(dd，J＝7.2Hz，J＝14Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.87(m，1H)，6.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.54(t，1H)，7.62(t，2H)，7.98(dd，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例6
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯L-酒石酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及L-酒石酸(30.0mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为白色固体(70.5mg，89.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.60min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.99(s，1H)，2.79(s，3H)，3.77(dd，J＝7.2Hz，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.0(dd，J＝2.8Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.18(s，5H)，4.29(dd，J＝9.6Hz，J＝16.8Hz，1H)，4.86(m，1H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.54(t，1H)，7.62(t，2H)，7.99(dd，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，10.88(s，1H).
实施例7
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(3mL)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(57.1mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.61min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.88(dd，J＝6.8Hz，J＝12.4Hz，1H)，4.0(s，3H)，4.04(d，J＝3.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.8Hz，J＝16Hz，1H)，4.85(m，1H)，6.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.54(m，2H)，7.61(m，3H)，8.04(dd，J＝2.4Hz，J＝12.8Hz，1H)，8.44(m，3H)，8.9(d，J＝6.0Hz，1H)，10.93(s，1H)。
实施例8
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯柠檬酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及柠檬酸(38.4mg，0.2mmol，天津化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(78.7mg，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.61min。
实施例9
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯硫酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及硫酸(19.6mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为白色固体(63.4mg，89.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.59min。
实施例10
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯丁二酸盐
目标化合物是根据实施例1中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及丁二酸(23.6mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为白色固体(68.5mg，93.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.418min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(d，J＝2.0Hz，3H)，2.79(s，3H)，3.59(dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.98(dd，J＝3.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.83(m，1H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，6.60(s，4H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.53(m，1H)，7.62(t，2H)，7.98(dd，J＝2.4Hz，J＝12.8Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例11
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯马来酸盐
将(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)/MeOH(10mL)的混合溶剂中，加入马来酸(23.2mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂厂)。室温搅拌40分钟后，反应混合液在真空中浓缩，得到的油状物先用混合溶剂MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)结晶，过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，得到目标化合物为黄色油状的目标化合物(62.6mg，85.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.428min。
实施例12
(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯磷酸盐
将(S)-((R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)/MeOH(10mL)的混合溶剂中，加入磷酸(19.6mg，0.2mmol)。室温搅拌40分钟后，反应混合液在真空中浓缩，得到的油状物用混合溶剂MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)结晶，过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，得到目标化合物为黄色油状的目标化合物(67.2mg，91.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.47min。
实施例13
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
步骤1)(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯
将(R)-1-(2-羟丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.93g，3.68mmol)，(S)-N-苄氧羰基丙氨酸(1.647g，7.36mmol，上海瀚鸿生化有限公司)及DMAP(0.90g，7.36mmol，阿拉丁)溶于30mL二氯甲烷中，在0℃下分批加入EDC固体(2.116g，11.04mmol，阿拉丁)。反应液在0℃下搅拌2小时后，溶液自然升温至室温，继续搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入180mL二氯甲烷，并用30mL 0.5N HCl及50mL饱和NaHCO3溶液分次洗涤，水相用EtOAc(50mL×3)萃取。有机相溶液合并后用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)进行纯化，得到目标化合物为淡黄色化合物(2.0g，74.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：731.3(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝8.0Hz，3H)，2.82(s，3H)，3.79(dd，J＝4.0Hz，J＝15.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，4.01(dd，J＝3.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝6.8Hz，J＝14.0Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.96(dd，J＝3.6Hz，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.18(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.50(m，8H)，7.55(t，2H)，8.22(t，2H)，8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，11.20(s，1H)。
步骤2)(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯
将(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯(73mg，0.1mmol)溶于15mL乙酸乙酯和10mL甲醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下加入催化量的Pd/C(10％，～55％w/w水含量，18mg)，悬浮液在真空中脱气然后充入氢气。反应混合物在氢气保护下，室温搅拌20分钟后过滤，固体用甲醇(5mLx3)进行洗涤。所得滤液立即用于下一步反应中。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)。
步骤3)(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
将(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)/MeOH(10mL)混合溶剂中，加入富马酸(23.2mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂厂)。室温搅拌40分钟后，反应混合液在真空中浓缩，得到的油状物用混合溶剂MeOH(2mL)/EtOAc(10mL)(v/v＝1∶5)结晶，过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，在真空中干燥过夜，得到目标化合物。该目标化合物为白色固体(65mg，91.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.013min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.49(dd，J＝6.8Hz，J＝14Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.98(dd，J＝2.8Hz，J＝14.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.82(m，1H)，6.53(d，J＝5.2Hz，1H)，6.58(s，2H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.54(m，1H)，7.82(t，2H)，7.82(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.34(t，1H)，8.37(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H)。
实施例14
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯苯甲酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作过程，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及苯甲酸(24.4mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(61.2mg，85％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.077min。
实施例15
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯甲磺酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及甲磺酸(19.3mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司合成的。所得到的目标化合物为黄色油状物(66.5mg，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.130min。
实施例16
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及对甲苯磺酸(38mg，0.2mmol，上海化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(71mg，92.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.181min。
实施例17
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯草酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及二水合草酸(25.2mg，0.2mmol，天津化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(65mg，95％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.121min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.92(dd，J＝7.2Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.02(dd，J＝3.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.28(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.85(m，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝6.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.8Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.55(t，1H)，7.63(t，2H)，7.83(dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(t，2H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H).
实施例18
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯L-酒石酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及L-酒石酸(30.0mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为白色固体(71.2mg，95.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.045min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(d，J＝7.2Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.77(m，1H)，3.94(s，3H)，4.0(dd，J＝2.8Hz，J＝15.6Hz，1H)，4.16(s，4H)，4.29(dd，J＝8.8Hz，J＝16Hz，1H)，4.85(m，1H)，6.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.54(t，1H)，7.63(t，2H)，7.83(dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝3.6Hz，2H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H).
实施例19
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(3mL)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(55.6mg，87.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.076min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.88(dd，J＝7.6Hz，J＝14.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.07(d，J＝12Hz，1H)，4.31(dd，J＝9.2Hz，J＝16.4Hz，1H)，4.85(m，1H)，7.04(dd，J＝6.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，2H)，7.56(m，1H)，7.63(m，3H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.8Hz，J＝9.6Hz，1H)，8.98(dd，J＝3.2Hz，J＝6.8Hz，1H)，11.37(s，1H)。
实施例20
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯柠檬酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及柠檬酸(38.4mg，0.2mmol，天津化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(75.4mg，95.7％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.018min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，1.99(s，1H)，2.60(dd，J＝15.2Hz，J＝36.8Hz，8H)，2.81(s，3H)，3.88(dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.02(m，1H)，4.31(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.86(m，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.43(t，3H)，7.55(t，1H)，7.63(t，2H)，7.83(d，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.34(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H)。
实施例21
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯硫酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及硫酸(19.6mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为白色固体(56.5mg，78.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.057min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，2.80(s，3H)，3.71(dd，J＝6.4Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.99(d，J＝16Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.2Hz，J＝16Hz，1H)，4.84(m，1H)，6.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，3H)，7.54(t，1H)，7.62(t，2H)，7.82(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(t，2H)，8.37(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H)。
实施例22
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯丁二酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及丁二酸(23.6mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(55mg，78％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.021min。
实施例23
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯马来酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及马来酸(23.2mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(67.8mg，95.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.011min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.02(dd，J＝2.8Hz，J＝16Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.2Hz，J＝16.4Hz，1H)，4.86(m，1H)，6.15(s，3H)，7.33(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.44(t，3H)，7.55(t，1H)，7.63(t，2H)，7.84(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.36(t，2H)，8.66(d，J＝5.6Hz，1H)，11.20(s，1H)。
实施例24
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯磷酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及磷酸(19.6mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为黄色油状物(60.2mg，84.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.013min。
实施例25
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯乙酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及乙酸(12.2mg，0.2mmol)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(58.5mg，89.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.078min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.29(d，J＝7.2Hz，3H)，2.79(s，3H)，3.82(dd，J＝6.8Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.99(dd，J＝3.2Hz，J＝16.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.2Hz，J＝16.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，6.51(dd，J＝5.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.53(m，1H)，7.64(m，3H)，7.81(dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.0Hz，J＝5.6Hz，1H)，11.18(s，1H)。
实施例26
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯乙磺酸盐
目标化合物是根据实施例13中步骤3)所描述的操作，用(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(59.6mg，0.1mmol)及乙磺酸(22.1mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司)合成的。得到的目标化合物为黄色油状物(57.6mg，80.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)；LC-MS Rt：3.123min。
实施例27
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
步骤1)(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯
将(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(2.0g，3.68mmol)，(S)-N-苄氧羰基丙氨(1.647g，7.36mmol，(1.647g，7.36mmol，上海瀚鸿生化有限公司)及DMAP(0.90g，7.36mmol，阿拉丁)溶于30mL二氯甲烷中，然后在0℃下分批加入EDC固体(2.116g，11.04mmol，阿拉丁)。反应液在0℃下搅拌2小时，自然升温至室温，继续搅拌20小时。反应结束后，加入180mL二氯甲烷稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×3)及饱和NaHCO3溶液(15mL×3)洗涤，水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机相溶液合并后用Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩，剩余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)进行纯化得到淡黄色化合物(2.1g，73％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：748(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝5.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，3.0(s，3H)，3.75(d，J＝3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.05(m，1H)，4.23(t，1H)，4.95(s，1H)，5.09(dd，J＝12.4Hz，J＝37.2Hz，2H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝0.8Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.16(t，1H)，7.22(dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz，1H)，7.27(t，2H)，7.35(m，5H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.55(m，2H)，7.90(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
步骤2)(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯
将(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯(74.7mg，0.1mmol)溶于15mL乙酸乙酯和10mL甲醇混合溶剂中，在氮气保护下加入催化量Pd/C(10％，～55％w/w水含量，20mg)，悬浮液在真空中脱气然后充入氢气。反应混合物在氢气保护下室温搅拌20分钟，过滤，固体用甲醇(5mLx3)进行洗涤。所得滤液立即用于下一步反应中。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)。
步骤3)(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯富马酸盐
用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)溶于EtOAc(15mL)和MeOH(10mL)的混合溶剂中，加入富马酸(23.2mg，0.2mmol，汕头西陇化学试剂公司)，室温下搅拌40分钟，浓缩，剩余物用MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)结晶，过滤，用EtOAc(5mL×3)洗涤，固体真空下干燥，得到目标化合物。得到的目标化合物为淡黄色固体(68.5mg，94.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.418min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.04(d，J＝5.6Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.77(s，3H)，3.93(s，5H)，4.27(m，1H)，4.81(s，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.55(s，2H)，7.32(dd，J＝9.2Hz，J＝28.8Hz，2H)，7.40(m，4H)，7.51(t，1H)，7.59(t，1H)，7.95(d，J＝13.6Hz，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，10.84(s，1H)。
实施例28
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯苯甲酸盐
目标化合物是根据实施27中步骤3)所描述的操作，用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及苯甲酸(48.8mg，0.4mmol，汕头西陇化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(64.1mg，97.2％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.422min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.28(d，J＝4.0Hz，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.61(m，1H)，3.79(dd，J＝3.6Hz，J＝19.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.09(m，1H)，4.97(m，2H)，5.28(s，2H)，6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(t，1H)，7.28(m，3H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.57(m，3H)，7.91(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，3H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例29
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯甲磺酸盐
目标化合物是根据实施27中步骤3)所描述的操作，用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及甲磺酸(19.3mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(58.2mg，82.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.47min。
实施例30
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸盐
目标化合物是根据实施27中步骤3)所描述的操作，用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及对甲磺酸(38mg，0.2mmol，上海化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为淡黄色固体(70.8mg，90.2％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.59min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(d，J＝6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.78(s，3H)，3.76-3.86(m，2H)，3.92-3.96(m，1H)，4.02(s，3H)，4.09-4.15(m，1H)，4.89-4.98(m，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13-7.23(m，4H)，7.34-7.57(m，6H)，7.75(d，J＝7.6Hz，4H)，7.92(dd，J＝19.6Hz，J＝2Hz，1H)，8.35(d，J＝9.2Hz，1H)，8.73(d，J＝5.6Hz，1H)，10.84(s，1H)。
实施例31
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯硫酸盐
目标化合物是根据实施27中步骤3)所描述的操作，用用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及硫酸(1mL，0.1mol/L，汕头西陇化学试剂公司)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(61.5mg，86.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.53min。
实施例32
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯马来酸盐
目标化合物是根据实施27中步骤3)所描述的操作，用(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3mg，0.1mmol)及马来酸(23.3mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(68.7mg，94.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.60min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J＝7.6Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.74-3.85(m，3H)，3.92-3.96(m，1H)，4.04(s，3H)，4.09-4.15(m，1H)，4.96-5.05(m，1H)，6.31(s，2H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.31-7.41(m，4H)，7.50-7.52(m，1H)，7.56-7.66(m，3H)，7.96(dd，J＝20.4Hz，J＝2Hz，1H)，8.36(d，J＝9.6Hz，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，10.86(s，1H)。
实施例33
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)(S)-1-(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-5-甲基-3-氧-2-苯吡唑-1-基)丙烷-2-基-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
将(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.0g，1.84mmol)，N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.644g，3.68mmol，ABCR)及DMAP(0.45g，3.68mmol，阿拉丁)溶于12mL二氯甲烷中，然后在0℃下分批加入EDC固体(1.0582g，5.52mmol，阿拉丁)。反应液在0℃下搅拌2小时后，自然升温至室温，继续搅拌20小时。反应结束后，加入100mL二氯甲烷稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×2)，饱和NaHCO3溶液(10mL×2)及水(20mL)洗涤。水相用EtOAc(15mL×3)萃取。有机相溶液合并后用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)纯化得到目标化合物。得到的目标化合物为黄色固体(1.46g，70.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：700.2(M+1)；LC-MS Rt：4.536min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.85(s，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，3.97(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.91-5.03(m，2H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.42-7.51(m，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.89(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(d，J＝5.6Hz，1H)，10.81(s，1H)。
步骤2)(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-氨基乙酸酯盐酸盐
将(S)-1-(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-5-甲基-3-氧-2-苯吡唑-1-基)丙烷-2-基-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(200mg，0.286mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入10mL氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液。在室温下搅拌30小时后，反应液过滤，固体用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。所得的粗产品用MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)混合溶液进行重结晶。过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，真空干燥得到目标化合物。得到的目标化合物为淡黄色固体((135.7mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：600.2(M+1)；LC-MS Rt：3.532min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.50-3.56(m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，3.99-4.04(m，4H)，4.26-4.33(m，1H)，4.87-4.92(m，1H)，6.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.42-7.45(m，6H)，8.06(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝9.2Hz，1H)，8.94(d，J＝5.2Hz，1H)，10.95(s，1H)。
实施例34
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-氨基乙酸酯马来酸盐
将(S)-1-(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-5-甲基-3-氧-2-苯吡唑-1-基)丙烷-2-基-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(110.3mg，0.18mmol)溶于6mL甲醇中，然后加入顺丁烯二酸钠(64mg，0.4mmol)。搅拌30分钟后，反应混合液被过滤，而且滤液在真空下浓缩。所得到的剩余物用甲醇(2mL)及乙酸乙酯(10mL)混和溶剂进行重结晶。过滤，用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，真空干燥得到目标化合物。得到的目标化合物为黄色固体(124.6mg，87％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：600.1(M+1)；LC-MS Rt：3.47min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝6Hz，3H)，2.76(s，3H)，3.32-3.76(m，3H)，3.92(s，3H)，3.97-4.02(m，1H)，4.22-4.31(m，1H)，4.86-492(m，1H)，6.01(s，2H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.96(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，10.86(s，1H)。
实施例35
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯马来酸盐
步骤1)(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯
在0℃下，向(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(0.54g，1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.206g，2mmol，Alfa)和DMAP(0.244g，2mmol，Aladdin)的二氯甲烷溶液(15mL)中，分次加入EDC固体(0.575g，3mmol，Aladdin)，反应液在0℃下继续搅拌2小时，然后自然升温到室温反应20小时。反应液用100mL二氯甲烷溶液稀释，用0.5N的盐酸溶液洗两次，每次10mL，再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次20mL，最后用水洗涤八次，每次20mL，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次15mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残渣经硅胶柱层析(乙酸乙酯洗脱)纯化，得到目标化合物为黄色固体(0.387g，61.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.67(s，6H)，2.84(s，3H)，2.98-3.12(m，2H)，3.73-3.78(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99-4.03(m，1H)，4.94-5.05(m，1H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13-7.22(m，3H)，7.36-7.40(m，3H)，7.45-7.57(m，3H)，7.89(dd，J＝12.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，10.82(s，1H)。
步骤2)(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯马来酸盐
将(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(110.3mg，0.176mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入马来酸(20.4mg，0.176mmol，Shanghai San′aisi Reagent Co.，Ltd)。室温搅拌30分钟后，反应液减压蒸干，残渣用MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)混合溶液结晶，过滤，得到的固体用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，干燥，得到目标化合物。得到的目标化合物为黄色固体(112.3mg，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.50min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.52(s，6H)，2.79(s，3H)，3.19-3.23(m，2H)，3.69-3.78(m，1H)，3.95(s，3H)，3.98-4.04(m，1H)，4.89-5.02(m，1H)，6.08(s，2H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，4H)，7.50-7.57(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.98(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例36
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯苯甲酸盐
目标化合物是根据实施35中步骤2)所描述的操作，用(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(63mg，0.2mmol)及苯甲酸(24.4mg，0.2mmol，
天津化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为白色固体(67.4mg，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.49min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.41(s，6H)，2.84(s，3H)，3.08-3.13(m，2H)，3.34(d，J＝16.8Hz，1H)，3.65-3.79(m，1H)，3.98(s，3H)，4.0-4.04(m，1H)，5.01-5.06(m，1H)，6.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.51-7.58(m，3H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，2H)，8.42(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例37
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯对甲苯磺酸盐
目标化合物是根据实施例35中步骤2)所描述的操作，用(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(62.9mg，0.1mmol)及对甲苯磺酸(34.6mg，0.2mmol，Shanghai chemical reagent factory)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(56.1mg，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.42min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.51(s，6H)，2.88(s，3H)，3.23(d，J＝16.8Hz，1H)，3.34-3.51(m，1H)，3.84(dd，J＝15.2Hz，J＝3.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.06-4.12(m，1H)，5.06-5.09(m，1H)，6.66(d，J＝6Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.33-7.42(m，5H)，7.46-7.62(m，3H)，7.86-7.88(m，3H)，8.0(dd，J＝12.4Hz，J＝2Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.74(d，J＝6Hz，1H)，10.95(s，1H)。
实施例38
(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯甲磺酸盐
目标化合物是根据实施例35中步骤2)所描述的操作，用(S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(63.1mg，0.1mmol)及甲磺酸(15.5mg，0.16mmol，Shanghai RichJoint Chemical Reagents CO.，Ltd).合成的。得到的目标化合物为黄色固体(60.3mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.0(M+1)；LC-MS Rt：3.28min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J＝7.6Hz，3H)，2.79(s，6H)，2.83(s，3H)，2.88(s，3H)，3.78(d，J＝17.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝15.6Hz，J＝3.6Hz，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.05(s，3H)，4.07-4.19(m，2H)，5.06-5.09(m，1H)，6.78(d，J＝6Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.42-7.58(m，3H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.4Hz，J＝2Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.78(d，J＝6.4Hz，1H)，10.89(s，1H)。
实施例39
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯马来酸盐
步骤1)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙酸酯在0℃下，向(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(2.0g，3.68mmol)，N-Cbz-肌氨酸(1.643g，7.36mmol)和DMAP(0.9g，7.36mmol，Aladdin)的二氯甲烷溶液(15mL)中，分批次加入EDC固体(1.06g，5.52mmol，Aladdin)。在0℃下继续搅拌2小时，反应液自然升温至室温，搅拌过夜。反应结束后用100mL的二氯甲烷溶液稀释，先用0.5N盐酸(10mL×2)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，最后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残渣用硅胶柱层析纯化，得到目标化合物为淡黄色固体(2.31g，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：748.2(M+1)；LC-MS Rt：4.56min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，2.80(d，J＝11.2Hz，3H)，2.92(s，3H)，3.69-3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.0-4.12(m，2H)，4.95-5.08(m，3H)，6.52-6.56(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.26-7.46(m，10H)，7.53-7.55(m，3H)，7.89-7.95(m，1H)，8.21-8.31(m，1H)，8.58-8.63(m，1H)，10.87(s，1H)。
步骤2)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯
将(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙酸酯(1.404g，1.876mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)和甲醇(100mL)的混合液中，在氮气保护下向该溶液中加入催化量Pd/C(10％，～55％w/w含水量，100mg)，将该悬浮液减压脱气，然后通入氢气。反应混合物在氢气保护下室温搅拌一个小时，过滤，残渣用甲醇(50mLx3)洗。滤液立即投入下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.47min。
步骤3)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯马来酸盐
将(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入马来酸(31.1mg，0.268mmol，Shanghai San′aisi Reagent Co.，Ltd)。室温搅拌40分钟后，反应液减压浓缩，残渣用MeOH/EtOAc(12mL，v/v＝1∶5)的混合溶剂结晶，过滤，固体用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，真空干燥，得到目标化合物。得到的目标化合物为黄色固体(60.2mg，61.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.518min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.16(d，J＝5.6Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.76(s，3H)，3.34-3.39(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.95(s，3H)，3.99-4.04(m，2H)，4.91-5.0(m，1H)，6.20(s，2；H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.41-7.46(m，4H)，7.53-7.59(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.98(dd，J＝13.2Hz，J＝2.8Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，10.88(s，1H)。
实施例40
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯富马酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及富马酸(31.1mg，0.268mmol，汕头西陇化学品公司)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(76.3mg，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.509min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.78(s，3H)，3.15-3.42(m，2H)，3.94-3.97(m，4H)，4.22-4.28(m，1H)，4.88-4.91(m，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，6.56(s，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.41-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.97(dd，J＝12.8Hz，2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例41
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(3mL)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(64.5mg，74％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.754min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，2.53(s，3H)，2.79(s，3H)，3.87-3.97(m，1H)，4.0-4.07(m，4H)，4.26-4.32(m，1H)，4.90-4.94(m，1H)，6.95(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.55-7.65(m，5H)，7.73-7.77(m，1H)，8.07(dd，J＝15.6Hz，2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.97(d，J＝6.4Hz，1H)，10.95(s，1H)。
实施例42
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯硫酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及2N的H2SO4溶液(5mL)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(77.3mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.452min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.78(s，3H)，3.75-3.82(m，1H)，3.97-4.07(m，5H)，4.26-4.32(m，1H)，4.90-4.95(m，1H)，6.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.50-7.57(m，4H)，7.61-7.65(m，2H)，8.04(dd，J＝12.8Hz，1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.87(d，J＝6.0Hz，1H)，10.94(s，1H)。
实施例43
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯磷酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及2N的H3PO4溶液(4mL)合成的。得到的目标化合物为黄色油状物(82.3mg，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.424min。
实施例44
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯甲磺酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及甲磺酸(25.7mg，0.268mmol，Shanghai RichJoint Chemical Reagents CO.，Ltd)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(63.8mg，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.453min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.57(s，3H)，2.79(s，3H)，3.78-3.84(m，1H)，3.96-4.07(m，5H)，4.26-4.33(m，1H)，4.91-4.95(m，1H)，7.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.44-7.46(m，3H)，7.53-7.65(m，6H)，8.07(dd，J＝12.8Hz，2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝9.2Hz，1H)，9.02(d，J＝6.4Hz，1H)，10.97(s，1H)。
实施例45
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯乙磺酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及乙酸(29.5mg，0.268mmol，Alfa Aesar)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(72.8mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.456min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.09(m，3H)，2.63-2.67(m，2H)，2.78(s，3H)，3.62-3.66(m，1H)，3.82-3.86(m，1H)，3.94(s，3H)，4.0-4.08(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.88-4.96(m，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.46(m，4H)，7.52-7.56(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.97(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，10.92(s，1H)。
实施例46
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯苯甲酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及苯甲酸(32.7mg，0.268mmol，天津化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(71.3mg，72％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.523min。
实施例47
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯对甲苯磺酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及对甲苯磺酸(50.2mg，0.268mmol，上海化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(88.5mg，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.376min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.78(s，3H)，3.78-3.83(m，1H)，3.97-4.06(m，5H)，4.25-4.32(m，1H)，4.90-4.96(m，1H)，7.0(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10-7.12(m，3H)，7.43-7.49(m，6H)，7.53-7.64(m，5H)，8.07(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，9.0(d，J＝6.4Hz，1H)，10.96(s，1H)。
实施例48
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯乙酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及乙酸(31.6mg，0.268mmol，汕头西陇化学品公司)合成的。得到的目标化合物为白色固体(77.5mg，79％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.532min。
实施例49
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯L-酒石酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及L-酒石酸(40.2mg，0.268mmol)合成的。得到的目标化合物为白色固体(90.1mg，88％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.489min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.77(s，3H)，3.62-3.66(m，1H)，3.82-3.86(m，1H)，3.94(s，2H)，4.05(s，3H)，4.0-4.04(m，3H)，4.20-4.29(m，1H)，4.89-4.92(m，1H)，6.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.46(m，4H)，7.51-7.55(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.97(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例50
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯草酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及草酸(33.8mg，0.268mmol，汕头西陇化学品公司)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(79.2mg，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.417min。
实施例51
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯柠檬酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及柠檬酸(51.5mg，0.268mmol，天津化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(90.6mg，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.426min。
实施例52
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯琥珀酸盐
目标化合物是根据实施例39中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3mg，0.134mmol)及琥珀酸(31.6mg，0.268mmol，广东化学试剂工程与技术研发中心)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(70.5mg，72％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)；LC-MS Rt：3.506min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，2.41(s，4H)，2.78(s，3H)，3.36-3.40(m，1H)，3.90-3.97(m，4H)，4.0-4.06(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.85-4.90(m，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，4H)，7.49-7.53(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.97(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝14.8Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例53
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
在0℃下，向(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.0g，1.84mmol)，N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.644g，3.68mmol，ABCR)和DMAP(0.45g，3.68mmol，Aladdin)的二氯甲烷溶液(12mL)中，分批次加入EDC固体(1.0582g，5.52mmol，Aladdin)，反应混合物在0℃下继续搅拌两个小时，自然升温至室温，搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入100mL的二氯甲烷，所得的溶液依次用0.5N盐酸(10mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)和水(20mL)洗涤，有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)纯化，得到目标化合物为黄色固体(1.158g，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：700.2(M+1)；LC-MS Rt：4.502min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.86(s，3H)，3.67-3.73(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.98(s，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.96-5.05(m，2H)，6.43(d，＝5.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.37-7.40(m，3H)，7.42-7.52(m，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.93(dd，J＝12.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，10.82(s，1H)。
步骤2)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-氨基乙酸酯盐酸盐
将(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(200mg，0.286mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(10mL)，室温搅拌30小时后，反应液过滤，固体用乙酸乙酯洗(10mLx3)，再用甲醇/乙酸乙酯＝1∶5(12mL)的混合溶剂重结晶，过滤，固体用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，真空干燥，得到目标化合物。得到的目标化合物为黄色固体(135.7mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：600.2(M+1)；LC-MS Rt：3.532min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.50-3.56(m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，3.99-4.04(m，4H)，4.26-4.33(m，1H)，4.87-4.92(m，1H)，6.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.42-7.45(m，6H)，8.06(dd，J＝13.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝9.2Hz，1H)，8.94(d，J＝5.2Hz，1H)，10.95(s，1H)。
实施例54
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐
步骤1)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯
在0℃下，向带有氮气保护的(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.08g，2.0mmol)，N，N-二甲基甘氨酸(0.516g，5mmol Alfa Aesar)，HATU(1.902g.5mmol)和DMAP(62.5mg，0.5mmol，Aladdin)的DMF溶液中加入TEA(1.012g，10mmol)，反应液在0℃下继续反应2小时，然后自然升温至室温，继续反应过夜。反应液用100mL的CH2Cl2溶液稀释，然后用0.5N的盐酸溶液洗涤两次每次10mL，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次20mL，最后用20mL水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝2/1洗脱)，得到目标化合物为黄色固体(1.1367g，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.232min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.11(s，3H)，2.32(s，6H)，2.98-3.25(m，2H)，3.78-3.83(m，1H)，3.99(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，5.03-5.07(m，1H)，6.43-6.45(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.30-7.31(m，2H)，7.39-7.45(m，4H)，7.57-7.62(m，2H)，7.90-7.95(m，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
步骤2)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐
向(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(100mg，0.16mmol)的甲醇(10mL)/乙酸乙酯(15mL)的混合溶液中加入饱和的氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)，室温搅拌40分钟，减压浓缩，残渣在甲醇(2ml)和乙酸乙酯(8ml)的混合溶液中重结晶，过滤，滤渣用5ml乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥。得到目标化合物为黄色固体(90.1mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.295min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.87(s，6H)，3.24-3.26(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.98(s，3H)，4.17-4.22(m，1H)，5.03-5.07(m，1H)，6.43-6.45(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.41-7.46(m，4H)，7.57-7.63(m，2H)，8.00-8.03(m，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，10.88(s，1H)。
实施例55
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯硫酸盐
目标化合物是根据实施例54中步骤2)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(100mg，0.16mmol)及2N的硫酸(0.8ml)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(81.5mg，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.291min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.09(d，J＝6Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.81(s，6H)，3，24-3.26(m，2H)，3.65-3.73(m，1H)，3.99(s，3H)，4.11-4.15(m，1H)，5.01-5.05(m，1H)，6.77-6.79(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.49-7.53(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.92-7.95(m，1H)，8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，10.88(s，1H)。
实施例56
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯富马酸盐
目标化合物是根据实施例54中步骤2)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(100mg，0.16mmol)及富马酸(55.44mg，0.48mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(91.5mg，77％).
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.251min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.11(d，J＝6Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.81(s，6H)，3.25-3.29(m，2H)，3.63-3.68(m，1H)，4.04(s，3H)，4.16-4.21(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.74-6.94(m，1H)，7.43-7.59(m.，9H)，7.99-8.02(m，1H)，8.52(d，J＝8Hz，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，10.88(s，1H)。
实施例57
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯乙酸盐
目标化合物是根据实施例54中步骤2)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(100mg，0.16mmol)及乙酸(28.70mg，0.48mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(83.4mg，77％).
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：3.339min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.84(s，6H)，3.22-3.30(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.93(s，3H)，4.20-4.26(m，1H)，5.03-5.05(m，1H)，6.74-6.94(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.51-7.55(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，10.88(s，1H)。
实施例58
(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯草酸盐
目标化合物是根据实施例54中步骤2)所描述的操作，用(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯(100mg，0.16mmol)及草酸(60.3mg，0.48mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(98.5mg，84％).
MS(ESI，pos.ion)m/z：628.1(M+1)；LC-MS Rt：2.009min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.06(d，J＝5.6Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.94(s，6H)，2.89-2.91(m，2H)，3.70-3.76(m，1H)，3.98(s，3H)，4.15-4.19(m，1H)，5.04-5.09(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.52-7.55(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.98-8.02(m，1H)，8.50(d，J＝9.2Hz，1H)，8.78(d，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
实施例59
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯马来酸盐
步骤1)(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-5-甲基-3-氧-2-苯基吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)乙酸酯
在0℃下，向(R)-1-(2-羟丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(2.0g，3.81mmol)，N-Cbz-肌氨酸(1.7g，7.62mmol)，DMAP(0.93g，7.62mmol，Aladdin)的二氯甲烷溶液(15mL)中，分批次加入EDC固体(2.19g，11.43mmol，阿拉丁)。反应液在0℃下继续搅拌2小时，然后加热到40℃并搅拌过夜。反应液用二氯甲烷溶液(100mL)稀释，然后用0.5N的盐酸溶液洗涤两次，每次10mL，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次20mL，最后用20mL水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝4/1洗脱)，得到目标化合物为黄色固体(2.15g，77.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：731.28(M+1)；LC-MS Rt：4.199min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(s，3H)，2.86(d，J＝6.4Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，2H)，4.16-4.21(m，1H)，5.12(s，2H)，6.39-6.42(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.58(m，13H)，8.22-8.25(m，1H)，8.33-8.37(m，1H)，8.57-8.61(m，1H)，11.20(s，1H)。
步骤2)(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯
在氮气保护下，向(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-5-甲基-3-氧-2-苯基吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)乙酸酯(1.0g，1.4mmol)的甲醇溶液(100mL)中，加入Pd/C(10％，～55％w/w含水量，20mg)，在氢气保护下室温搅拌20分钟。将反应液过滤，用甲醇洗涤3次，每次35mL。得到的溶液立刻用于下一步中。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.201min。
步骤3)(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯马来酸盐
向(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(80mg，0.134mmol)的甲醇溶液(10mL)中，加入马来酸(46.74mg，0.40mmol，Shanghai san′aisi reagent CO.，LTD)，室温搅拌40分钟，在真空中浓缩。用甲醇(2mL)/乙酸乙酯(8mL)混合溶液中重结晶，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤三次，每次5mL，真空干燥，得到的目标化合物为黄色固体(68.8mg，72％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.221min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，2.17-2.20(m，1H)，2.78-2.83(m，3H)，2.89-2.95(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.06-4.10(m，3H)，5.10-5.12(m，1H)，6.29-6.35(m，2H)，6.98-7.00(m，1H)，7.35-7.56(m，8H)，7.71-7.72(m，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.77-8.78(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例60
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液合成的。得到的目标化合物为黄色固体(80.7mg，76％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.262min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.33(d，J＝4.8Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.17-2.25(m，1H)，2.96-3.02(m，3H)，3.03-3.12(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，4.19-4.29(m，3H)，5.20-5.26(m，1H)，6.92-7.30(m，1H)，7.60-7.81(m，8H)，8.04-8.12(m，1H)，8.35-8.73(m，2H)，9.00-9.04(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例61
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯草酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和草酸(63.5mg，0.50mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(84.1mg，73％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.227min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.41(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，2.79-2.83(m，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，4.07-4.15(m，3H)，5.10-5.22(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.54-7.71(m，8H)，7.90-7.91(m，1H)，8.41-8.61(m，2H)，8.80-8.90(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例62
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯富马酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和富马酸(58.4mg，0.50mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(94.1mg，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.211min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.16(d，J＝5.2Hz，3H)，1.28(s，3H)，2.02-2.06(m，1H)，2.70-2.76(m，3H)，2.86-2.93(m，2H)，3.84-3.89(m，2H)，4.05-4.08(m，3H)，4.64-4.65(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.48-7.67(m，8H)，7.84-7.87(m，1H)，8.35-8.54(m，2H)，8.77-8.78(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例63
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯乙酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和乙酸(30.21mg，0.50mmol，汕头西陇化学试剂厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(89.4mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.103min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.11(d，J＝4Hz，3H)，1.23(s，3H)，2.31-2.35(m，1H)，2.67-2.78(m，3H)，2.84-2.87(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.05-4.30(m，3H)，5.02-5.04(m，1H)，7.01-7.02(m，1H)，7.43-7.61(m，8H)，7.96-7.99(m，1H)，8.33-8.53(m，2H)，8.80-8.81(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例64
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯对甲苯磺酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和甲磺酸(19.3mg，0.2mmol，上海润捷化学试剂有限公司)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(105.9mg，81％).
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.070min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.89(d，J＝4.4Hz，3H)，1.23(s，3H)，2.20-2.36(m，4H)，2.52-2.68(m，3H)，2.78-2.92(m，2H)，3.47-3.89(m，2H)，3.98-4.13(m，3H)，5.10-5.30(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.20-7.65(m，12H)，8.11-8.19(m，1H)，8.51-8.65(m，2H)，8.90-8.99(m，1H)，11.15(s，1H)。
实施例65
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯柠檬酸盐
目标化合物是根据实施例59中步骤3)所描述的操作，用(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯(100mg，0.168mmol)和柠檬酸(51.5mg，0.268mmol，天津化工厂)合成的。得到的目标化合物为黄色固体(112.4mg，85％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.24(M+1)；LC-MS Rt：3.146min。
实施例66
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例59的方法制备得到的。
MS(ESI，pos.ion)m/z：642.2(M+1)，LC-MS Rt：3.419min；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ0.74-0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91-0.98(m，4H)，1.10-1.12(d，J＝6Hz，3H)，2.75(s，3H)，3.99(s，3H)，4.04-4.05(d，J＝3.6Hz，2H)，4.83-4.85(m，1H)，6.91-6.92(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32-7.38(m，5H)，7.46-7.49(m，1H)，7.58-7.69(m，4H)，8.43-8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62-8.64(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例67
(S)-((S)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例59的方法制备得到的。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.1(M+1)，LC-MS Rt：3.357min；
1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.25-1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.48-1.50(d，J＝4.4Hz，3H)，2.91(s，3H)，4.16(s，3H)，4.20-4.28(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.11-5.13(m，1H)，7.08-7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48-7.66(m，5H)，7.75-7.86(m，5H)，8.61-8.63(d，J＝9.2Hz，1H)，8.79-8.80(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例68
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例59的方法制备得到的。
MS(ESI，pos.ion)m/z：625.2(M+1)，LC-MS Rt：3.275min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02-1.11(m，7H)，1.19-1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(s，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.65(s，1H)，2.89(s，3H)，3.84-3.89(m，1H)，4.11(s，3H)，4.36-4.42(m，1H)，5.08-5.11(m，1H)，6.99-7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.47-7.517(m，3H)，7.58-7.69(m，4H)，7.88-7.89(m，1H)，8.49-8.52(m，1H)，8.57-8.59(m，J＝9.6Hz，1H)，8.83-8.84(d，J＝6.4Hz，1H)。
实施例69
(S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
目标化合物是根据实施例59的方法制备得到的。
MS(ESI，pos.ion)m/z：597.1(M+1)，LC-MS Rt：3.136min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.17-1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.54-1.54(d，J＝3.2Hz，3H)，1.29-1.34(m，2H)，2.88(s，3H)，3.96-4.01(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，6.99-7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.57-7.68(m，4H)，7.84-7.89(m，1H)，8.38(s，1H)，8.57-8.59(d，J＝9.6Hz，1H)，8.82-8.84(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例70
1-(2-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙烷基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)3-羟基丙酸苄酯
将3-羟基丙酸(7.2g，80.1mmol，TCI，TOKYO KASEI)溶于250mL甲醇中，然后在0℃下向溶液中加入KOH(4.49g，80.1mmol)，不断搅拌直到KOH完全溶解。蒸干甲醇，残渣用300mL无水THF溶解。在0℃下用注射器向溶液中加入BnBr(13.85g，80.1mmol，Aldrich)。反应液在80℃回流两天。然后用30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取五次，每次30mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1，得到目标化合物为黄色油状物(2.02g，27.1％)。
步骤2)3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯
将3-羟基丙酸苄酯(2.041g，11.34mmol)和DHP(1.428g，17.01mmol，Aldrich)溶于30mL二氯甲烷中，然后向反应物中缓慢加入PPTS(0.283g，1.13mmol，Aldrich)。在40℃反应3天后，减压浓缩反应液。残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得到目标化合物为黄色油状物(2.645g，88.3％)。步骤3)1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙醇
将3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯(1.1g，4.17mmol)溶于14.2mL THF中，室温下，在氮气中用注射器向反应液中加入Ti(Oi-Pr)4(0.252mL，0.834mmol，0.955g/L，Ardrich)。然后将温度降到18℃，用注射泵在两个小时内向反应液中加入EtMgBr(3.54mL，10.4mmol，3M乙醚溶液，Aldrich)。当3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯反应完成后(用TLC监测)，用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应。过滤，母液用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到目标化合物为黄色油状物(507mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.46(m，2H)，0.75-0.88(d，2H)，1.55-1.83(m，6H)，1.87-1.90(m，2H)，3.55(q，1H)，3.69(q，1H)，3.88(t，1H)，4.06(t，1H)，4.66(s，1H)。
步骤4)1-(2-羟乙基)环丙醇
将1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙醇(507mg，2.71mmol)溶于40mL甲醇中，然后向反应物中缓慢加入PPTS(68.1mg，0.271mmol，Aldrich)。在40℃下搅拌过夜，用10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到目标化合物为黄色油状物(150mg，54.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.55(t，2H)，0.85(t，2H)，1.85(t，2H)，4.02(t，2H)。
步骤5)2-(1-羟基环丙基)乙基甲磺酸酯
将1-(2-羟乙基)环丙醇(310mg，3.04mmol)和三乙胺(614.1mg，6.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在-10℃搅拌30分钟，用注射器向反应物中缓慢加入甲磺酰氯(348mg，3.04mmol)。在-10℃反应1小时，用2mL冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取四次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到目标化合物为黄色油状物(立即用于下一步的合成)。
步骤6)N-(3-氟-4-(7-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
将N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(735.7mg，1.52mmol)和2-(1-羟基环丙基)乙基甲磺酸酯(3.04mmol)溶于8mL N，N-二甲基乙酰胺中，然后向反应物中加入碳酸铯(4.955g，15.2mmol)。在40℃搅拌一天，用5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂二氯甲烷∶甲醇＝45∶1，得到目标化合物为白色固体(270mg，15.6％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：569.1(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：567.1(M-1)；
LC-MS Rt：3.948min.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.57(d，J＝8Hz，2H)，0.86(d，J＝8Hz，2H)，2.14(t，2H)，2.80(s，3H)，3.37(s，3H)，4.43(t，2H)，6.41(d，J＝4Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.26-7.35(m，1H)，7.37-7.38(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.90-7.93(dd，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.58(d，J＝8Hz，1H)，10.89(s，1H)。
步骤7)1-(2-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(218mg，0.384mmol)，N-苄氧羰基甘氨酸(133.4mg，0.768mmol，Alfa)，和DMAP(7.03mg，0.058mmol，Aladdin)溶于10mL二氯甲烷中，在0℃，向反应物中加入DCC(323.4mg，1.54mmol，Aldrich)。在室温下搅拌过夜，过滤，固体用20mL二氯甲烷洗涤两次。合并有机相，用20mL饱和NaNCO3溶液和20mL饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂二氯甲烷∶甲醇＝45∶1，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶6，得到目标化合物为黄色固体(190mg，70％)。
步骤8)1-(2-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙烷基2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-(2-(4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(190mg，0.262mmol)溶于8mL乙酸乙酯中，向反应物中滴加HCl的乙酸乙酯溶液(0.93mol/L，5mL)。在室温下搅拌30分钟，过滤，固体用20mL乙酸乙酯洗涤三次，得到目标化合物为白色固体(54mg，32％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：625(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：624(M-1)；LC-MS Rt：3.871min。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ0.81-0.85(t，J＝13Hz，2H)，0.89-0.92(t，J＝12Hz，2H)，2.34(t，J＝6Hz，2H)，2.65(s，3H)，3.30(s，3H)，3.71(s，2H)，4.36(t，J＝6Hz，2H)，6.88-6.89(d，J＝6Hz，1H)，7.28-7.34(m，4H)，7.41(s，1H)，7.46-7.53(m，4H)，7.92-7.95(d，J＝12Hz，1H)，8.45-8.47(d，J＝9Hz，1H)，8.71-8.73(d，J＝7Hz，1H)。
实施例71
1-(3-(4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)丙基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)1-(3-羟丙基)环丙醇
在15℃时将二氢呋喃-2(3H)-酮(2.0g，23mmol)和Ti(Oi-Pr)4(1.32g，4.6mmol，Aldrich)溶于80mL THF中。在20℃下，在氮气中用注射泵在三个小时内向反应液中加入EtMgBr(60mmol，20mL，3M乙醚溶液，Aldrich)。搅拌三个小时后，用60mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，得到目标化合物为黄色液体(2.5g，93％)。
步骤2)3-(1-羟基环丙基)丙基甲磺酸酯
将1-(3-羟丙基)环丙醇(140mg，1.2mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)溶于8mL二氯甲烷中，在0℃搅拌10分钟，用注射器向反应物中缓慢加入甲磺酰氯(180mg，1.6mmol)。在0℃反应1小时，用2mL冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到目标化合物为黄色油状物(立即用于下一步的合成)。
步骤3)N-(3-氟-4-(7-(3-(1-羟基环丙基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
将3-(1-羟基环丙基)丙基甲磺酸酯(240mg，1.2mmol)和N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(300mg，0.62mmol)溶于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，然后向反应物中加入碳酸铯(470mg，2.4mmol)。在室温搅拌12个小时后，在40℃反应6个小时，用20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次40mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1，得到目标化合物为白色固体(68mg，19％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：583.1[M+1]；LC-MS Rt：4.129min.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.51(m，2H)，0.79(m，2H)，1.81(t，J＝8Hz，2H)，2.15(m，2H)，2.81(s，3H)，3.38(s，3H)，4.24(t，J＝8Hz，2H)，6.41(d，J＝4Hz，1H)，7.15-7.59(m，9)，7.91(m，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.58(d，J＝4Hz，1H)，10.87(s，1H)。
步骤4)1-(3-(4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)丙基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-(3-(1-羟基环丙基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(218mg，0.374mmol)，N-叔氧羰基甘氨酸(133.4mg，0.768mmol，Alfa)和DMAP(7.03mg，0.058mmol，Aladdin)溶于10mL二氯甲烷中，在0℃下，向反应液中加入DCC(323.4mg，1.54mmol，Aldrich)。在室温下搅拌过夜，过滤，固体用10mL二氯甲烷洗涤两次。合并有机相，用15mL饱和NaHCO3溶液和15mL饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶6，得到目标化合物为黄色固体(160mg，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：740.2(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：738.3(M-1)；LC-MS Rt：4.902min。
步骤5)1-(3-(4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)丙基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-(3-(4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)丙基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(160mg，0.216mmol)溶于8mL乙酸乙酯中，向反应物中滴加HCl的乙酸乙酯溶液(0.93mol/L，5mL)。在室温下搅拌30分钟，过滤，固体用10mL乙酸乙酯洗涤两次，得到目标化合物为白色固体(55mg，40％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：640.1(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：638.1(M-1)；LC-MS Rt：3.674min；
1H NMR(400MHz，CD3OD：δ0.81-0.84(t，J＝8Hz，2H)，1.00-1.03(t，J＝8Hz，2H)，2.10-2.11(d，J＝2Hz，4H)，2.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.82(s，2H)，4.34-4.35(d，J＝2Hz，2H)，7.00-7.02(dd，J＝1Hz，J＝6Hz，1H)，7.44-7.48(m，4H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.58-7.66(m，4H)，8.03-8.07(dd，J＝2Hz，J＝12Hz，1H)，8.57-8.59(d，J＝10Hz，1H)，8.83-8.85(d，J＝6Hz，1H)。
实施例72
1-((4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙酯
将2-羟基乙酸乙酯(2g，20mmol，Aldrich)和DHP(3.2g，40mmol，Alfa)溶于40mL二氯甲烷中，然后向反应物中缓慢加入PPTS(500mg，2mmol，Aldrich)。在室温下反应4小时天后，反应液用饱和食盐水洗两次，每次20mL。无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂二氯甲烷∶甲醇＝45∶1，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得到目标化合物为无色液体(3.01g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22-1.38(m，4H)，1.55-1.63(m，3H)，1.69-1.88(m，3H)，3.50-3.53(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，4.18-4.23(m，4H)，4.73-4.74(t，J＝4Hz，1H)。
步骤2)1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇
将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙酯(1g，5.3mmol)和Ti(Oi-Pr)4(1.06mL，3.5mmol，Aldrich)溶于18mL THF中。在20℃下，在氮气中用注射泵在两个小时内向反应液中加入EtMgBr(4.5mL，13.25mmol，Aldrich)。搅拌两个小时后，用15mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取五次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得到标题化合物为无色液体(500mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.55-0.85(m，4H)，1.55-1.65(m，4H)，1.74-1.87(m，2H)，3.50-3.55(m，2H)，3.79-3.82(m，1H)，3.93-3.98(m，2H)，4.64-4.66(m，1H)。
步骤3)1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基乙酸酯
将1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇(172mg，1mmol)和乙酸(120mg，2mmol，汕头西陇化工厂)溶于2mL二氯甲烷中，然后向反应物中加入DMAP(12mg，0.1mmol，Aladdin)。在室温下反应30分钟后，在0℃，向反应物中加入DCC(840mg，4mmol，Aldrich)。当1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇反应完成后(用TLC监测)，过滤，浓缩母液，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得到目标化合物为黄色油状物(130mg，60.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.46(m，2H)，0.75-0.93(m，4H)，1.49-1.82(m，6H)，2.01(s，2H)，3.46-3.49(t，J＝5Hz，1H)，3.73-3.76(d，J＝12Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.85-3.88(d，J＝12Hz，1H)，4.63-4.65(t，J＝3Hz，1H)。
步骤4)1-(羟甲基)环丙基乙酸酯
将1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基乙酸酯(149mg，0.696mmol)溶于10mL甲醇中，然后向反应物中缓慢加入PPTS(18mg，0.07mmol，Aldrich)。在室温下搅拌5个小时，用10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到目标化合物为黄色油状物(46mg，35.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.61-0.66(m，2H)，0.84-0.89(m，2H)，4.18(s，1H)。
步骤5)3-(1-羟基环丙基)丙基甲磺酸酯
将1-(羟甲基)环丙基乙酸酯(86mg，0.843mmol)和三乙胺(136mg，1.35mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在-10℃搅拌30分钟，用注射器向反应物中缓慢加入甲磺酰氯(106mg，0.927mmol)。在-10℃反应1小时，用1mL冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到目标化合物为黄色油状物(立即用于下一步的合成)。
步骤6)1-((4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(342mg，0.708mmol)和3-(1-羟基环丙基)丙基甲磺酸酯(1.77mmol)溶于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，然后向反应物中加入碳酸铯(2.8g，8.85mmol)。在40℃下搅拌1天后，浓缩反应液，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，得到目标化合物为白色固体(110mg，26％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：569.1(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：567.1(M-1)；LC-MS Rt：4.152min。
步骤7)N-(3-氟-4-(7-((1-羟基环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
将1-((4-(4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基乙酸酯(110mg，0.18mmo1)溶于8mL甲醇中，然后向反应物中加入KOH(100mg，1.78mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，过滤，固体用10mL乙酸乙酯洗涤两次，得到标题化合物为白色固体(100mg，29％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：555.1(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：553.1(M-1)；LC-MS Rt：3.765min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.78-0.81(t，J＝5Hz，2H)，1.01-1.04(t，J＝5Hz，2H)，2.82(s，3H)，3.39(s，3H)，4.19(s，2H)，6.42-6.44(d，J＝5Hz，1H)，7.16-7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.37-7.39(d，J＝9Hz，3H)，7.49-7.52(t J＝8Hz，，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.91-7.95(dd，J＝2Hz，J＝12Hz，1H)，8.29-8.31(d，J＝9Hz，1H)，8.59-8.60(d，J＝5Hz，1H)，10.92(s，1H)。
步骤8)1-((4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-((1-羟基环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(100mg，0.18mm ol)，N-苄氧羰基甘氨酸(63mg，0.36mmol，Alfa)和DMAP(3mg，0.018mmol，Aladdin)溶于10mL二氯甲烷中，在0℃，向反应物中加入DCC(189mg，0.9mmol，Aldrich)。在室温下搅拌过夜，过滤，固体用10mL二氯甲烷洗涤两次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6，得到标题化合物为黄色固体(100mg，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：712.3(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：710.3(M-1)；LC-MS Rt：4.762min。
步骤9)1-((4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-((4-(4-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(80mg，0.112mmol)溶于8mL乙酸乙酯中，向反应物中滴加HCl的乙酸乙酯溶液(0.93mol/L，2mL)。在室温下搅拌30分钟，过滤，固体用10mL乙酸乙酯洗涤两次，得到目标化合物为白色固体(11mg，16％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：612.2(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：610.2(M-1)；LC-MS Rt：3.639min；
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ1.19-1.23(m，4H)，2.77(s，3H)，3.43(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.63(s，2H)，7.01-7.02(d，J＝6Hz，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.51-7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.58-7.65(m，4H)，8.03-8.07(dd，J＝2Hz，J＝13Hz，1H)，8.57-8.60(d，J＝9Hz，1H)，8.85-8.86(d，J＝6Hz，1H)，10.96(s，1H)。
实施例73
(R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)5-((3，4-二甲氧基苯基氨基)次甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮将3，4-二甲氧基苯胺(10g，65mmol)和CH(OC2H5)3(96.2g，650mmol)加入500mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(9.4g，65mmol)，在90℃下反应3.5个小时。将反应液在-20℃下放置过夜。过滤，固体用50mL 2-甲氧基-2-甲基丙烷洗涤三次。最后得到目标化合物为浅黄色粉末(17.1g，85.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：637.2(M×2+23)；(ESI，nat.ion)m/z：635.2[(M-1)×2+23]；
LC-MS Rt：3.546min.
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.84(dd，J＝4.4Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.19(dd，J＝6.8Hz，J＝15.6Hz，1H)，4.29(m，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.47-7.62(m，6H)，7.93(d，J＝13.6Hz，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，11.06(s，1H)。
步骤2)6，7-甲氧基喹啉-4-醇
向1000mL的圆底烧瓶中加入1-苯氧基苯(100mL)，加热到230℃后向其中加入5-((3，4-二甲氧基苯胺)次甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(16.1g，52mmol)。反应5分钟后，将其冷却到120℃，向反应液中加入正己烷(100mL)，有固体析出后搅拌过夜。过滤，固体用乙酸乙酯/正己烷(50mL，v/v＝10/1)重结晶。得到褐色固体(10.2g，95％)。
步骤3)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉
将6，7-基氧基喹啉-4-醇(50g，0.244mol)和Cs2CO3(159g，0.488mol)溶于CH3CN(300mL)/DMF(300mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟。然后向反应液中滴加1，2-二呋喃-4-硝基苯(42.7g，0.268mol)。室温反应3.5个小时后，将反应液浓缩。将冰水(500mL)加入浓缩液中，放置过夜。过滤，固体用硅胶柱层析纯化，展开剂乙酸乙酯，得到目标化合物为黄色固体粉末(43.1mg，51.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：345.1(M+1)；LC-MS Rt：3.394min.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04(s，3H)，4.07(s，3H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤4)4-(6，7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(16.0g，0.046mol)和NH4Cl(6.0g，0.11mol)溶于乙醇/水(150mL，v/v＝4∶1)的混合溶剂中，然后加入Fe粉(12.4g，0.22mol)。室温反应两个小时后，加入硅藻土(10g)继续搅拌30分钟。过滤，固体用甲醇(20mL×3)和二氯甲烷(20mL×3)洗涤。合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后水相再用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩，得到目标化合物为黄色固体(9g，98％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：315.1(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：313.2(M-1)；LC-MS Rt：2.919min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz，1H)，7.04(t，1H)，7.42(s，1H)，7.60(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤5)(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
将4-(6，7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(5.0g，0.016mol)和(R)-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸(6.2g，0.022mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在0℃下，向反应液中加入三乙胺(5.5g，0.054mol)和HATU(10.3g，0.027mol)，反应两个小时后，继续在室温反应过夜。反应液用水(30mL×3)洗涤。合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目标化合物为黄色固体(7.8mg，85.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：573.3(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：571.2(M-1)；LC-MS Rt：3.753min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝5.4Hz，3H)，2.88(s，3H)，3.75(d，J＝3.2Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.11(t，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.19(t，1H)，7.34(m，2H)，7.44(m，2H)，7.54(m，3H)，7.60(s，1H)，7.95(dd，J＝2.0Hz，J＝12.4Hz，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，10.91(s，1H)。
步骤6)(R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯将(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(2.0g，3.5mmol)，N-Boc-甘氨酸(1.23g，7.0mmol)和DMAP(0.86g，7.0mmol)溶于45mL二氯甲烷中，在0℃，向反应物中加入EDC(2.02mg，10.5mmol)。搅拌两个小时后，继续在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)，用0.5N HCl水溶液(20mL)，饱和NaHCO3溶液(20mL)，和饱和食盐水(20mL)洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，展开剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到1∶8，得到目标化合物为白色固体(2.43mg，95.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：730.3(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：728.3(M-1)；LC-MS Rt：4.534min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.434(s，9H)，2.86(s，3H)，3.69(dd，J＝5.2Hz，J＝17.6Hz，1H)，3.84(m，2H)，4.02(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.11(t，1H)，5.02(s，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(t，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.49(t，1H)，7.58(m，3H)，7.92(d，J＝12.4Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，10.82(s，1H)。
步骤7)(R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯盐酸盐
将(R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(100mg，0.137mmol)溶于15mL乙酸乙酯中，向反应物中滴加3mL饱和HCl的乙酸乙酯溶液。在室温下搅拌过夜。过滤，固体用甲醇/乙酸乙酯(20mL，v/v＝1∶5)重结晶后，过滤，再用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，真空干燥得到目标化合物为白色固体(87.9mg，96.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：630.3(M+1)；(ESI，nat.ion)m/z：628.2(M-1)；LC-MS Rt：3.323min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.55(dd，J＝3.6Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.97(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.35(m，1H)，4.89(s，1H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，3H)，7.56(t，2H)，7.62(m，2H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H)，8.07(dd，J＝2.4Hz，J＝12.8Hz，1H)，8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，10.95(s，1H)。
实施例74
(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
步骤1)(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯目标化合物可由实施例73中步骤6)的方法合成，所用到试剂有(R)-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羟丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(4.1g，7.2mmol)，(S)-N-Cbz-丙氨酸(3.2g，14.4mmol)，得到目标化合物为白色粉末(4.2g，75.1％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，2.86(s，3H)，3.84(dd，J＝5.2Hz，J＝17.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.05(s，3H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11(t，1H)，4.97(s，1H)，5.06(s，2H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝0.8Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.16(t，1H)，7.22(dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz，1H)，7.27(t，2H)，7.35(m，5H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.55(m，2H)，7.90(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
步骤2)(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯
将(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯(200mg，0.257mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)和甲醇(10mL)中，然后向反应物中加入催化量的Pd/C(10％，～55％w/w含水量，20mg)。将反应体系中的空气除去后再充入氢气，在室温下搅拌20分钟。过滤，固体用甲醇洗涤(5mL×3)，母液立即将用于下一步反应。
步骤3)(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯盐酸盐
目标化合物的合成可参考实施例7的合成方法，所用到试剂有(S)-((R)-1-(4-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯(165.3mg，0.257mmol)和饱和HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，得到目标化合物为白色粉末(160.2mg，87.5％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，2.84(s，3H)，3.82(dd，J＝6.4Hz，J＝14.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，4.03(s，3H)，4.07(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(t，1H)，5.01(s，1H)，5.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝0.8Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.16(t，1H)，7.22(dd，J＝2.8Hz，J＝12Hz，1H)，7.27(t，2H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.55(m，2H)，7.90(dd，J＝2.0Hz，J＝14.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，10.85(s，1H)。
实施例75
(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
目标化合物的合成可参考实施例73中步骤6)的合成方法，所用到试剂有(R)-1-(2-羟丙基)-N-(6-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺(4.2g，7.9mmol)，N-Boc-甘氨酸(2.77g，15.8mmol，上海翰鸿化学品有限公司)，得到的目标化合物为黄色固体(4.32g，80.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.85(s，3H)，3.67(dd，J＝4.8Hz，J＝18.4Hz，1H)，3.81(dd，J＝4.0Hz，J＝15.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.8Hz，J＝18.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，4.04(dd，J＝8.8Hz，J＝24.4Hz，1H)，5.01(m，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.48(t，2H)，7.49-7.58(t，3H)，8.24(dd，J＝2.4Hz，J＝5.2Hz，2H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，11.19(s，1H)。
步骤2)(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯盐酸盐
目标化合物的合成可参考实施例7的合成方法，所用到试剂有(R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(100mg，0.146mmol)和饱和HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，用甲醇/乙酸乙酯重结晶后得到目标化合物为白色固体(84.2mg，93.1％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，2.80(s，3H)，3.79(dd，J＝5.2Hz，J＝17.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，4.04(s，3H)，4.30(dd，J＝9.2Hz，J＝16.4Hz，1H)，4.89(s，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(t，2H)，7.63(t，3H)，7.74(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43-8.52(m，2H)，8.99(d，J＝6.4Hz，1H)，11.28(s，1H)。
实施例76
1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺)-2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)1-乙酰基环丙烷羧酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(26g，200mmol)溶于500mL丙酮中，顺次加入碳酸钾(82.8g，600mmol)和1，2-二溴乙烷(45.12g，240mmol)。反应混合物回流反应24小时后，过滤，将滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析纯化(1∶50(v/v)乙酸乙酯/正己烷)得到标题化合物为无色油状物(18.7g，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：157(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25-1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，4H)，2.45(s，3H)，4.18-4.20(q，2H)。
步骤2)乙基1-(2-溴乙酰基)环丙烷羧酸酯
向100mL园底烧瓶中加入1-乙酰基-环丙烷羧酸乙酯(15.6g，100mmol)和NBS固体(21.36g，120mmol)，接着加入对甲苯磺酸(1.9g，10mmol)。室温下搅拌反应8小时，反应混合物经乙醚(200mL)萃取，接着用80mL水洗涤。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析(1∶30(v/v)乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物为无色油状物(16.68g，71％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：235，237(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.59-1.64(m，4H)，4.19-4.24(q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，4.49(s，2H)。
步骤3)5-((R)-α-甲基苄基)-4，7-二氧-5-氮杂螺[2.4]庚烷
向溶有1-(2-溴乙酰基)环丙烷羧酸乙酯(4.7g，20mmol)的THF(60mL)溶液中加入(R)-α-甲基苄基胺(2.9g，24mmol)和Et3N(4.04g，40mmol)。室温下搅拌反应3天后，将反应混合物减压蒸馏，所得残留物经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，然后水洗(30mL)。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析(EtOAc)纯化得到目标化合物为黄色固体(3.66g，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：230(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-1.60(m，4H)，1.62-1.63(d，J＝5.6Hz，3H)，3.49-3.53(d，J＝17.6Hz，1H)，3.83-3.88(d，J＝17.6Hz，1H)，5.80-5.82(q，1H)，7.26-7.39(m，5H)。
步骤4)5-((R)-α-甲基苄基)-7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
将LiAlH4(0.995g，26.2mmol)悬浮于THF(40mL)中，在0℃下，向其中加入5-((R)-α-甲基苄基)-4，7-二氧-5-氮杂螺[2.4]庚烷(3.0g，13.1mmol)的THF(10mL)溶液，反应混合物在0℃下反应2小时，然后升温至50℃，继续搅拌反应6小时。然后将反应混合物冷却至0℃，向其中加入EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。将悬浮物过滤，并将滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析(1∶3(v/v)2-丁醇/正己烷)纯化得到目标化合物为无色油状物(2.4g，85％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：218(M+1)。
步骤5)7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
将5-((R)-α-甲基苄基)-7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(2.4g，11.1mmol)溶于30mL的乙醇中，向其中加入催化量的Pd/C。悬浮液在氢气氛下搅拌反应3小时后，将悬浮液过滤，并将滤液减压蒸馏得到目标化合物为浅橙色油状物(1.23g，98％)。所得粗产品无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：114(M+1)。
步骤6)4-(7-(苯甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯将NaH(184mg，7.68mmol)悬浮于THF(20mL)中，并向其中加入4-(7-(苯甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(1g，2.56mmol)。室温下搅拌反应10分钟后，向其中加入(Boc)2O(1.14mg，5.12mol)，继续在室温下搅拌反应36小时。然后加入2mL水淬灭反应，减压蒸去溶剂，向残留物中加入CH2Cl2(20mL)和水(10mL)，将有机相分离，并用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析(v/v乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)纯化得到目标化合物为浅黄色泡沫状物(800mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：491.2(M+1)；LC-MS Rt：3.475min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.541(s，9H)，4.066(s，3H)，5.330(s，2H)，6.370-6.383(d，J＝5.2Hz，1H)，7.076-7.097(d，J＝8.4Hz，1H)，7.148-7.191(t，J＝8.4Hz，1H)，7.270(s，1H)，7.323-7.359(t，J＝7.2Hz，1H)，7.375-7.412(t，J＝7.2Hz，1H)，7.455(s，1H)，7.508-7.527(d，J＝7.6Hz，2H)，7.549-7.582(d，J＝13.2Hz，1H)，7.601(s，1H)，8.448-8.461(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤7)3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯向4-(7-(苯甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.632mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入催化量的Pd/C。悬浮液在室温氮气氛下搅拌反应3小时，然后将反应混合物过滤，并将滤液减压蒸馏得到目标化合物为浅绿色固体(650mg，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：401.2(M+1)；LC-MS Rt：3.097min；
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)：δ1.499(s，9H)，3.954(s，3H)，6.328-6.341(d，J＝5.2Hz，1H)，7.285(s，1H)，7.321-7.334(d，J＝5.2Hz，1H)，7.348-7.391(t，J＝8.4Hz，1H)，7.506(s，1H)，7.631-7.665(d，J＝13.6Hz，1H)，8.391-8.404(d，J＝5.2Hz，1H)，9.763(s，1H)，10.175(s，1H)。
步骤8)3-氟-4-(7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯将3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1mmol)溶解在DMF(4mL)中，向其中加入K2CO3(276mg，2mmol)和3-溴丙烷-1-醇(154mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应过夜。减压除去溶剂，然后向残留物中加入水(10mL)和CH2Cl2(20mL)，分离有机相，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，所得残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯到10％甲醇乙酸乙酯溶液)得到目标化合物为浅黄色固体(300mg，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：459.2(M+1)；LC-MS Rt：3.021min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.531(s，9H)，2.159-2.215(m，2H)，3.925-3.953(t，J＝5.6Hz，J2＝5.2Hz，2H)，3.999(s，3H)，4.360-4.389(t，J1＝5.6Hz，J2＝6.0Hz，2H)，6.363-6.377(d，J＝5.6Hz，1H)，6.961(s，1H)，7.066-7.080(d，J＝5.6Hz，1H)，7.144-7.187(t，J＝4.8Hz，1H)，7.395(s，1H)，7.528(s，1H)，7.555-7.586(d，J＝12.4Hz，1H)，8.438-8.451(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤9)3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基甲磺酸酯
将3-氟-4-(7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯和Et3N溶于CH2Cl2中，冷却至0℃，慢慢滴加MsCl的CH2Cl2溶液，并于0℃下搅拌反应1小时。反应混合物经水洗，所得有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到标题化合物为浅黄色固体(351mg)。所得化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：537.2(M+1)；LC-MS Rt：3.285min。
步骤10)3-氟-4-(7-N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基))苯基氨基甲酸丁酯
将3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基甲磺酸酯(351mg，0.655mmol)溶于DMA(4mL)中，向其中加入7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(110mg，0.982mmol)和Cs2CO3(975mg，3mmol)。将反应混合物加热至40℃反应24小时，减压蒸去溶剂，然后向残留物中加入CHCl3(30mL)和水(15mL)，分离有机相，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，得到的残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯至20％乙醇的乙酸乙酯溶液)纯化得到标题化合物为浅黄色固体(180mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：554.3(M+1)；LC-MS Rt：2.782min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.661-0.748(m，2H)，0.781-0.830(m，1H)，1.040-1.089(m，1H)，1.542(s，9H)，2.267-2.300(m，2H)，2.726-2.751(d，J＝10Hz，1H)，3.023-3.063(m，2H)，3.075-3.131(dd，J1＝14.8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，3.282-3.298(d，J＝6.4Hz，1H)，3.306-3.323(d，J＝6.8Hz，1H)，3.852-3.863(d，J＝4.4Hz，1H)，4.028(s，3H)，4.282-4.348(m，2H)，6.374-6.388(d，J＝5.6Hz，1H)，6.948(s，1H)，7.096-7.118(d，J＝8.8Hz，1H)，7.152-7.192(t，J＝8.4Hz，1H)，7.534(s，1H)，7.565-7.601(d，J＝14.4Hz，2H)，8.437-8.450(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤11)3-氟-4-(7-N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基))苯胺
将3-氟-4-(7-N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基))苯基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)悬浮于EtOAc(1mL)中，向其中加入HCl/EtOAc(3mol/L，1mL)，悬浮液在室温下搅拌反应3小时。然后将反应混合物减压蒸馏得到标题化合物为白色固体(110mg，100％(盐酸盐))。
MS(ESI，pos.ion)m/z：454.2(M+1)；LC-MS Rt：2.341min。
步骤12)N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰
将3-氟-4-(7-N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基))苯胺(52mg，0.115mmol)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(27mg，0.12mmol)溶于DCM(2mL)中，在室温下，向其中加入HOAt(3.2mg，0.023mmol)和HATU(33mg，0.17mmol)，于室温下搅拌反应2小时。反应混合物经水(25mL)洗，得到的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，得到的残留物经硅胶柱层析得到标题化合物为黄色固体(38mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：659(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.58-0.66(m，2H)，0.74-0.78(m，1H)，0.95-1.00(m，1H)，1.62-1.65(q，J1＝7.6Hz，J2＝8.4Hz，J3＝4.4Hz，J4＝5.2Hz，2H)，1.79-1.82(q，J1＝7.2Hz，J2＝8.4Hz，J3＝4.4Hz，J4＝5.6Hz，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.39-2.42(d，J＝8.8Hz，1H)，2.68-2.77(m，2H)，2.80-2.83(dd，J1＝J2＝10Hz，J3＝J4＝4.8Hz，1H)，2.96-2.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.03-3.05(d，J＝10Hz，1H)，3.74-3.75(d，J＝3.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.30-4.31(m，2H)，6.38-6.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.05-7.08(d，J＝6.4Hz，2H)，7.19-7.23(t，J1＝J2＝8.4Hz，1H)，7.27-7.29(d，J＝9.6Hz，1H)，7.41-7.47(q，J1＝J2＝6.8Hz，J3＝J4＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，7.75-7.78(dd，J1＝J2＝12Hz，J3＝J4＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.44-8.46(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤13)1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
向DCM(2mL)中分别加入N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰(100mg，0.152mmol)，Boc保护的甘氨酸(40mg，0.228mmo，上海海曲化学有限公司)和DMAP(10mg，0.076mmol，上海海曲化学有限公司)，然后再加入EDCI(43.6mg，0.228mmol，上海海曲化学有限公司)。室温下搅拌反应2小时，然后向反应液中加入CH2Cl2(15mL)，并用水(10mL)洗，得到的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸干，得到的残留物经硅胶柱层析得到目标化合物为白色固体(50mg，40％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：816.4(M+1)；LC-MS Rt：3.334min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.68(m，2H)，0.87(m，2H)，1.44(s，9H)，1.63(m，2H)，1.80(m，2H)，2.16(m，2H)，2.53(d，J＝3.0Hz，1H)，2.78(m，2H)，2.93(d，J＝2.8Hz，2H)，3.18(s，1H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.26(m，2H)，4.93(d，J＝3.6Hz，1H)，6.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.55(s，1H)，7.74-7.78(dd，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，10.04(s，1H)。
步骤14)1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(50mg，0.06mmol)溶于EtOAc(0.5mL)中，向其中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并于室温下反应3小时，减压蒸去溶剂得到目标化合物为白色固体(30mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：716.3(M+1)；LC-MS Rt：2.720min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.03(m，2H)，1.15(m，2H)，1.60(t，J＝1.6Hz，2H)，1.67(s，2H)，1.99(s，1H)，2.47(m，2H)，3.69-3.76(m，4H)，3.86(m，1H)，3.99(s，2H)，4.11(s，3H)，4.50(s，2H)，5.15(d，J＝12Hz，1H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.46-7.58(m，5H)，7.88(s，1H)，7.95(d，J＝12.8Hz，1H)，8.73(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例77
1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)环丙烷-1，1-二羧酸二乙酯
将二乙基丙二酸酯(3.2g，20mmol)和无水碳酸钾粉末(6.9g，50mmol)加入到DMF(50.0mL)中，接着向其中加入1，2-二溴乙烷(4.136g，22mmol)。反应2小时后，向反应混合物中加入催化量的TBAI(0.738g，2.0mmol)，继续在室温下搅拌反应8小时。然后将反应混合物过滤，所得固体用乙醚(10mL)洗涤三次，滤液用200mL水洗，并用乙醚萃取(75mL×4)。合并的有机相用70mL食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，得到的残留物经短的氧化铝柱(1∶10(v/v)乙酸乙酯/正己烷)层析得到目标化合物为黄色油状物(3.3g，88.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，J＝6.8Hz，6H)，1.42(m，4H)，4.18(m，4H)。
步骤2)1-(乙氧羰基)环丙烷羧酸
将环丙烷-1，1-二羧酸二乙酯(4.77g，25.6mmol)溶于乙醇(40mL)中，向其中加入0.18g/mL的KOH水溶液(8mL)，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸去乙醇溶剂，得到的残留物用HCl(6mL，5mol/L)进行中和，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏得到标题化合物为白色固体(3.58g，88.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝6.7Hz，3H)，1.83(m，2H)，1.86(m，2H)，4.25(m，2H)。
步骤3)1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸乙酯
将1-(乙氧羰基)环丙烷羧酸(12.9g，81.6mmol)，4-氟苯胺(9.06g，81.6mmol，Alfa-Aesar)和HOAt(2.22g，16.3mmol，上海Medped有限公司)溶于DCM(80mL)中，并在室温下，向其中分批加入EDCI(18.76g，97.9mmol，上海Medped有限公司)。然后将反应升温至45℃，搅拌反应3小时，接着将反应液用水洗(150mL×5)，接着用盐水洗(100mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，得到的残留物经正己烷结晶处理，得到标题化合物为淡黄色固体(12.83g，63％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：252.0(M+1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.31(q，3H)，1.61-1.62(d，2H)，1.66-1.69(q，2H)，1.80-1.83(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，10.91(s，1H)。
步骤4)1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸
将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-羧酸乙酯(8.9g，35.4mmol)溶于EtOH/THF(50/50mL，广东光华化学品有限公司)，并向其中用注射泵滴加KOH(3.98g，70.8mmol，广东光华化学品有限公司)溶液。反应混合物在室温氮气氛下反应过夜，之后将反应混合物减压蒸馏，得到的残留物用5N HCl酸化，并调节pH值至2.0，然后用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，得到残留物经乙酸乙酯/正己烷(1∶40v/v)重结晶得到目标化合物为白色固体(7.66g，97％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：221.9(M-1)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.41(s，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.61-7.66(m，2H)，10.59(s，1H)，11.09(bs，1H)。
步骤5)N-(4-(7-(苯甲氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰
将4-(7-(苯甲氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺)(3.6g，10mmol)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(2.678g，12mmol)溶解在DCM(50mL)中，并在室温下，向其中加入TEA(1g，10mmol)和HATU(6.84g，18mmol)，然后升温至40℃搅拌反应过夜。之后反应混合物用H2O(25mL)洗，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/石油醚)得到标题化合物为黄色固体(5.5g，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：566.2(M+1)；LC-MS Rt：3.485min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62(q，J1＝5.2Hz，J2＝3.2Hz，2H)，1.76(q，J1＝4.4Hz，J2＝3.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.38(q，J1＝0.8Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.07-7.74(m，13H)，7.74-7.78(m，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.13(s，1H)。
步骤6)N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰
将N-(4-(7-(苯甲氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰(5.5g，9.73mmol)溶于MeOH(500mL)中，并向其中加入催化量的Pd/C(10％)。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌反应过夜，然后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏得到目标化合物为黄色固体(4.6g，93％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：476.2(M+1)；LC-MS Rt：3.234min；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.49(m，4H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.66(m，6H)，7.99(d，J＝13.2Hz，1H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，9.99(s，1H)，10.52(s，1H)，11.80(s，1H)。
步骤7)3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙醇
将7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(1.23g，11.0mmol)溶于THF(40mL)中，并向其中加入3-溴丙醇(2.3g，16.65mmol)和Et3N(2.24g，22.2mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应12小时，然后减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析(100∶50∶2(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)纯化得到目标化合物为橙色油状物(1.14g，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：172(M+1)；LC-MS Rt：0.178min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.59(m，1H)，0.62(m，1H)，0.70-0.72(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)，1.68-1.74(m，2H)，2.39-2.41(d，J＝9.2Hz，1H)，2.70-2.74(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，2.88-2.92(dd，J1＝10.4Hz，J2＝4.8Hz，1H)，3.73-3.75(m，1H)，3.77-3.80(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤8)3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙基甲磺酸酯
将3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙醇(1.14g，6.67mmol)和Et3N(1.35g，13.34mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，并于0℃下，向其中慢慢滴加甲磺酰氯(1.15g，10mmol)，滴加完毕后，反应混合物在0℃下继续反应3小时，之后反应液用10mL冷水洗涤，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏得到目标化合物为橙色油状物。得到的粗产品无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤9)N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰
将N-(3-氟-4-(7-羟基-喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰(266mg，0.56mmol)溶于DMA(3mL)中，并向其中加入3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙基甲磺酸酯(283mg，1.14mmol)和Cs2CO3(556mg，1.71mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应2天后，碱压蒸去溶剂，向残留物中加入饱和NaHCO3溶液(15mL)和CHCl3(30mL)，静置分层，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析(100∶15∶1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)纯化得到标题化合物为白色固体(290mg，82％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：629.0(M+1)；LC-MS Rt：2.768min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.553-0.685(m，2H)，0.712-0.795(m，1H)，0.922-0.985(m，1H)，1.613-1.645(q，J1＝8Hz，J2＝2.7Hz，2H)，1.787-1.818(q，J1＝8Hz，J2＝4.8Hz，2H)，2.2027-2.095(m，2H)，2.366-2.388(d，J＝8.8Hz，1H)，2.657-2.731(m，2H)，2.786-2.823(dd，J1＝10Hz，J2＝4.8Hz，1H)，2.883-2.905(d，J＝8.8Hz，1H)，2.948-2.977(dd，J1＝10Hz，J2＝1.6Hz，1H)，3.727-3.739(d，J＝8.8Hz，1H)，4.117-4.183(m，2H)，6.365-6.378(d，J＝8.8Hz，1H)，7.038-7.090(m，2H)，7.188-7.282(m，3H)，7.433-7.475(m，2H)，7.508-7.514(d，J＝2.4Hz，1H)，7.740-7.776(dd，J1＝12Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.240-8.263(d，J＝9.2Hz，1H)，8.551-8.575(d，J＝9.6Hz，1H)，9.977(m，1H)。
步骤10)1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯将N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨甲酰(50mg，0.079mmol)，Boc保护的甘氨酸(21mg，0.119mmol)和DMAP(2mg，0.016mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，向其中加入EDCI(24mg，0.12mmol)。反应混合物于室温下反应2小时后，向其中加入CH2Cl2(15mL)，并用水洗(10mL)，得到的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析纯化得到标题化合物为白色泡沫状固体(50mg，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：786.4(M+1)；LC-MS Rt：3.442min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.632-0.646(m，2H)，0.675-0.703(m，2H)，1.437(s，9H)，1.611-1.642(q，J1＝7.6Hz，J2＝4.8Hz，2H)，1.771-1.802(q，J1＝8Hz，J2＝4Hz，2H)，2.091(m，2H)，2.457-2.479(d，J＝8.8Hz，1H)，2.709-2.747(t，J＝7.6Hz，2H)，2.889-2.912(d，J＝9.2Hz，2H)，3.095-3.136(dd，J1＝6.4Hz，J2＝5.2Hz，2H)3.910-3.924(d，J＝5.6Hz，2H)，4.136-4.194(t，J＝6Hz，2H)，4.934-4.943(d，J＝3.6Hz，1H)，6.356-6.371(d，J＝6Hz，1H)，7.209-7.072(t，J＝8.4Hz，2H)，7.196-7.225(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.258-7.279(d，J＝8.4Hz，1H)，7.383-7.389(d，J＝2.4Hz，1H)，7.445-7.467(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2Hz，2H)，7.731-7.767(dd，J1＝12Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.231-8.254(d，J＝9.2Hz，1H)，8..556-8.569(d，J＝5.2Hz，1H)，10.055(s，1H)。
步骤11)1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-(N-(4-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二氨基甲酰基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(50mg，0.064mmol)溶于EtOAc(0.5mL)中。反应混合物于室温下搅拌反应3小时，减压蒸去溶剂得到标题化合物为白色固体(50mg)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：686.2(M+1)；LC-MS Rt：2.712min；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.995-1.050(m，2H)，1.143-1.195(m，2H)，1.600(s，3H)，1.663(s，2H)，1.991-2.050(m，2H)，2.453-2.470(d，J＝6.8Hz，2H)，2.488-2.505(dd，J1＝4.4Hz，J2＝4Hz，1H)，3.598-3.633(t，J＝6.8Hz，2H)，3.971-3.998(m，2H)，4.468(s，2H)，5.1-5.19(dd，1H)，6.994-7.011(d，J＝6.8Hz，1H)，7.046-7.098(m，2H)，7.482-7.514(m，1H)，7.545-7.579(m，2H)，7.610-7.663(m，2H)，7.975-8.012(t，J＝12.4Hz，1H)，8.580-8.608(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2Hz，1H)，8.848-8.881(t，J＝6.8Hz，1H)。
实施例78
1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-氨基乙酸酯
步骤1)1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯
将1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙醇(1.6g，9.3mmol)和苯甲酸(1.25g，11.16mmol，上海海曲化学品有限公司)溶于50mL CH2Cl2中，室温下向其中加入DMAP(227mg，1.86mmol，上海海曲化学品有限公司)和EDCI(2.73g，14.25mmol，上海海曲化学品有限公司)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(20∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物为无色油状物(1.8g，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：299.2(M+Na)；LC-MS Rt：3.659min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94-1.01(m，2H)，1.04-1.12(m，2H)，1.50-1.63(m，4H)，1.71(m，1H)，1.82(m，1H)，3.44(t，J＝4.8Hz，1H)，3.80(t，J＝8.8Hz，1H)，3.92(d，J＝11.6Hz，1H)，4.02(d，J＝12Hz，1H)，4.69(s，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)。
步骤2)1-(羟甲基)环丙基苯甲酸酯
将1-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯(2g，7.2mmol)溶解在30mL MeOH中，室温下向其中加入PPTS(2.7g，10.8mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(4∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标化合物为无色油状物(1.2g，87％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：215.1(M+Na)；LC-MS Rt：2.949min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(m，2H)，1.12(m，2H)，3.92(s，2H)，7.45(m，2H)，7.60(m，1H)，8.01(t，J＝1.6Hz，2H)。
步骤3)1-((甲基磺酰氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯
将1-(羟甲基)环丙基苯甲酸酯(500mg，2.6mmol)和TEA(394mg，3.9mmol，汕头西陇化工厂)溶于50mL干燥的CH2Cl2中，室温下用注射器慢慢向其中滴加MsCl(357mg，3.12mmol，上海海曲化学品有限公司)。在室温下反应2小时后，向反应混合物中加入冰水，并用CH2Cl2(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏得到标题化合物为浅黄色固体(590mg，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：293.1(M+Na)；LC-MS Rt：3.295min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(s，2H)，1.22(s，2H)，3.04(s，3H)，4.6(s，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤4)1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯
将1-((甲基磺酰氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯(801mg，2.97mmol)和N-(3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(1g，1.98mmol)溶于DMA(5mL)中，向其中加入Cs2CO3(1.93g，5.94mmol，Aladdin)。将反应混合物升温至45℃，反应过夜。减压浓缩除去溶剂，残留经CHCl3(30mL)稀释，分离有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析纯化得到标题化合物为浅黄色固体(800mg，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：680.2(M+1)；LC-MS Rt：3.852min。
步骤5)N-(3-氟-4-(7-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
将1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基苯甲酸酯(800mg，1.178mmol)溶于CH3OH(10mL)中，向其中加入5mL NaOH溶液(0.0188g/mL)。反应混合物在室温下反应过夜，得到的悬浮液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(从乙酸乙酯到100∶1(v/v)EtOAc/CH3OH)纯化得到目标化合物为白色固体(520mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：576.2(M+1)；LC-MS Rt：3.167min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.767(m，2H)，1.008(m，2H)，1.637(m，2H)，1.807(m，2H)，4.040(s，3H)，4.202(s，2H)，6.397-6.409(d，J＝4.8Hz，1H)，7.047-7.088(d，J＝4.8Hz，2H)，7.222-7.243(d，J＝4.8Hz，1H)，7.410(s，1H)，7.447-7.478(t，J＝6Hz，2H)，7.580(s，1H)，7.761-7.791(d，J＝12Hz，1H)，8.427(s，1H)，8.474-8.487(d，J＝5.2Hz，1H)，10.119(s，1H)。
步骤6)1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(150mg，0.26mmol)，N-Boc-甘氨酸(68mg，0.39mmol)和DMAP(16mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，向其中加入EDCI(100mg，0.52mmol)。反应混合物在室温下反应2小时后，加入CH2Cl2(15mL)，并用水洗(10mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析得到目标化合物为白色泡沫状固体(150mg，78.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：733.2(M+1)；LC-MS Rt：3.479min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.103-1.134(m，4H)，1.454(s，9H)，1.625-1.656(q，J1＝7.2Hz，J2＝8Hz，J3＝4.4Hz，J4＝5.2Hz，2H)，1.797-1.829(q，J1＝7.2Hz，J2＝8.8Hz，J3＝4.4Hz，J4＝5.6Hz，2H)，3.899-3.912(d，J＝5.2Hz，2H)，4.043(s，3H)，4.473(s，2H)，6.404-6.418(d，J＝5.6Hz，1H)，7.055-7.098(t，J＝8.8Hz，2H)，7.205-7.248(t，J＝8.8Hz，1H)，7.283-7.306(d，J＝9.2Hz，1H)，7.394(s，1H)，7.467-7.489(dd，J1＝10.8Hz，J2＝8Hz，J3＝4.4Hz，J4＝6Hz，2H)，7.585(s，1H)，7.757-7.793(dd，J1＝12Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.378(s，1H)，8.472-8.485(d，J＝5.2Hz，1H)，10.031(s，1H)。
步骤7)1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-氨基乙酸酯
将1-((4-(4-(1-(氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(150mg，0.20mmol)溶于EtOAc(1mL)中，向其中加入HCl/EOAc(3mmol/L，1mL)。反应混合物在室温下反应3小时后，减压浓缩除去溶剂得到标题化合物为白色固体(170mg)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：634.2(M+1)；LC-MS Rt：2.831min；
1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ1.156-1.183(m，4H)，1.474-1.540(m，4H)，3.809(s，2H)，4.072(s，3H)，4.571(s，2H)，6.914-6.930(d，J＝6.4Hz，1H)，7.132-7.176(t，J＝8.8Hz，2H)，7.531-7.575(t，J＝8.8Hz，1H)，7.623-7.673(m，3H)，7.776-7.794(d，J＝7.2Hz，2H)，7.984-8.018(d，J＝13.6Hz，1H)，8.807-8.823(d，J＝6Hz，1H)，10.047(s，1H)，10.573(s，1H)。
实施例79
1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
步骤1)3-羟基丙酸苄酯
将3-羟基丙酸溶液(12g，40mmol，30％水溶液，TCI，TOKYOKASEI)和KOH(2.24g，40mmol，汕头西陇化工厂)在室温下反应30分钟，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体。将此白色固体悬浮于50mL DMF中，室温下通过注射器向其中加入BnBr(4.75mL，40mmol，Aldrich)，80℃下反应5小时。然后将反应混合物减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(10∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标化合物为无色油状物(3.35g，46％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：203.1(M+Na)；LC-MS Rt：2.743min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.61(d，J＝4.4Hz，2H)，3.86(s，J＝4.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.35(s，5H)。
步骤2)3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯
将3-羟基丙酸苄酯(3.35g，18.6mmol)和DHP(3.12g，37.2mmol，Alfa)溶于二氯甲烷(100mL)中，向其中分批加入PPTS(5.6g，22.3mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下反应过夜，然后加入50mL H2O淬灭反应。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析(10∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物为无色油状物(4.25g，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：287.2(M+Na)；LC-MS Rt：3.915min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49-1.76(m，6H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.49(t，J＝4.4Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.82(t，J＝8.8Hz，1H)，4.03(m，1H)，4.63(s，1H)，5.17(s，2H)，7.35(d，J＝10.4Hz，5H)。
步骤3)1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙醇
将3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯(4.2g，15.9mmol)溶于60mL THF中，在室温但气氛下，通过注射器向其中加入Ti(Oi-Pr)4(2.4mL，07.95mmol，d＝0.955g/L，Ardrich)。在18℃下搅拌反应30分钟，再通过注射泵在3小时内，向反应液中加入EtMgBr(13.25mL，3.975mmol，3M乙醚溶液，Aldrich)。其后加入50mL水淬灭反应，将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液经乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(10∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标化合物为无色油状物(2.56g，86.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：209.2(M+Na)；LC-MS Rt：2.644min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.49(m，2H)，0.80(m，2H)，1.55-1.83(m，6H)，1.87-1.90(m，2H)，3.57(m，1H)，3.72(m，1H)，3.90(m，1H)，4.09(m，1H)，4.68(q，1H)。
步骤4)1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙基苯甲酸酯
将1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙醇(730mg，4.05mmol)和苯甲酸(590mg，4.86mmol)溶于30mL CH2Cl2中，室温下向其中加入DMAP(98.8mg，0.81mmol，上海海曲化学品有限公司)和EDCI(1.16g，6.08mmol，上海海曲化学品有限公司)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(20∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物为无色油状物(690mg，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：313.2(M+Na)；LC-MS Rt：3.801min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(m，2H)，1.02(m，2H)，1.48-1.83(m，7H)，2.16-2.30(m，2H)，3.52(m，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，3.99(m，1H)，4.62(t，J＝3.2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.56(m，1H)，8.01(m，2H)。
步骤5)1-(2-羟乙基)环丙基苯甲酸酯
将1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)环丙基苯甲酸酯(690mg，2.38mmol)溶解在20mL MeOH中，室温下向其中加入PPTS(896mg，3.57mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下反应过夜，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(4∶1(v/v)石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标化合物为浅黄色油状物(320mg，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：229.2(M+Na)；LC-MS Rt：2.997min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(m，2H)，1.08(m，2H)，2.10(t，J＝6.0Hz，2H)，2.78(s，1H)，3.79(s，2H)，7.46(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，8.02(t，J＝7.2Hz，2H)。
步骤6)2-(1-(苯酰氧基)环丙基)乙基甲磺酸酯
将1-(2-羟乙基)环丙基苯甲酸酯(320mg，1.55mmol)和TEA(235mg，2.33mmol，汕头西陇化工厂)溶于20mL干燥的CH2Cl2中，室温下通过注射器向其中加入慢慢滴加MsCl(213mg，1.86mmol，上海海曲化学品有限公司)。并于室温下搅拌反应2小时后，向反应混合物加入冰水，并用CH2Cl2(30mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩得到目标化合物为淡黄色固体(400mg，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：307.1(M+Na)；LC-MS Rt：3.348min。
步骤7)1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基苯甲酸酯
将N-(3-氟-4-(7-羟基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二羧酰胺(91mg，0.2mmol)和2-(1-(苯甲酰氧基)环丙基)乙基甲磺酸酯(113.6mg，0.4mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入Cs2CO3(195mg，0.6mmol，Aladdin)。反应混合物在50℃下反应过夜，然后减压浓缩除去溶剂，残留物经CHCl3(30mL)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(EtOAc)纯化得到目标化物为浅黄色固体(75mg，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：646.2(M+1)；LC-MS Rt：3.686min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.2Hz，2H)，1.08(t，J＝6.0Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.81(m，2H)，2.48(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(t，J＝6.4Hz，2H)，6.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.19(t，J＝9.2Hz，2H)，7.35-7.55(m，8H)，7.75(m，1H)，8.0(d，J＝7.6Hz，3H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，10.14(s，1H)。
步骤8)N-(3-氟-4-(7-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二羧酰胺
将1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷-羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基苯甲酸酯(75mg，0.116mmol)溶于CH3OH(5mL)中，向其中加入LiOH(8.35mg/mL)溶液(1mL)。反应混合物于室温下反应过夜，将所得悬浮液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(从EtOAc到100∶1(v/v)EtOAc/CH3OH)纯化得到目标化合物为白色固体(40mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：542.2(M+1)；LC-MS Rt：3.225min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.63(t，J＝5.6Hz，2H)，0.78(t，J＝5.6Hz，2H)，1.67(s，4H)，2.15(t，J＝6.8Hz，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.47(m，6H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤9)1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯
将N-(3-氟-4-(7-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二羧酰胺(27mg，0.05mmol)，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(13mg，0.075mmo，上海海曲化学品有限公司)和DMAP(3mg，0.025mmol，上海海曲化学品有限公司)溶于干燥的DCM(3mL)中，向其中加入EDCI(15mg，0.075mmol，上海海曲化学品有限公司)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜，然后经水洗，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压蒸馏，残留物经快速硅胶柱层析纯化得到目标化合物为白色固体(30mg，85％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：699.2(M+1)；LC-MS Rt：3.656min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(m，2H)，0.98(m，2H)，1.62(m，2H)，1.81(m，2H)，2.48(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(t，J＝6.4Hz，2H)，6.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.19(t，J＝9.2Hz，2H)，7.35-7.55(m，8H)，7.75(m，1H)，8.0(d，J＝7.6Hz，3H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，10.14(s，1H)。
步骤10)1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-氨基乙酸酯盐酸盐
将1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷-羧酰氨基)苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)环丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(23mg，0.03mmol)溶于EtOAc(1mL)中，向其中加入HCl(2mol/L的EtOAc溶液，1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时，然后减压浓缩得到标题化合物为白色固体(15mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：599.2(M+1)；LC-MS Rt：2.956min；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.99(t，J＝5.6Hz，2H)，1.08(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.69(s，4H)，2.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，2H)，4.53(t，J＝6.4Hz，2H)，7.02(dd，J1＝0.8Hz，J2＝6.4Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.48-7.67(m，6H)，7.96-7.99(dd，J1＝2.4Hz，J2＝12.8Hz，1H)，8.61(d，J＝9.2Hz，1H)，8.88(d，J＝6.8Hz，1H)。
化合物在水溶液、全血和肝微粒体中的稳定性
实施例A
HPLC一般分析方法
Agilent 1200 HPLC配备G1311A四元注射泵，G1322A除气器，G1316ATCC(柱温保持在35℃)，用于分析的是G1315DAD检测器和G1329A自动采样器。采用Agilent Zorbax Eclipse Plus XDB-C18柱，其规格为：4.6×150mm，5μM进行分析。输注5μL的样品，HPLC的峰值通过波长为210nm的UV来记录。
分析条件A：流动相是乙腈(A)和0.03M KH2PO4(B)(pH＝6.5，通过1.0M的KOH溶液来调节)；流速为1.0mL/min；梯度条件为：在25分钟内从30％A，70％B-70％A，到30％B，然后流动相在5分钟内再回到70％A到30％B，持续5分钟。分析条件B：流动相是乙腈(A)和0.03M KH2PO4溶液(B)(pH＝4.0，通过10％的AQ H3PO4来调节)；流速为2.0mL/min；其梯度条件如表2所示：
表2
实施例B
LC/MS/MS一般分析方法
Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪配备G1312A二元注射泵，用于分析的是G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；ESI放射源用于LC/MS/MS光谱仪；使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex，Torrance，California，USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70∶30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例C
水溶液中稳定性的测定方法
化合物的稳定性通过一个或多个体外水性体系来进行评估。用于体外研究的实验条件总结如表3所示。所分成的等份部分(20μL)在不同的时间点从母液中分离开来。样品采用本发明所描述的HPLC的方法进行测定分析。样品在被注入HPLC之前需将高浓度的样品稀释到0.1mg/mL。
数据分析
AUC(曲线下面积)的值用来确定化合物在溶液中的量。剩余化合物的量则是通过与时间为零时原始化合物的量进行对比计算得到的。半衰期是以一级反应动力学为依据来计算的。
本发明所述的化合物一般在24小时内，并在4℃和25℃下，pH值小于4的情况下，在水和0.9％NaCl溶液中是稳定的(分解＜1.0％)。
表3
实施例D
人全血中稳定性的测定方法
通过将化合物溶解于新鲜人血液中制备低浓度样品(1μg/mL)和高浓度样品(10μg/ml)(母样)，在37℃下，将分成的等份部分分别孵化0分钟，10分钟，30分钟，1小时和3小时(重复的样品，每次50μL)，并在每等份中迅速加入甲醇(100μL)，以11,000rpm离心10分钟，将上层清液分离，并将骤冷血液样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
数据分析
剩余化合物的量是通过与时间为零时原始化合物的量进行对比计算得到的。半衰期是以一级反应动力学为依据来计算的(k是分解速率常数，t1/2＝0.693/k)。
本发明所述化合物的t1/2的范围是7-30个小时。
实施例E
人肝微粒体中稳定性的测定方法
将人肝微粒体置于聚丙烯试管中孵化，并引导其复制。典型的孵化混合液包括人肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(5μM)和总体积为200μL的NADPH(1.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3min后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60min)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人肝微粒体孵化混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。浓度范围的线性范围是通过每一个受试化合物来确定的。
通过使用变性的微粒体进行孵育作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，15和60min)终止。
右美沙芬(70μM)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60min)终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人肝微粒体孵化中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.：Naritomi Y，Terashita S，Kimura S，Suzuki A，Kagayama A，Sugiyama Y.Prediction of humanhepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies withliver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism and Disposition 2001，29：1316-1324.)
本发明的化合物一般表现为较高的肝清除率值(CLint＞12mL/min/kg)。
实施例F
小鼠、大鼠、犬和猴子口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以水溶液或2％HPMC+1％土温-80的水溶液形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3mL)，并在3,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
醇类化合物(代谢产物)是在动物血浆中发现的最主要化合物。口服给药时，母体化合物(氨基酯类化合物)普遍表现出较低的系统性暴露。
生物活性
下述代表性的测定方法，但并不限于这些方法，将用于评价本发明化合物的生物活性。
实施例G
c-Met抑制作用测定
初步研究表明，本发明所筛选出的化合物都可以抑制c-Met的活性。CycLex研究产品CycLex Met激酶测定/抑制剂筛选Kit，是指在单个位置，对于Met重组体催化域的激酶活性进行半定量的免疫测定，并且用于筛选本发明的化合物。将孔板预涂上容易被Met重组体催化域磷酸化的“酪氨酸激酶-底物-1”。检测器抗体是PY-39，能特异性的检测出“酪氨酸激酶-底物-1”上磷酸化的酪氨酸残基。
检测时，用激酶缓冲液稀释Met重组体催化域，吸入孔中，在Mg2+、Mn2+、ATP的存在下，使“酪氨酸激酶-底物-1”磷酸化。通过与辣根过氧化物酶偶联的PY-39结合，检测“酪氨酸激酶-底物-1”磷酸化的量。PY-39为抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体，催化显色底物-四甲基联苯胺，在加入终止试剂后，由无色溶液变为蓝色溶液(或黄色)。用分光光度法对颜色进行定量，反应出样品中Met激酶活性的相对量。操作过程如附图3所示。
所有的样品和标准品重复测定三次。激酶抑制测定中的化合物不仅是来自母体氨基酯类化合物的醇类化合物(代谢产物)，也包括本发明所述的氨基酯类化合物。醇类代谢产物对c-Met抑制的IC50值为1μM或更低，一些化合物对c-Met的IC50值低于100nM。
实施例H
激酶抑制的测定
人c-Met激酶的测定
人c-Met在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，250μMKKKSPGEYVNIEFG，10mM MgAcetate和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下孵育。加入MgATP混合物使反应开始。室温下孵育40分钟之后，加入3％磷酸溶液终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
人KDR激酶的测定
人KDR在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，0.33mg/mL髓磷脂碱蛋白，10mM MgAcetate和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下孵育。加入MgATP混合物使反应开始进行。室温下孵育40分钟之后，加入3％磷酸溶液终止反应。将10μL反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
以上及其它激酶测定法都可以在Millipore’s Kinase Profiler Service，Billerica，MA，US完成。
本发明所述的氨基酯类化合物及其代谢所产生的醇类化合物(代谢产物)显示对c-Met和/或KDR的IC50值普遍都在2μM或更低，一些醇类化合物对c-Met和/或KDR的IC50值低于100nM。
实施例I
人异种移植肿瘤模型
人U87MG恶性胶质瘤异种移植肿瘤模型
初步研究表明，本发明化合物的功效是通过肿瘤发生的标准鼠类模型来进行评价的。人肿瘤细胞是通过人恶性胶质瘤细胞(U87MG细胞，ATCC)产生的，作为皮下肿瘤生长于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cAnu/nu，上海SLAC动物实验室)(对于溶剂组n＝10，对于每一个剂量组n＝8)。当肿瘤体积达到100-200mm3时，动物随机地分为溶剂对照组(2％HPMC+1％土温-80的水溶液)和化合物组。后续采用包含本发明化合物对动物进行灌胃给药(10-100mpk/dose，溶解在纯净水或2％HPMC+1％土温-80的水溶液中)，同时在任何地方从0到15天开始公布肿瘤细胞激发免疫反应的结果，并且一般坚持在试验中每天进行一次。
人MKN45胃腺癌异种移植肿瘤模型
异种移植同样可以由人胃癌细胞(MKN45细胞，ATCC)产生，作为皮下肿瘤生长于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cA nu/nu，上海SLAC动物实验室)(对于溶剂组n＝10，对于每一个剂量组n＝8)。当肿瘤体积达到60-150mm3，动物可随机地分为溶剂对照组(2％HPMC+1％土温-80的水溶液)和化合物组。后续采用包含本发明化合物对动物进行灌胃给药(10-60mpk/dose，溶解在纯净水或2％HPMC+1％土温-80的水溶液中)，同时在任何地方从0到15天开始公布肿瘤细胞激发免疫反应的结果，并且一般坚持在试验中每天进行一次。
肿瘤生长抑制(TGI)分析
肿瘤的演化生长是通过肿瘤体积大小与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(S)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式(L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值的差别来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值的百分比来表示，通过下述公式进行计算：
原始统计分析是通过重复方差测定分析(RMANOVA)来完成的。接下来通过Scheffe psot hoc试验方法进行多重比较。单独溶剂(2％HPMC+1％土温-80，等等)是阴性对照。本发明的化合物普遍都具有100mpk或少于100mpk的活性。
将实施例53以每天(QD)10，30和100mg/kg的剂量口服给药(p.o.)，连续给予21天。所有的剂量具有统计学上的重要意义，可剂量依赖性的抑制去胸腺裸鼠皮下U87MG肿瘤的生长。给药的最后一天(第21天)，与溶剂组的平均肿瘤体积比较，10，30和100mg/kg剂量分别抑制平均肿瘤体积的47％，76％和99％(TGI)。具体情况如图1所示。
将实施例72以每天(QD)10，30和60mg/kg的剂量口服给药(p.o.)，连续给予18天。所有的剂量具有统计学上的重要意义，可剂量依赖性的抑制去胸腺裸鼠皮下MKN45肿瘤的生长。给药的最后一天(第18天)，与溶剂组的平均肿瘤体积比较，10，30和60mg/kg(第0-10天给药和第13-18天给药)剂量分别抑制平均肿瘤体积的29％，62％和87％(TGI)。具体情况如图2所示。
最后需要记录实现本发明的两种方式。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都作为本发明的参考文献。

Claims (21)

1.一种如式(I)所示的化合物：
或它的消旋混合物，或药学上可接受的盐，其中：
R1，R2，R3和R4各自独立地选自H,C1～3脂肪族，或R1，R2，R3和R4共同所定义的α-氨基乙酰基基团选自异亮氨酸、亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸盐，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，肌氨酸，甘氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团；
Y1和Y2各自独立地选自二价基团：亚烷基，C3-8亚碳环基或螺C6-10亚杂双环基；
W是O，N-R11或(CR12R12a)m；其中m是0，1或2；
Q选自以下的结构式：
其中U是CH或N；
R5和R6各自独立地选自H或甲氧基；
R7是H或F；
R10是苯基或氟苯基；
R11和R11a各自独立地选自H，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基；和
R12和R12a各自独立地选自H，F，Cl，Br，I，羟基；或当R12和R12a与同一个碳原子相连，那么R12，R12a，和与他们相连的碳原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4共同所定义的α-氨基乙酰基基团是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸或组氨酸所形成的基团，其中上述每一种氨基酸在α位置具有S构型。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4共同所定义的α-氨基乙酰基基团是在α位置具有R构型的半胱氨酸基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4共同所定义的α-氨基乙酰基基团是甘氨酸，肌氨酸，或N,N-二甲基甘氨酸所形成的基团，其中上述每一种氨基酸是没有手性的分子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自以下的结构式：
其中R5和R6各自独立地选自H或OMe；Z是H或F。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)中的Y1，Y2，W和Q共同所定义的子结构选自以下结构式：
其中AA是R1，R2，R3和R4共同所定义的氨基乙酰基部分；X是H或OH；和p是0，1，2或3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(1)～式(79)任一所示的结构：
9.一种药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin)，Temsirolimus，依维莫司(Everolimus)，Ixabepilone，吉西他滨(Gemcitabin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松(Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，干扰素(Interferon)，卡铂(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫单抗(Tositumomab)，Trabedectin，阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫赛汀(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，帕尼单抗(Panitumumab)，或它们的组合。
12.一种使用权利要求1所述的化合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
13.一种使用权利要求9-11任意一项所述的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
16.一种用于非疾病诊断或治疗目的、在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求1所述的化合物与所述的生物标本接触。
17.一种用于非疾病诊断或治疗目的、在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求9所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
18.根据权利要求16所述的方法，其中蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
19.根据权利要求18所述的方法，其中受体酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
20.根据权利要求17所述的方法，其中蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
21.根据权利要求20所述的方法，其中受体酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
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