CN102210674A - 吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 - Google Patents
吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102210674A CN102210674A CN 201110132551 CN201110132551A CN102210674A CN 102210674 A CN102210674 A CN 102210674A CN 201110132551 CN201110132551 CN 201110132551 CN 201110132551 A CN201110132551 A CN 201110132551A CN 102210674 A CN102210674 A CN 102210674A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- dione
- application according
- sperm
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000036244 malformation Effects 0.000 title 1
- 230000000469 anti-sperm effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 23
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 23
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 8
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 231100000527 sperm abnormality Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010015004 Epididymitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- 206010061182 Genitourinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010050208 Teratospermia Diseases 0.000 description 1
- 208000002312 Teratozoospermia Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940108605 cyclophosphamide injection Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及吲哚-2，3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用，所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品，其毒性低，副作用小，具有良好的抗精子畸形的作用。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚-2，3-二酮(indole-2，3-dione)在制备抗精子畸形药物中的应用。
背景技术
近年来，由于环境污染、药物影响及各种电磁波及辐射的影响，男性精子质量下降已成为男性科常见疾病。据统计，不孕不育男性中有40％属于精子异常。正常精子外形呈蝌蚪状，分头、体、尾三部分。具有正常生育力的男性，其正常形态的精子应为80％以上，如果畸形率超过20％则可造成不孕，畸形精子增多，其后果是造成不孕，习惯性流产，胎儿畸形，新生儿弱智等情况的发生。
引起畸形精子症的原因有泌尿生殖道感染、腮腺炎并发的睾丸炎、附睾结核、精索静脉曲张等；使用激素或某些化学药物，如抗癌药、利血平、马利兰、呋喃类等；生殖腺受到放射线照射；阴囊局部长期高热、长期酗酒(特别是高浓度的烈性酒)，均可使精子发生畸变。
中医认为精子异常是由于肾阴肾阳失去平衡，造成肾阴肾阳的偏盛偏衰，肾的阳气虚损无力化精或肾阴亏损，相火偏炽灼伤精子，但应用温肾壮阳及滋阴补肾等中药治疗精子畸形有效率低。而西医仍以手术为主，例如施行精索静脉高位结扎术来解决精索静脉曲张引起的精子畸形。药物治疗除了对其病因进行的抗生素治疗外，通常通过补充维生素A、维生素E及硫酸锌，只能对部分患者的精子畸形略有改善，目前没有明确的药物可以治疗精子的畸形。因此，亟需开发一种针对性强、毒副反应小的抗精子畸形药物。
吲哚-2，3-二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质，是成分单一的橙红色有机天然物质，单体已可合成，化学结构明确，其分子式C8H5NO2 分子量147.13，结构式为：
吲哚-2，3-二酮
吲哚-2，3-二酮已被证明是一种人体内源性物质，存在于正常人尿液中(Glover V，Halket J M，Watking Pjet al.J Neurochem 5 J 1988，656)，从龙虾到人类漫长的生物进化过程，吲哚-2，3-二酮在机体内存在显然具有潜在的生物学价值。我们进行十多年潜心研究，发现其具有抗病毒、抗心血管疾病、抗炎及抗真菌作用，并获4项发明专利(吲哚-2，3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中的应用ZL200510105691.2；吲哚-2，3-二酮在制备心脑血管疾病药物中的应用ZL200510045475.3；吲哚-2，3-二酮在制备抗炎药物中的应用ZL200810055735.9；吲哚-2，3-二酮在制备抗人体真菌药物中的应用ZL200810055736.6)。
另有研究表明吲哚-2，3-二酮主要在大鼠的脑和组织中分布，在附睾中浓度高于其他组织近百倍(Vivette Glover，S K Bhattacharya，M Sandler Indian Journal of Experimental Biology 1991，Vol.29，1-5)，根据遗传进化目的论，我们推测吲哚-2，3-二酮对精子是有保护作用的，且前期各项专利所述的抗炎、抗病毒及抗菌作用也有助于其保护精子的作用。破解吲哚-2，3-二酮对精子的作用，将对男性生殖保护产生深远意义。本发明人经长期研究实验结果表明，吲哚-2，3-二酮具有良好的抗精子畸形作用，其毒性低，副作用小，在制备抗精子畸形药物方面有良好的应用前景，具有巨大的新药开发价值。
发明内容
本发明的目的是提供吲哚-2，3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用。
本发明的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。其纯化方法包括：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入人工合成或天然的吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈橘红色结晶，加热温度为50-80℃，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，其结晶纯度达99％；将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。或将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，按湿法制粒工艺制成50或100mg规格的片剂。
服用方法：用于抗精子畸形，可用胶囊或片剂，每人每日200mg，可分2次饭后服用。
吲哚-2，3-二酮在制备抗精子畸形药物中应用的有益效果如下：
证明了吲哚-2，3-二酮具有抗精子畸形作用。已完成临床前在小鼠环磷酰胺精子畸形模型中的药效学研究。采用了经典的环磷酰胺所致的小鼠精子畸形模型，观察不同剂量的吲哚-2，3-二酮在对小鼠精子畸形的改善作用。研究表明：
1、吲哚-2，3-二酮对环磷酰胺所致的小鼠精子畸形有改善作用。
2、吲哚-2，3-二酮小鼠急性毒性LD50＝1091±359mg·kg-1，在Wistar大鼠6个月长期毒性试验证明，吲哚-2，3-二酮对进食情况及行为活动等无影响，血液生化等指标未见异常，在22种脏器和组织的病理组织学观察也未见异常，说明吲哚-2，3-二酮毒性低。
具体实施方式
下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明吲哚-2，3-二酮在制备抗精子畸形药物中应用的有益效果。
实施例1：片剂的制备
将超纯水与无水乙醇按1∶5的比例混合，加入吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器作用下，在60℃下加热溶解，室温下重结晶得针形橘红色结晶，按上述操作重结晶3次。结晶粉碎过80目筛，称取吲哚-2，3-二酮100mg、乳糖100mg、淀粉295mg混合均匀，用湿法制粒，干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合，压片，制成每片重量为500mg的片剂。
实施例2：胶囊的制备
将超纯水与无水乙醇按1∶5的比例混合，加入吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器作用下，在60℃下加热溶解，室温下重结晶得针形橘红色结晶，按上述操作重结晶3次。结晶粉碎过80目筛，称取吲哚-2，3-二酮100mg、乳糖100mg、淀粉295mg混合均匀，填充胶囊，制成每个纯重为500mg的胶囊剂。
试验例1：吲哚-2，3-二酮抗精子畸形药效学研究
实验材料
1、吲哚-2，3-二酮：由青岛医学院药理组提供。取10％的吲哚-2，3-二酮，4℃保存备用，实验时以1％西黄耆胶稀释到所需浓度；注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：06032021)
2、昆明(KM)种小鼠：雌雄各半，6周，18-22g，由山东省青岛市药检所实验动物中心提供。
实验方法
1、吲哚-2，3-二酮对环磷酰胺模型小鼠精子畸形的改善作用：健康雄性小鼠48只，体重为18～25g，随机分为五组，分笼饲养。分别为①空白组，即生理盐水组；②模型组即环磷酰胺注射组；③吲哚-2，3-二酮低、中、高剂量灌胃组。给予受试物前隔夜禁食16h，不禁水。除空白组外其他动物环磷酰胺40mg/kg体重腹腔注射，连续处理5d。吲哚-2，3-二酮和生理盐水灌胃连续35天，将小鼠颈椎脱臼法处死，摘取双侧附睾置于盛有1ml左右磷酸盐缓冲生理盐水中剪碎，再加1～2ml稀释，轻轻吹打后，静止3～5min后吸取精子悬液。取精子悬浮液1～2滴于清洁玻片上，作均匀涂片。待干燥后，用无水甲醇固定5min，用体积分数为2％伊红染色10-20min，冲去染液，显微镜下观察。以每只小鼠500个完整精子计算精子畸形率。
实验结果
1、吲哚-2，3-二酮对环磷酰胺模型小鼠精子畸形的改善作用：注射环磷酰胺后，模型组小鼠精子畸形率显著增加。吲哚-2，3-二酮中、高剂量均可明显降低畸形精子率(bP＜0.01)。
表1吲哚-2，3-二酮对小鼠精子畸形的影响( n＝8)
注：aP＜0.01vs空白组；bP＜0.01vs模型组
试验例2：吲哚-2，3-二酮急性慢性毒性试验
实验材料
1、动物
昆明(KM)种小鼠：雌雄各半，6周，18-22g，由山东省青岛市药检所实验动物中心提供。
2、药品与试剂
吲哚-2，3-二酮、西黄耆胶
实验方法
1、动物分组
昆明种小鼠50只，大鼠160只，雌雄兼有，体重18-20g，180-220g随机分为5组，每组10只；实验前禁食12h，自由饮水；控制室温在20±2℃。
2、药品的配备
西黄耆胶用生理盐水配制成1.25％的溶液，吲哚-2，3-二酮用西黄耆胶配成所需浓度的悬浊液。
3、给药方法
一次性ig，剂量分别为3，2，1.5，1，0.7g·kg-1，，组间比为0.7，ig容积0.6ml/只。实验于上午进行。
4、半数致死量(LD50)测定
观察给药后24h各组动物的死亡和存活情况，计算死亡率，采用孙氏改良法计算LD50。
实验结果
1、吲哚-2，3-二酮的急性慢性毒性试验动物的一般表现
中毒动物表现为少动、萎靡不振、行走不稳等。存活动物观察7d，生长良好，体重增加，尸检，心肝肾脑等组织肉眼观察未发现异常变化。
2、半数致死量(LD50)测定
为用药后24h的死亡率，采用孙氏改良法计算LD50＝1091±359mg·kg-1(95％可信区间为751～1374mg·kg-1)。
为确保长期用药安全性，按照国家食品药品监督管理局、国家I类新药慢性毒性试验标准，对吲哚-2，3-二酮进行安全性综合评价。吲哚-2，-二酮按临床用量的1.17、58.5、117倍的不同剂量给大鼠连续灌胃3个月、6个月及第7个月恢复期对大鼠的体重增长、进食情况以及行为活动等无显著影响，对大鼠的血液学、血液生化学及心电图等各项指标亦无明显的不利影响。22种脏器与组织的病理组织学观察与空白对照组比较均未见异常。
结果表明，吲哚-2，3-二酮长期大剂量口服用药，对动物无明显损害，未发现因蓄积而对机体产生的 。
Claims (7)
1.吲哚-2，3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的吲哚-2，3-二酮通过下述方法纯化：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入吲哚-2，3-二酮，在磁力搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述加热温度为50-80℃。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于将所得到的针形橘红色结晶再按同样方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于将所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于将所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，按湿法制粒工艺制成50或100mg规格的片剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110132551XA CN102210674B (zh) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | 吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110132551XA CN102210674B (zh) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | 吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102210674A true CN102210674A (zh) | 2011-10-12 |
| CN102210674B CN102210674B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=44742362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110132551XA Expired - Fee Related CN102210674B (zh) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | 吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102210674B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1879660A (zh) * | 2006-05-12 | 2006-12-20 | 杨本福 | 一种具有抗生育和止痛活性新型化学物质的制备方法 |
-
2011
- 2011-05-16 CN CN201110132551XA patent/CN102210674B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1879660A (zh) * | 2006-05-12 | 2006-12-20 | 杨本福 | 一种具有抗生育和止痛活性新型化学物质的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102210674B (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2561040C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний кишечника (взк) | |
| CN111166734A (zh) | 萘醌类物质治疗病原性生物引起的肺炎的用途 | |
| JP2023104963A (ja) | ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤 | |
| WO2020186683A1 (zh) | 槲皮素在制备保护和治疗药物性肝损伤的药物中的应用 | |
| CN101810577B (zh) | 治疗肿瘤的棉酚静脉注射脂肪乳剂 | |
| CN101756955B (zh) | 知母宁复合物及其制备方法和应用 | |
| CN102210674B (zh) | 吲哚-2,3-二酮在制备抗精子畸形药物中的应用 | |
| CN114533710A (zh) | 姜黄素在制备防治电离辐射致生殖系统损伤的药物中的应用 | |
| CN102210675B (zh) | 吲哚-2,3-二酮在制备改善生精障碍药物中的应用 | |
| CN100512814C (zh) | 吲哚-2,3-二酮在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN103739576B (zh) | 一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPS606355B2 (ja) | 新規アミノ安息香酸誘導体、その製法及び医薬組成物 | |
| CN102775455A (zh) | 一种治疗急慢性支气管炎的二氢杨梅素药物及其制备方法 | |
| CN110538232A (zh) | 一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法 | |
| CN117530950B (zh) | 熊果酮酸在制备改善生精障碍药物中的应用 | |
| CN102512359B (zh) | 一种具有抗疱疹病毒作用的芒果苷乳膏 | |
| CN102206242A (zh) | β体甘草酸及其衍生物在辐射防护中的用途 | |
| CN101732334A (zh) | 一种预防和治疗脑缺血性中风的组合物 | |
| CN106581022A (zh) | 人参皂苷Rk1在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN101194923B (zh) | 一种治疗系统性红斑狼疮的药物 | |
| CN112274628A (zh) | 可治疗肉鸭早期死亡的组合药粉及其制备工艺、使用方法 | |
| CN102210725A (zh) | 田基黄总黄酮用于制备治疗肝纤维化的药物的用途 | |
| CN117085007A (zh) | 冬凌草甲素在制备预防或治疗雄性少弱精症药物中的应用 | |
| RU2452485C1 (ru) | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе | |
| CN1251300A (zh) | 一种预防和治疗狂犬病的中药复方制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20150516 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |