[go: up one dir, main page]

CN102206864B - 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法 - Google Patents

阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102206864B
CN102206864B CN201110091682A CN201110091682A CN102206864B CN 102206864 B CN102206864 B CN 102206864B CN 201110091682 A CN201110091682 A CN 201110091682A CN 201110091682 A CN201110091682 A CN 201110091682A CN 102206864 B CN102206864 B CN 102206864B
Authority
CN
China
Prior art keywords
agomelatine
crystal
crystal formation
mixed
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110091682A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102206864A (zh
Inventor
杨丽娟
谢文博
江涛
李芳�
王微微
王恩思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JILIN BROADWELL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
JILIN BROADWELL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JILIN BROADWELL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical JILIN BROADWELL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201110091682A priority Critical patent/CN102206864B/zh
Publication of CN102206864A publication Critical patent/CN102206864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102206864B publication Critical patent/CN102206864B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供一种阿戈美拉汀Ⅵ晶型单晶及制备方法，为一种阿戈美拉汀新的晶型。本发明还提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型与阿戈美拉汀Ⅵ晶型的混合晶型及制备方法，具有治疗抑郁及抗焦症很好的作用。本发明进一步提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型与阿戈美拉汀Ⅱ晶型的混合晶在制备治疗癌症药物中的用途。本发明的积极效果在于：提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型的单晶、阿戈美拉汀Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶及制备方法，所述混晶在溶出和生物利用度方面显示出比单一晶型更好的特性。此外，该混晶随着时间的流逝具有非常显著的稳定性，允许其最适宜储存而无需特别的设备，这在制药工业中占有重要的优势。

Description

阿戈美拉汀的Ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀的晶型制备，尤其是提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型的单晶结构，同时还公开了阿戈美拉汀Ⅵ晶型与阿戈美拉汀Ⅱ晶型的混合晶型，并且提供了它们的制备方法及混晶的含量测定方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
本发明涉及的阿戈美拉汀（agomelatine）或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有很好的药理学性质，由法国施唯雅（Servier）公司研制的新一类抗抑郁药及抗焦虑药，其结构是如下：
Figure 534542DEST_PATH_IMAGE001
研究发现，阿戈美拉汀具有双重的特性，它既是褪黑素能系统受体的激动剂，又是5-HT2c受体的拮抗剂。正是由于这一双重特性，使得它在中枢神经系统中具有良好的活性，尤其值得关注的是它在重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病，飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖症治疗中的活性。
欧洲专利EP0447285已经公开了阿戈美拉汀的制备方法及用途。
鉴于该化合物的药用价值，获得极佳纯度且重现性好的形式极为重要，此形式在溶出和配制等方面均显示出有价值的特性，并且对温度、湿度或氧气等没有特殊要求。
同等重要的是能够获得具有界限分明的晶型，可重现性好、过滤和易形成方面具有宝贵特性的阿戈美拉汀。
众所周知，大多数化合物都可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展现出纯度优良且重现性好的物理性能。
目前，阿戈美拉汀Ⅱ晶型已经有文献报道，但阿戈美拉汀Ⅵ晶型的单晶及阿戈美拉汀Ⅱ晶型和Ⅵ晶型的混晶还未见文献报道。
发明内容
本发明提供一种阿戈美拉汀Ⅵ晶型单晶及制备方法，为一种阿戈美拉汀新的晶型。
本发明还提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型与阿戈美拉汀Ⅵ晶型的混合晶型及制备方法，具有治疗抑郁及抗焦症很好的作用。
本发明进一步提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型与阿戈美拉汀Ⅱ晶型的混合晶在制备治疗癌症药物中的用途。
、本发明提供一种阿戈美拉汀Ⅵ晶型单晶，结构图如下所示：
Figure 451683DEST_PATH_IMAGE002
其特征在于表征如下：
—正交晶晶格；
—晶格参数：a=31.4306Å，b=9.4936Å，c=17.7282Å，α=β=γ=90.000°；
—空间群：Pca2(1)；
—单位晶格中的分子数：16；
—单位晶格体积：V单位晶格= 5289.91Å3 ；
—密度：d=1.222g/cm3。
、本发明阿戈美拉汀的Ⅵ晶型单晶的制备方法，其特征在于：
将0.02mmol的阿戈美拉汀粉末溶解于0.07mol异丙醚中，放置于小瓶内，瓶口用封口膜密封，中间开个小孔，室温放置，2周后瓶底出现几颗针尖大小的晶体，此晶体即为阿戈美拉汀的Ⅵ晶型单晶。
、本发明阿戈美拉汀的Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶型，其特征在于重量百分比为：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型93%-99%、阿戈美拉汀的Ⅵ晶型7%-1% 。
、上述Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶型，优选重量百分比为：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型95%、阿戈美拉汀的Ⅵ晶型5% 。
表征为：
1）红外光谱表征：3249cm-1、3068 cm-1、1640 cm-1、1624 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1212 cm-1、1028 cm-1、827 cm-1、834 cm-1、759 cm-1、700 cm-1、609 cm-1 ；
2）X-射线粉末衍射表征（2θ值）：9.355、17.288、18.673、19.868、22.210、24.312、25.506。
3）熔点：99.83、110.83。
、本发明所述阿戈美拉汀Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶型的制备方法：
将93%-99%阿戈美拉汀的Ⅱ晶型与7%-1%阿戈美拉汀的Ⅵ晶型混合，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合。
获得混晶的优点是其允许制备具有一致且可重现的组合物的药物制剂，其随着时间的流逝具有极好的稳定性。
以下试验表明本发明的药理学作用
试验例 1
药代动力学测定
对人类志愿者进行随机分组，每5名志愿者服用案例6—8的片剂，在服用后0、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时对每位志愿者进行阿戈美拉汀检测，记录这一活性成分的最大血药浓度（Cmax，ng/ml）, 以及血药浓度对时间的曲线下面积（AUC,ng.h/ml）,各组的Cmax和AUC值见下表。
Figure 44469DEST_PATH_IMAGE003
以上结果表明本发明权利要求3或4的技术方案具有与所公开的实施案例相一致的生物等效性，且当混晶的比例为阿戈美拉汀的Ⅱ晶型95%与Ⅵ晶型5%时效果最佳，满足了制剂工艺的要求，同时解决了阿戈美拉汀不同晶型的溶出度问题，达到了预期的效果。
试验例 2
生物活性试验
采用HL-60人白血病细胞株和Hela人宫颈癌细胞株，用10%胎牛血清的RPMI-1640培养基（每毫升分别含100微克链霉素和100微克青霉素）传代，在动物细胞培养箱中培养。
A.癌细胞株：HL-60人白血病
测试方法：四甲基偶氮唑盐（MTT）法
试验药品：实施例3混晶
药物浓度：2.5μg，5μg
结果：细胞增殖抑制率72%，82%。
B.癌细胞株：Hela人宫颈癌
测试方法：SRB法
试验药品：实施例3混晶
药物浓度：2.5μg，5μg
结果：细胞增殖抑制率62%，78%。
结果表明，该混晶对癌细胞的生长有抑制作用，其原料易得，工艺简单，安全性高，可以制备治疗癌症的药物。
对如此获得的混晶形式，药理学研究已经显示它在中枢神经系统和微循环系统具有显著的活性，因而可以肯定阿戈美拉汀的混晶可用于治疗紧张、睡眠障碍、焦虑症、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、时差引起的失明和疲劳、精神分裂症、恐惧症、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失明症、精神错乱、癫痫症、糖尿病、帕金森综合症、老年痴呆、与正常的或病理性老化相关的各种疾病、偏头痛、失忆症、阿尔茨海默氏病、大脑循环疾病。
阿戈美拉汀的混晶，优选用于治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症。
本发明还涉及药物组合物，包含阿戈美拉汀的95%的Ⅱ晶型和5%的Ⅵ晶型作为活性组分，同时还包含两种或两种以上的惰性、安全的赋形剂。在本发明的药物组合物中，使用的是更为适合口服、不经消化道注射或通过鼻内给药的片剂或糖衣片、颗粒、舌下片、胶囊、栓剂、乳剂、软膏、涂肤胶、注射制剂、口服液。
以本发明所提供的阿戈美拉汀Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶型用于制备药物组合物，是由以下成分及重量百分比组成：
20%阿戈美拉汀Ⅱ晶型、1.05%阿戈美拉汀Ⅵ晶型、51.95%乳糖、20%淀粉浆、6%交联羧甲纤维素钠、1%硬脂酸镁。
本发明的积极效果在于：提供了阿戈美拉汀Ⅵ晶型的单晶、阿戈美拉汀Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶及制备方法，所述混晶在溶出和生物利用度方面显示出比单一晶型更好的特性。此外，该混晶随着时间的流逝具有非常显著的稳定性，允许其最适宜储存而无需特别的设备，这在制药工业中占有重要的优势。
附图说明：
图1为阿戈美拉汀Ⅱ晶型95%与Ⅵ晶型5%混晶X-射线粉末衍射图谱；
图2为阿戈美拉汀Ⅱ晶型95%与Ⅵ晶型5%混晶红外光谱；
图3为阿戈美拉汀Ⅱ晶型95%与Ⅵ晶型5%混晶DSC图谱；
图4为阿戈美拉汀混晶含量标准曲线图；
图5为阿戈美拉汀混晶峰面积比(A6/2)对重量百分比曲线图。
具体实施案例
以下实施例仅用来帮助理解本发明，而并非用于也不应该被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。
实施例 1 ：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型（晶型重量百分比为99%）与Ⅵ晶型（晶型重量百分比为1%）的混晶：
称取0.1g阿戈美拉汀Ⅵ晶型和9.9g阿戈美拉汀的Ⅱ晶型，将其混合置于100ml的圆底瓶内，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合。
X-射线粉末衍射表征（2θ值）：9.323、17.268、18.671、19.868、22.211、24.314、25.506。
红外光谱：3246cm-1、30628 cm-1、1638 cm-1、1623 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1211 cm-1、1024 cm-1、827 cm-1、833 cm-1、755 cm-1、700 cm-1、605 cm-1。
熔点：99.81℃、110.69℃。
实施例 2 ：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型（晶型重量百分比为97%）与Ⅵ晶型（晶型重量百分比为3%）的混晶：
称取0.3g阿戈美拉汀Ⅵ晶型和9.7g阿戈美拉汀的Ⅱ晶型，将其混合置于100ml的圆底瓶内，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合。
X-射线粉末衍射表征（2θ值）：9.353、17.268、18.683、19.863、22.110、24.310、25.505。
红外光谱：3247cm-1、3063 cm-1、1640 cm-1、1624 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1212 cm-1、1022 cm-1、827 cm-1、835 cm-1、759 cm-1、700 cm-1、608 cm-1。
熔点：99.73℃、110.03℃。
实施例 3 ：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型（晶型重量百分比为95%）与Ⅵ晶型（晶型重量百分比为5%）的混晶：
称取0.5g阿戈美拉汀Ⅵ晶型和9.5g阿戈美拉汀的Ⅱ晶型，将其混合置于100ml的圆底瓶内，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合。
X-射线粉末衍射表征（2θ值）：9.355、17.288、18.673、19.868、22.210、24.312、25.506。(见图1)
红外光谱：3249cm-1、3068 cm-1、1640 cm-1、1624 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1212 cm-1、1028 cm-1、827 cm-1、834 cm-1、759 cm-1、700 cm-1、609 cm-1。（见图2）
熔点：99.83℃、110.83℃。（见图3）
实施例 4 ：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型（晶型重量百分比为93%）与Ⅵ晶型（晶型重量百分比为7%）的混晶：
称取0.7g阿戈美拉汀Ⅵ晶型和9.3g阿戈美拉汀的Ⅱ晶型，将其混合置于100ml的圆底瓶内，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合。
X-射线粉末衍射表征（2θ值）：9.345、17.298、18.672、19.768、22.211、24.3132、25.516。
红外光谱：3239cm-1、3068 cm-1、1641 cm-1、1642 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1212 cm-1、1028 cm-1、827 cm-1、834 cm-1、759 cm-1、710 cm-1、608 cm-1。
熔点：99.77℃、110.53℃。
实施例 5 ：
药物组合物：将21.05g阿戈美拉汀Ⅱ晶型与51.95g乳糖、20g淀粉浆、3g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入3g交联羧甲纤维素钠和1g硬脂酸镁，压片得842片，25mg/片。
实施例 6 ：
药物组合物：将21.05g阿戈美拉汀Ⅵ晶型与51.95g乳糖、20g淀粉浆、3g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入3g交联羧甲纤维素钠和1g硬脂酸镁，压片得842片，25mg/片。
实施例 7 ：
药物组合物：将10g实施例1所得混晶与24.68g乳糖、9.5g淀粉浆、1.42g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入1.43g交联羧甲纤维素钠和0.48g硬脂酸镁，压片得400片，25mg/片。
实施例 8 ：
药物组合物：将10g实施例2所得混晶与24.68g乳糖、9.5g淀粉浆、1.42g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入1.43g交联羧甲纤维素钠和0.48g硬脂酸镁，压片得400片，25mg/片。
实施例 9 ：
药物组合物：将10g实施例3所得混晶与24.68g乳糖、9.5g淀粉浆、1.42g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入1.43g交联羧甲纤维素钠和0.48g硬脂酸镁，压片得400片，25mg/片。
实施例 10 ：
药物组合物：将10g实施例4所得混晶与24.68g乳糖、9.5g淀粉浆、1.42g交联羧甲纤维素钠递加混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入1.43g交联羧甲纤维素钠和0.48g硬脂酸镁，压片得400片，25mg/片。
实施例 11 ：
以专利CA2558782所公布的实施案例作为对比实施例
将19.23g阿戈美拉汀Ⅱ晶型与47.62g乳糖、23.04g纤维素羟乙酯钠递加混合均匀，以水为溶剂配制50%浓度的聚维酮K30溶液，作为粘合剂，制软材，干燥，整粒，加入0.23gSiO2、2.00g硬脂酸和1.00g硬脂酸镁，压片得769片，25mg/片。
实施例 12 ：
混晶含量标准（XRD法）
选用Ⅵ晶型的25.496处特征峰和Ⅱ晶型的22.225处特征峰，两峰角度值相差较大，且峰的对称性好，角度值在20—25附近，符合选取要求。
Figure 439678DEST_PATH_IMAGE004
以两峰强度比为横坐标，含量百分比为纵坐标，根据最小二乘法原理做图见图4。
实施案例 13 ：
混晶含量标准（DSC法）
Ⅱ晶型和Ⅵ晶型熔点相差较大，Ⅱ晶型的熔点为109~111℃, Ⅵ晶型的熔点为99-101℃，熔点不同，加热熔化时所吸收的热量也不同，从而导致吸收峰的面积不等。精确称取等量不同配比（1%~5%）的混晶，计算出各个比例的峰面积比，根据最小二乘法原理，以峰面积比(A6/2)对重量百分比（X6/2）作图，见图5：
Figure 316368DEST_PATH_IMAGE005

Claims (1)

1.一种阿戈美拉汀的Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶，其特征在于重量百分比为：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型93%-99%、阿戈美拉汀的Ⅵ晶型7%-1%；
所述的阿戈美拉汀的Ⅵ晶型单晶表征如下：
—正交晶晶格；
—晶格参数：a=31.4306Å，b=9.4936Å，c=17.7282Å，α=β=γ=90.000°；
—空间群：Pca2(1)；
—单位晶格中的分子数：16；
—单位晶格体积：V单位晶格= 5289.91Å3 ；
—密度：d=1.222g/cm3。
2、权利要求1所述Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶，特征在于重量百分比为：
阿戈美拉汀的Ⅱ晶型95%、阿戈美拉汀的Ⅵ晶型5%；
1）红外光谱表征：3249cm-1、3068 cm-1、1640 cm-1、1624 cm-1、1509 cm-1、1432 cm-1、1252 cm-1、1212 cm-1、1028 cm-1、827 cm-1、834 cm-1、759 cm-1、700 cm-1、609 cm-1 ；
2）2θ值的X-射线粉末衍射表征：9.355、17.288、18.673、19.868、22.210、24.312、25.506；
3）熔点：99.83℃、110.83℃。
3、权利要求1或2所述阿戈美拉汀Ⅱ晶型与Ⅵ晶型的混晶的制备方法：
将阿戈美拉汀的Ⅱ晶型与阿戈美拉汀的Ⅵ晶型混合，20～80℃下减压旋转1h，使其均匀混合即得。
CN201110091682A 2011-04-13 2011-04-13 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法 Active CN102206864B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110091682A CN102206864B (zh) 2011-04-13 2011-04-13 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110091682A CN102206864B (zh) 2011-04-13 2011-04-13 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102206864A CN102206864A (zh) 2011-10-05
CN102206864B true CN102206864B (zh) 2012-10-03

Family

ID=44695914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110091682A Active CN102206864B (zh) 2011-04-13 2011-04-13 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102206864B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CN102503886B (zh) * 2011-10-11 2013-09-11 中山大学 阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CN105777572A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 辽宁药联制药有限公司 一种阿戈美拉汀混晶的制备方法及其在片剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225442A (en) * 1990-02-27 1993-07-06 Adir Et Compagnie Compounds having a naphthalene structure
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225442A (en) * 1990-02-27 1993-07-06 Adir Et Compagnie Compounds having a naphthalene structure
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.Yous et al.Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor.《J.Med.Chem.》.1992,第35卷 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102206864A (zh) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5934204B2 (ja) Ｃ−ｍｅｔ調節剤の薬学的組成物
CN102351842B (zh) 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形
CN102086195B (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102206864B (zh) 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法
CN105121434B (zh) 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
CN102336801A (zh) 醋酸阿比特龙多晶型物和药用组合物
JP6126040B2 (ja) ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途
CN101663263A (zh) 包含(-)-o-去甲基文拉法辛的固体形式及其用途
CN110483486A (zh) 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
CN104447904B (zh) 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN102030673B (zh) 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN102452951B (zh) 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN105801568B (zh) 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN108299267A (zh) (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途
CN105985394A (zh) 一种索非布韦新晶型及其制备方法
CN103476743A (zh) 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN108640910A (zh) 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体
WO2014056396A1 (zh) 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
CN111848594B (zh) 葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用
CN102002081B (zh) 9-O-β-D-葡萄糖基化四氢小檗红碱、其制法及其用途
WO2014036865A1 (zh) 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
CN105566314A (zh) 一种盐酸替扎尼定化合物
CN104379557B (zh) 阿戈美拉汀晶型i的制备方法
CN104540822A (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant