CN102190632B - 2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及2，4，5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途。具体地，本发明涉及以下式I化合物：

Description

2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途

技术领域

本发明涉及作为磷脂转移蛋白(Phospholipidtransferprotein(PLTP))抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白(Cholesterylestertransferprotein(CETP))抑制剂的2，4，5-三取代硒唑类化合物，以及它们的制备方法和在医疗领域的用途，特别是治疗和预防与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的各种疾病的用途，所述疾病包括动脉粥样硬化、心血管疾病和外周血管疾病等。

背景技术

动脉粥样硬化导致的疾病是发达国家第一位的死亡原因。在我国，随着社会经济的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年来也显著增加。动脉粥样硬化病因、病理复杂，目前尚未完全阐明，但已知与下列因素密切相关：血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等。在诸多因素中对动脉粥样硬化形成最重要的诱导因素是血脂异常。血脂异常主要表现为LDL胆固醇水平升高以及HDL胆固醇水平下降。

磷脂转移蛋白(PLTP)以前称作脂肪转移蛋白II，是存在于血浆中的糖蛋白，能在磷脂囊泡和高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein(HDL))间以及主要的脂蛋白间介导磷脂的净转移和交换。PLTP含476个氨基酸残基，分布在所有组织中，在胎盘、胰腺、脂肪组织和肺中高表达，在肝脏、肾和心脏中低表达，生物合成主要是在肝脏和脂肪组织中完成。血浆中存在两种PLTP，一种高活性形式(与apoE结合)，一种低活性形式(与apoA-I结合)，高活性形式在血浆中占46％(Tol，A.V.2002；JanisM.T.，SigginsS.，TahvanainenE.，etal.J.Lipid.Res.2004；45(12)：2303-2309)。PLTP对脂蛋白的代谢有非常重要的作用。

PLTP在脂蛋白代谢中的主要作用有三个：一是磷脂转移活性，即从脂解中的乳糜微粒、极低密度脂蛋白(verylow-densitylipoprotein(VLDL))和低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein(LDL))的表面残粒向HDL转移磷脂，使HDL颗粒增大；二是重塑HDL，即调节HDL颗粒大小和亚类组成，介导两个HDL3颗粒的融合，产生大颗粒HDL2和pre-β-HDL，而且磷脂转移是重塑HDL的先决条件，pre-β-HDL在胆固醇逆向转运过程中是胆固醇的有效接受体；三是调节肝细胞分泌载脂蛋白B(apoB)，增加血液中VLDL的含量，PLTP缺乏可导致VLDL分泌的减少。另外参与维生素E从脂蛋白向细胞膜的转移，活性减小时可使含apoB脂蛋白(VLDL和LDL)中的VE含量增加，脂蛋白的抗氧化作用增强；PLTP还有转移脂多糖的活性，增强机体对炎症的反应(HuuskonenJ.，OlkkonenV.M.，JauhiainenM.，EhnholmC.Atherosclerosis2001，155，269-281；AlbersJ.J.，CheungM.C.CurrentOpinioninLipidology2004，15，255-260；HuuskonenJ.，OlkkonenV.M.，EhnholmC.etal.Biochemistry2000，39，16092-16098)。

PLTP和CETP同属于脂肪转运/脂多糖结合蛋白家族，该蛋白家族有四个成员，其它成员为杀菌渗透性增强蛋白(bactericidalpermeabilityincreasingprotein(BPI))和脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharidebindingprotein(LBP))。CETP以前称作脂肪转移蛋白I，介导胆固醇酯等中性脂肪从HDL向LDL的转移，结果使HDL颗粒减小。发现人遗传性缺失CETP造成HDL水平显著升高，LDL水平中等程度下降，引发了CETP抑制剂的研究和开发(BrownM.L.，InazuA.，HeslerC.B.etal.Nature1989，342，448-451)。临床研究表明CETP抑制剂可以升高HDL，用于动脉粥样硬化的预防和治疗，CETP抑制剂Torcetrapib(BrousseauM.E.，SchaeferE.J.，WolfeM.L.etal.N.Engl.J.Med.2004，350，1505-1515)和JTT-705(deGroothG.J.，KuivenhovenJ.A.，StalenhoefA.F.etal.Circulation2002，105，2159-2165)分别处于三期和二期临床研究中，Torcetrapib在三期临床研究中与阿托伐他汀(Atorvastatin)联合用于抗动脉粥样硬化和血脂异常治疗。

在这四个成员中，只有人的BPI报导了X射线衍射晶体结构。BPI的晶体结构显示其为回飞棒形状，由两个亚单位组成，呈现假对称的结构。在回飞棒的两个凹陷面分别有两个非极性口袋，每个口袋结合一个的卵磷脂分子，主要与磷脂的酰基链相互作用，推测在生理过程中BPI与脂多糖的酰基链相结合。由BPI的结构可以推测该脂肪转运蛋白家族脂肪转运的机理，两个非极性口袋是其主要的功能结构(BeamerL.J.，CarrollS.F.，EisenbergD.Science1997，276，1861-1864)。Huuskonen等人以BPI为模板蛋白同源模建了PLTP的结构，氨基酸定位突变研究表明PLTP的N端口袋对磷脂转移活性至关重要，C端口袋主要功能是与HDL结合(HuuskonenJ.，WohlfahrtG.，JauhiainenM.etal.J.lipidRes.1999，40，1123-1130；PonsinG.，QuS.J.，FanH.Z.etal.Biochemistry2003，42，4444-4451)。

流行病学研究结果表明，冠状动脉疾病患者血浆中PLTP的含量显著高于控制组(25.5对22.4pmol/μL/h；P＜0.0001)。血浆中PLTP的含量最高的五分之一人群比含量最低的五分之一人群患冠状动脉疾病的几率高出1.9倍。多变量回归分析表明：在校正了年龄、血浆脂肪、吸烟、糖尿病、高血压等因素后，PLTP活性是冠心病预测的独立影响因子。血浆中磷脂转移蛋白水平的升高对冠状动脉疾病是一个危险因素(SchlittA.，BickelC.，ThummaP.etal.ArteriosclerThromb.Vasc.Biol.2003，23(10)，1857-62.)。血浆PLTP活性在I期和II期糖尿病、肥胖症和胰岛素耐受症患者中是升高的(Tol，A.V.2002)。过量表达人PLTP的转基因小鼠血浆PLTP活性水平升高2.5～4.5倍，导致血浆HDL胆固醇水平与野生型动物相比降低30～40％，同时增强了pro-β-HDL的形成能力(VanHaperenR.，vanTolA.VermeulenP.etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2000，20，1082-1088)。在LDL受体缺失的杂合子小鼠体内过量表达PLTP，导致PLTP活性提高1.3～2倍，剂量依赖性地增加动脉粥样硬化损伤(YangX.P.，YanD.，QiaoC.etal.ArteriosclerThromb.Vasc.Biol.2003，23，1601-1607)。

PLTP基因敲除小鼠肝脏中载脂蛋白B分泌减少，导致VLDL分泌减少，脂蛋白抗氧化能力增强，改善了HDL的抗炎作用，使其受到动脉粥样硬化的损伤显著减少(JiangX.C.，ZhouH.W.Curr.Opin.Lipidol.2006，17，302-308；JiangX.C.，QinS.，QiaoC.etal.Nat.Med.2001，7，847-852.)。给PLTP缺失小鼠喂养高脂肪食物没有引起血浆脂蛋白异常，但是阻碍了所有主要血浆磷脂从VLDL向HDL的转移，显著减小HDL的水平(Jiang，X.C.；Bruce，C.；Mar，J.etal.J.Clin.Invest.1999，103，907-914.)。PLTP过量表达的小鼠肝脏分泌VLDL增长48％，从反方面证明了PLTP对VLDL分泌的关键作用(LieJ.，deCromR.，vanG.T.etal.J.LipidRes.2002，43(11)，1875-80)。PLTP缺乏状态增强血浆脂蛋白抗氧化能力的原因是增加了维生素E的积累，增加了维生素E在致动脉粥样硬化的脂蛋白(LDL和VLDL)中的生物利用度(JiangX.C.，TallA.R.，QinS.etal.J.Biol.Chem.2002，277(35)，31850-56)。Schlitt等人报导缺失PLTP的小鼠机体抗炎能力增强(SchlittA.，LiuJ.，YanD.etal.BiochimBiophysActa.2005，1733(2-3)，187-91)。

综上所述，降低血浆PLTP活性具有抗动脉粥样硬化作用，其作用机理至少有以下三个：减少肝脏载脂蛋白B的分泌，使VLDL分泌水平下降；增强LDL的抗氧化作用，减轻由于LDL被氧化而导致的动脉粥样硬化形成；增强机体抗炎能力，减轻由于炎症诱发的动脉粥样硬化损伤。所以，PLTP抑制剂是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。

PLTP和CETP同为脂肪转移/脂多糖结合蛋白家族成员，研究表明两者在生理功能上没有交叉，降低PLTP活性可以减少VLDL的分泌，而降低CETP活性可以升高HDL胆固醇水平，这两方面对动脉粥样硬化预防和治疗都是有利的，所以Jiang等人提出PLTP和CETP双重抑制剂是一个有希望的动脉粥样硬化治疗靶标(JiangX.C.，TallA.R.PCTInt.Appl.WO2002068450；JiangX.C.，ZhouH.W.Curr.Opin.Lipidol.2006，17，302-308)。N-{2-[2-(2，2-二甲基-丙酰胺)-苯基二硫基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酰胺是目前文献中报导的唯一一个PLTP抑制剂，并且是PLTP和CETP双重抑制剂，对两者抑制的Ki值分别为15μM和13μM(WO2002068450)。

研究表明，PLTP选择性抑制剂、PLTP和CETP双重抑制剂以及CETP选择性抑制剂均可用于治疗和预防哺乳动物(包括但不限于人)患有的与血浆PLTP和/或血浆CETP活性升高相关的各种疾病：如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。

本领域仍然需要有新的磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂，通过抑制磷脂转移蛋白活性和/或抑制胆固醇酯转移蛋白活性，调节相关脂蛋白的代谢，治疗和预防各种与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病。

本发明人经过研究发现，本发明提供的式I化合物具有有效的抑制磷脂转移蛋白和/或抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，从而可以降低肝脏VLDL的分泌和/或升高HDL胆固醇的水平，进而可以用于治疗和预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的各种疾病。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述

本发明第一方面提供了式I化合物：

或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

R1选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C22烷基、C3-C10环烷基-C1-C6烷基-、和C3-C10环烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基，并且其中所述的烷基和环烷基可以任选被羟基、-O-(C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、或-N-[(C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基和环烷基任选被-O-、-S-、-NH-、-COO-、或-CONH-所间隔；

R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、

C1-C6卤代烷基；或者

R2的定义与R1的定义相同；

R3选自具有以下结构的基团：

其中：

R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-、苯甲酰基和苯磺酰基，其中苯甲酰基和苯磺酰基中的苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；

R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基；或者

R2的定义与R1的定义相同；

X选自-(C＝O)-或-(SO2)-。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：R1选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C22烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基，并且其中所述的烷基任选被羟基、-O-(C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、或-N-[(C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基任选被-O-、-S-、-NH-、-COO-、或-CONH-所间隔。在一个实施方案中，R1选自苯基、苯基-C1-C4烷基-、C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基，并且其中所述的烷基任选被羟基、-O-(C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、或-N-[(C1-C6)-烷基]2所取代。在一个实施方案中，R1选自苯基、苯基-C1-C4烷基-、C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和C1-4卤代烷基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基。在一个实施方案中，R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-。在一个实施方案中，R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰基-。在一个实施方案中，R4选自氢。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基。在一个实施方案中，R5选自C1-C6烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-、苯甲酰基和苯磺酰基，其中苯甲酰基和苯磺酰基中的苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中：X为-(C＝O)-。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其为以下式Ia化合物：

或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

R1选自苯基、苯基-C1-C4烷基-、C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；

R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；

R4选自氢、C1-C4烷基；

R5选自C1-C6烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基；

X为-(C＝O)-。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其选自：

(1)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(2)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(3)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；

(4)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；

(5)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺；

(6)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺；

(7)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；

(8)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺；

(9)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(10)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(11)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(12)N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；

(13)N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(14)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(15)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；

(16)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(17)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(18)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺；

(19)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺；

(20)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(21)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(22)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺；

(23)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；

(24)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；和

(25)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺，

或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。

本发明第二方面涉及制备本发明第一方面任一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)在高温(例如50-120℃，例如60-100℃，例如70-90℃，例如约75-85℃)下，在载体存在下，使C1-C6烷酸铵和硒氰酸钾与式表示的化合物反应，得到式表示的2-氨基硒唑化合物；

(ii)在羰基活化剂和缚酸剂存在下，在惰性溶剂中，将式的2-氨基硒唑化合物与式R5-X-OH表示的羧酸或磺酸反应，得到式表示的化合物；和任选的

(iii)使步骤(ii)的终产物进行纯化、成盐、形成溶剂合物、分离等处理，

其中，各符号的定义同本发明第一方面任一项式I化合物所述。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的载体选自Al2O3、SiO2、或其组合。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的C1-C6烷酸铵是醋酸铵。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的C1-C6烷酸铵使用Al2O3作为载体。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的硒氰酸钾使用SiO2作为载体。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的羰基活化剂是N，N-二甲氨基-吡啶。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的缚酸剂是三乙胺。

根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述的惰性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其组合。

本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

根据本发明第三方面任一项的药物组合物，其中还包含至少一种其它药物。在一个实施方案中，所述的其它药物不同于本发明式I化合物。在一个实施方案中，所述的其它药物是可以与本发明式I化合物产生协同作用、增效作用、或降低本发明式I化合物不良反应的作用药物。在一个实施方案中，所述的其它药物是可以与本发明式I化合物产生协同作用、增效作用、或降低本发明式I化合物不良反应的作用药物，并且它们组合在一下可以用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症包括但不限于：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。在一个实施方案中，上述的其它药物也可以与本发明式I化合物一起以药盒的形式提供，即上述的其它药物与本发明式I化合物可以分别存在于不同的制剂单元中。

本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。

根据本发明第四方面任一项的用途，其为本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。

根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症包括但不限于：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。

本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及抑制哺乳动物PLTP活性和/或CETP活性(例如血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性)的方法，此方法包括对需要抑制PLTP活性和/或CETP活性(例如血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性)的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。

根据本发明第五方面任一项的方法，其为一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。

根据本发明第五方面任一项的方法，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症包括但不限于：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。

本发明第六方面提供了用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物

根据本发明第六方面任一项的式I化合物或者药物组合物，其为用于治疗和/或预防与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。

根据本发明第六方面任一项的式I化合物或者药物组合物，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症包括但不限于：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。

应当理解，本发明任一方面的特征同样适用于其它任一方面。

发明详述：

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

术语“卤”、“卤素”、“Hal”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)”。

本文使用的术语“C1-C6烷基”，不管是其自身还是作为其它更大基团如C1-C6烷氧基的一部分，均指直链或支链的含有1-6个碳原子的原子团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。此外，术语“C1-C6烷基”还包括其亚组，例如其可以是C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基；类似的，“C1-C8烷基”还包括其亚组，例如其可以是C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基；类似的，“C1-C22烷基”还包括其亚组，例如其可以是C1-C18烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基。在本说明书中，所述的烷基均可以是直链或支链的烷基。

本文使用的术语“C1-C6-烷氧基”是指“C1-C6-烷基-O-”，烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

本文使用的术语“C1-C6卤代烷基”是指其中1个或多个氢被卤素原子取代的C1-C6烷基，这里特别需要提到的是三氟甲基(-CF3)。

本文使用的术语“C3-C10环烷基”是指包含3-10个碳原子的环状烷基基团，该环状烷基基团中还任选包含1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一个实施方案中，该“C3-C10环烷基”还包括其亚组，例如其可以是C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基。

本文使用的术语“(C1-C4)-烷基”，不论其单独存在还是与其它基团组合，其含义与“C1-C4烷基”相同；类似的“(C1-C6)-烷基”含义与“C1-C6烷基”相同。

本文使用的短语“与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症”是指动物(例如哺乳动物，例如人)罹患的一种或多种疾病或病症，所述疾病或病症与该动物体内磷脂转移蛋白的量和/或活性改变有关，特别是疾病或病症与该动物体内磷脂转移蛋白的量和/或活性升高有关；和/或，所述疾病或病症与该动物体内胆固醇酯转移蛋白的量和/或活性改变有关，特别是疾病或病症与该动物体内胆固醇酯转移蛋白的量和/或活性升高有关。在一个实施方案中，本发明式I化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物的与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的疾病，所述疾病包括但不局限于：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖或毒素性血症等。

本文所用的术语“PLTP选择性抑制剂”指一个化合物，其能抑制PLTP活性，而对CETP活性没有抑制作用。本文所用的术语“PLTP和CETP双重抑制剂”指一个化合物，其既能抑制PLTP活性，又能抑制CETP活性。本文所用的术语“CETP选择性抑制剂”指一个化合物，其能抑制CETP活性，而对PLTP活性没有抑制作用。

本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。在一个实施方案中，所述“组合物”是“药物组合物”。

本发明涉及如通式I所示化合物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。

本发明涉及通式I化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如通式I所示的化合物或其可药用的衍生物。

在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。

本发明涉及制备通式I化合物的合成方法。通式I的化合物可以以已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法制备。如果原料不能购得，则这里提供它们的制备方法，或它们可以通过文献报道的方法制备。

在一个具体实施方案中，本发明提供了制备通式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的方法，其包括以下具体步骤：

中间体的合成：80℃下，以Al2O3、SiO2为载体，醋酸胺、硒氰酸钾与α-溴代酮反应得到2-氨基硒唑，其中氧化铝为活性氧化铝。

在羰基活化剂如N，N-二甲氨基-吡啶和缚酸剂如三乙胺的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷等中，将2-氨基硒唑与羧酸或磺酸反应得到下列通式化合物：

上式中的各符号如本发明第一方面所定义。

对化合物中的取代基可以按照本技术领域已知的方法进行官能团转化，例如对于苯环上连接有甲氧基的化合物，可以在二氯甲烷中，在-78～50℃的温度范围内，将其用三溴化硼处理，去除甲基得到相应羟基的化合物，对于有多个苯环上带有甲氧基或苯环上带有多个甲氧基的化合物相应增加三溴化硼的摩尔数即可。

通式I化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。

关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例。

在一个方面，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和预防哺乳动物的与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的疾病。所述疾病包括但不局限于如下疾病：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。

本发明还涉及治疗哺乳动物的与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的疾病的方法，该方法包括用合适的方式对需要治疗的哺乳动物给予有效剂量的通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。本发明还公开了对需要治疗的哺乳动物的给药方式、通式I化合物或其合适的可药用盐或水合物的有效剂量。

在一个方面，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产可抑制哺乳动物血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性的药物的用途。

本发明还涉及抑制哺乳动物血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性的方法，此方法包括对需要抑制血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性的哺乳动物用合适的方式给予有效剂量的通式I化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。

在一个方面，发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产用于抑制哺乳动物血浆PLTP活性和/或血浆CETP活性的药物的用途。

在一个方面，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。

本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。

本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。

口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。

对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。

当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。

必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。

本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100

mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。

例如，依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含5-500毫克活性成分。例如，在一个实施方案中，依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。

本发明人惊奇地发现，本发明提供的式I化合物具有有效的抑制磷脂转移蛋白和/或抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，从而可以降低肝脏VLDL的分泌和/或升高HDL胆固醇的水平，进而可以用于治疗和预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的各种疾病。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未经较正。质谱由MicromassZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H-NMR400MHz。

实施例1N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物1)的制备

步骤13-苯基丙酰氯的制备

在100mL茄形烧瓶中加入20.0g(133.2mmol)3-苯基丙酸和24.5g(205.9mmol)亚硫酰氯，安装带有氯化钙干燥管和氢氧化钠酸性气体吸收装置的回流冷凝管，磁力搅拌回流1小时，减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，得到3-苯基丙酰氯粗品，为浅黄色油状物，未经纯化直接用于下步反应。

步骤21-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮的制备

在配有机械搅拌器和温度计的500mL三颈瓶中加入步骤1制备的理论量为22.4g(133.2mmol)的3-苯基丙酰氯溶于100mL二氯甲烷中的溶液、14.4g(205.9mmol)苯甲醚和150mL二氯甲烷，冰盐浴冷却至-5℃以下，保持内温在-5～-10℃，分批加入17.8g(133.2mmol)无水AlCl3，加完后在该温度下搅拌1小时，室温下搅拌1小时，将反应液在搅拌下倾入100g冰、100g水和40mL浓盐酸的混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次×20mL，合并有机层，用饱和盐水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，用石油醚和乙酸乙酯(2∶1)重结晶，得到产物23.5g，母液浓缩后再次重结晶得到产物3.3g，合计收率83.7％，mp：96-97℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.05(t，2H)，3.25(t，2H)，3.86(s，3H)，6.92(d，2H)，7.18-7.32(m，5H)，7.94(d，2H)；m/z：240.1。

步骤32-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮的制备

在装配有温度计的500mL三颈瓶中加入步骤2制备的1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮23.0g(95.7mmol)、0.30g(2.25mmol)无水AlCl3和150mL氯仿，搅拌溶解，冰水浴控制保持温度在5～10℃滴加溶于30mL氯仿中的溴素，控制滴速使溴素的颜色很快退去，加完后在室温搅拌30分钟，转入分液漏斗中，水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(13∶1)洗涤得到产物28.7g，无色液体，用无水乙醇重结晶得到白色固体，收率93.9％，mp：57-58℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.34(dd，1H)，3.66(dd，1H)，3.13(s，3H)，5.29(t，1H)，6.91(d，2H)，7.18～7.32(m，5H)，7.94(d，2H)；m/z+1：320.8。

步骤45-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺的制备

在100mL茄形烧瓶中加入步骤3制备的2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮2.88g(9mmol)和15mL甲苯，搅拌下加入3.7g(15mmol)KSeCN/SiO2和18g(18mmol)CH3COONH4/Al2O3，80℃下反应，12h后补加一倍CH3COONH4/Al2O3，继续反应12h，冷却至室温，过滤，用甲苯洗涤，旋干得棕色粘稠物，柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)洗涤得到褐色液体0.52g，收率16.8％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.473(m，2H)，7.451(t，2H)，7.208(m，3H)，6.948(d，2H)，6.809(s，2H)，4.060(d，2H)，3.759(s，3H)。m/z：344(M+)。

步骤5N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备

3，4-二甲氧基苯甲酸0.11g(0.61mmol)溶于5ml无水DMF，加入DIEA0.31g(2.44mmol)、HOBT0.16g(1.22mmol)，以及步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.21g(0.61mmol)，室温搅拌15分钟，加入EDC0.18g(0.00092mol)，DMAP0.1g，室温反应过夜。加入三倍量的水，析出土状固体，固体重新溶于丙酮，柱层析，石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)纯化得到浅黄色固体55mg，收率20％，mp：66-68℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.717(s，1H)，7.745(d，2H)，7.556(d，2H)，7.322(m，5H)，7.025(t，3H)，4.240(s，2H)，3.837(d，9H).m/z+1：509。

实施例2N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物2)的制备

采用与实施例1类似的方法制备，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.99g(0.0029mol)与3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.06g(0.0029mol)为原料，采用实施例1步骤5的方法制备得到浅黄色固体160mg，收率50％，mp：162-163℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.837(s，1H)，7.487(d，2H)，7.341(s，2H)，7.324(t，2H)，7.273(t，3H)，7.500(t，2H)，4.254(s，2H)，3.864(s，6H)，3.793(s，3H)，3.734(s，3H).m/z+1：539。

实施例3N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺(化合物3)的制备

采用与实施例1类似的方法制备，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.73g(0.00212mol)与苯甲酸0.26g(0.00212mol)为原料，采用实施例1步骤5的方法制备得到淡黄色固体80mg，收率80％，mp：144-146℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.816(s，1H)，8.106(d，2H)，7.55(m，5H)，7.271(m，5H)，7.030(d，2H)，4.242(s，2H)，3.798(s，3H)。m/z：448。

实施例4N-[4-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺(化合物4)的制备

采用与实施例1类似的方法制备，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.25g(0.00073mol)与苯甲酸0.13g(0.00073mol)为原料，采用实施例1步骤5的方法制备得到淡黄色固体60mg，收率80％，mp：184-186℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.838(s，1H)，7.551-7.264(m，9H)，7.031(d，2H)，4.235(s，2H)，3.796(s，3H).m/z：502.1。

实施例5N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺(化合物5)的制备

采用与实施例1类似的方法制备，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.25g(0.00073mol)与苯甲酸0.13g(0.00073mol)为原料，采用实施例1步骤5的方法制备得到黄色固体60mg，收率30.6％，mp：180-184℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：13.207(s，1H)，8.344(m，4H)，7.339(d，2H)，7.322(m，5H)，7.253(d，2H)，4.239(s，2H)，3.806(s，3H).m/z-1：492.3。

实施例6N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺(化合物6)的制备

采用实施例1制得的N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺103mg(0.203mg)溶于5mlCH2Cl2，冷却至0℃，滴加溶于5mlCH2Cl2的三溴化硼0.1ml，0℃下反应1h，室温反应1h，加入冰片停止反应，析出固体，过滤，固体溶于甲醇，过柱，石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到白色固体40mg，收率：36％，mp：244-246℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.441(s，1H)，9.819(s，1H)，9.570(s，1H)，9.337(s，1H)，7.441(d，1H)，7.420(m，3H)，7.331(t，2H)，7.261(d，3H)，6.830(t，3H)，4.207(s，2H)，.m/z+1：467.

实施例7N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺(化合物7)的制备

采用与实施例6类似的方法制备，以实施例1制得的N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺0.2g(0.00037mol)为原料，制得N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺70mg，收率39％，mp：156-158℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：7.413(d，2H)，7.327(t，2H)，7.255(d，3H)，7.077(s，2H)，6.831(d，2H)，4.193(s，2H).m/z+1：483。

实施例8N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺(化合物8)的制备

采用与实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-硒唑-2-基胺0.64g(0.00186mol)与正己酸0.22g(0.00186mol)为原料，制得N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺230mg，收率28％。以N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺230mg(0.00052mol)为原料，采用实施例7的方法，制得N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺180mg，收率81.8％，mp：130-132℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.241(s，1H)，9.564(s，1H)，7.404(d，2H)，7.318(t，2H)，7.215(t，3H)，6.791(d，2H)，4.191(s，2H)，2.502(t，2H)，1.567(m，2H)，1.236(m，4H)，0.851(t，3H)。m/z+1：429.1。

实施例9N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物9)的制备

步骤1丁酰氯的制备

采用与实施例1步骤1类似的方法，以丁酸19.72g(0.17mol)为原料，制备1-(4-甲氧基-苯基)-丁酰氯，未经纯化，直接进行下一步的反应。

步骤21-(4-甲氧基-苯基)-丁酮的制备

采用与实施例1步骤2类似的方法制备，以步骤1制备的丁酰氯与苯甲醚18.36g(0.17mol)为原料，制得1-(4-甲氧基-苯基)-丁酮29.0g，黄色粘稠液，收率82.9％。

步骤32-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-丁酮的制备

采用与实施例1步骤3类似的方法制备，以步骤2制备的1-(4-甲氧基-苯基)-丁酮29g(0.14mol)与溴素24.78g(0.14mol)为原料，制得2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-丁酮29.5g，淡黄色粘稠液，经柱层析分离得到，收率73.9％。

步骤4制备N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-乙基-硒唑-2-基胺的制备

采用实施例1步骤4类似的方法制备，以实施例9步骤3制备的2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-丁酮2.304g(0.009mol)、KSeCN/SiO23.70g(0.015mol)、CH3COONH4/AlCl39g(0.018mol)为原料，制得N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-乙基-硒唑-2-基胺0.64g，土灰色固体，收率25％。

1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：7.388(d，2H)，7.024(s，1H)，6.934(d，2H)，3.763(s，3H)，2.726(f，2H)，1.185(t，3H)，m/z+1：282。

步骤5制备5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例9步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-乙基-硒唑-2-基胺0.22g(0.00083mol)与3，4-二甲氧基苯甲酸0.15g(0.00083mol)为原料，制得5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺60mg，浅黄色固体，收率16.2％，mp：157-160℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.664(s，1H)，7.771(d，2H)，7.497(t，2H)，7.096(m，3H)，3.845(d，9H)，2.898(t，2H)，1.280(t，3H)，.m/z+1：447.1.

实施例10N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物10)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例9步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-乙基-硒唑-2-基胺0.17g(0.00064mol)与3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.14g(0.00064mol)为原料，制得N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺80mg，浅黄色固体，收率26.7％，mp：118-120℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.788(s，1H)，7.518(d，4H)，7.019(d，2H)，3.879(s，6H)，3.796(s，3H)，3.743(s，3H)，2.509(m，2H)，1.282(t，3H).m/z：476.1。

实施例11N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺(化合物11)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例9步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-乙基-硒唑-2-基胺0.3g(0.0011mol)与对氯苯甲酸0.17g(0.00011mol)为原料，制得N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺170mg，浅黄色固体，收率37％，mp：201-202℃。

1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.824(s，1H)，8.127(d，2H)，7.604(d，2H)，7.482(d，2H)，7.002(d，2H)，3.799(s，3H)，2.887(m，2H)，1.271(t，3H).m/z：420.1.

实施例12N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺(化合物12)的制备

采用实施例6类似的方法制备，以实施例10制备的N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺0.11g(0.00021mol)为原料，制得N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺60mg，灰色块状物，收率34.9％，mp：181-184℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.299(s，1H)，9.496(s，1H)，9.188(s，2H)，8.963(s，1H)，7.372(d，2H)，7.103(t，2H)，6.824(d，2H)，2.864(m，2H)，1.258(t，3H).m/z+1：421.0.

实施例13N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺(化合物13)的制备

采用实施例6类似的方法制备，以实施例11制备的N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺0.12g(0.000285mol)为原料，制得N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺60mg，白色晶体，收率94.8％，mp：198-202℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：9.596(s，1H)，8.146(d，2H)，7.605(d，2H)，7.354(d，2H)，6.817(d，2H)，2.863(m，2H)，1.263(t，3H)。m/z+1：407.0。

实施例14N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物14)的制备

步骤1己酰氯的制备

采用实施例1步骤1类似的方法制备，以己酸19.72g(0.17mol)为原料，制备己酰氯，未经纯化，直接用于下一步反应。

步骤21-(4-甲氧基-苯基)己酮的制备

采用实施例1步骤2类似的方法制备，以己酰氯、苯甲醚18.36g(0.17mol)为原料，制得1-(4-甲氧基-苯基)己酮29g，无色粘稠液体，收率：82.9％。

步骤32-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)己酮的制备

采用实施例1步骤3类似的方法制备，以步骤2制得的1-(4-甲氧基-苯基)己酮29g(0.14mol)与液溴24.78g(0.14mol)为原料，制得2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)己酮19.89g，收率为50.0％。

步骤4N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺的制备

采用实施例1步骤4类似的方法制备，以步骤3制备的2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)己酮1.77g(0.0086mol)与KSeCN/SiO23.53g(0.014mol)、CH3COONH4/AlCl317.2g(0.017mol)为原料，制得N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺0.52g，收率19.5％。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：7.380(d，2H)，6.988(s，2H)，6.932(d，2H)，3.763(s，3H)，2.694(t，2H)，1.523(m，2H)，1.33(m，2H)，0.839(t，3H)。m/z：474。

步骤5N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺0.40g(0.00135mol)与3，4-二甲氧基苯甲酸0.25g(0.00135mol)为原料，制备N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺240mg，收率37.5％，mp：184-185℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.673(s，1H)，7.762(d，2H)，7.484(d，2H)，7.018(d，1H)，6.995(d，2H)，3.795(d，9H)，2.881(t，2H)，1.606(m，2H)，1.325(m，2H)，0.852(t，3H)。m/z：474.1。

实施例15N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺(化合物15)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例14步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺0.14g(0.00047mol)与苯甲酸0.06g(0.00047mol)为原料，制得N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺60mg，收率31.6％，mp：149-150℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：8.114(d，2H)，7.501(m，5H)，7.000(d，2H)，3.799(s，3H)，2.885(t，2H)，1.610(m，2H)，1.364(m，2H)，0.870(t，3H)。m/z：414.1。

实施例16N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺(化合物16)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例14步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺0.37g(0.00125mol)与对氯苯甲酸0.20g(0.00125mol)为原料，制得N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺0.28g，白色泡沫状固体，收率：51％，mp：152-154℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：8.143(d，2H)，7.619(d，2H)，7.358(d，2H)，6.837(d，2H)，2.844(t，2H)，1.606(m，2H)，1.331(m，2H)，0.860(t，3H)。m/z：448.1。

实施例17N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物17)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例14步骤4制备的N-4-(4-甲氧基-苯基)-5-丁基-硒唑-2-基胺0.46g(0.0016mol)与3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.33g(0.0016mol)为原料，制得N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺60mg，收率37.5％，mp：184-186℃。

1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.746(s，1H)，7.483(d，4H)，6.994(d，2H)，3.875(s，6H)，3.796(s，3H)，3.744(s，3H)，2.885(m，2H)，1.605(m，2H)，1.363(m，2H)，0.870(t，3H).m/z：504.2。

实施例18N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺(化合物18)的制备

采用实施例6类似的方法制备，以实施例17制备的N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺0.18g(0.00037mol)为原料，制得N-[4-丁基-5-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺50mg，灰色固体，收率：30％，mp：149-152℃。

1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.339(s，1H)，9.522(s，1H)，9.235(s，2H)，9.016(s，1H)，7.361(d，2H)，7.092(s，2H)，6.797(d，2H)，2.512(t，2H)，1.604(m，2H)，1.335(m，2H)，0.864(t，3H)。m/z+1：449.0。

实施例19N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺(化合物19)的制备

在实施例17的制备过程中得到另一产物N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺0.14g(0.00021mol)，以该化合物为原料，采用实施例6类似的方法制备，得到N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺70mg，收率：50％，mp：173-175℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.190(s，1H)，7.321(d，2H)，6.800(d，2H)，2.835(t，2H)，2.129(s，3H)，1.561(m，2H)，1.337(m，2H)，0.851(t，3H).m/z+1：339.2。

实施例20N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺(化合物20)的制备

采用实施例6类似的方法制备，以实施例16制备的N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺0.21g(0.00048mol)为原料，制得N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺90mg，白色固体，收率45％，mp：221-224℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：7.361(d，2H)，7.092(d，4H)，6.818(d，2H)，2.852(t，2H)，1.604(m，2H)，1.335(m，2H)，0.864(t，3H).m/z：434.1。

实施例21N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物21)的制备

步骤1N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺的制备

采用实施例1步骤4类似的方法制备，以2-溴-1，2-二苯基乙酮1.24g(0.0045mol)与KSeCN/SiO21.85g(0.0075mol)、CH3COONH4/AlCl39g(0.009mol)为原料，制得N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺0.38g，收率28％。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：7.397(s，2H)，7.226(m，2H)，7.208(m，6H)，7.152(d，2H)。m/z：300。

步骤2N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以步骤1制备的N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺0.38g(0.00118mol)与3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.26g(0.00118mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺440mg，白色固体，收率73.0％，mp：130-132℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：13.048(s，1H)，7.560(s，2H)，7.303(d，2H)，7.295(m，8H)，3.893(s，6H)，3.759(s，3H).m/z+1：495.2。

实施例22N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺(化合物22)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例19步骤1制备的N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺0.1g(0.00033mol)与苯甲酸0.04g(0.00033mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺80mg，灰色固体，收率61.5％，mp：160-162℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：13.079(s，1H)，8.172(d，2H)，7.571(t，1H)，7.435(t，2H)，7.431(d，2H)，7.315(m，8H).m/z：404。

实施例23N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺(化合物23)的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例19步骤1制备的N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺0.11g(0.00037mol)与3，4，5-三氟苯甲酸0.06g(0.00037mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺90mg，白色固体，收率52.9％，mp：164-165℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：13.200(s，1H)，7.408(s，1H)，7.335(m，1H)，7.329(d，2H)，7.313(m，8H).m/z+1：459.2。

实施例24N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺(化合物24)的制备

采用实施例6类似的方法制备，以实施例20制备的N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺0.43g(0.00087mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺90mg，灰色固体，收率：24％，mp：276-278℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.677(s，1H)，9.291(s，2H)，9.095(s，1H)，7.319(s，1H)，7.302(m，9H)，7.148(s，2H).m/z-1：451.3。

实施例25N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺(化合物25)的制备

步骤1N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备

采用实施例1步骤5类似的方法制备，以实施例19步骤1制备的N-4-苯基-5-苯基-硒唑-2-基胺0.22g(0.00074mol)与3，4-二甲氧基苯甲酸0.13g(0.00073mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，未经纯化，直接进行下一步的反应。

步骤2N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺的制备

采用实施例6类似的方法制备，以步骤1制备的N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺0.11g(0.00024mol)为原料，制得N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺45mg，白色固体，收率：40.2％，mp：198-196℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：12.762(s，1H)，7.542(d，1H)，7.423(s，1H)，7.419(d，2H)，7.303(m，8H)，6.828(d，1H)。m/z+1：437.1。

生物学试验例

本发明涉及的化合物的PLTP抑制活性可用如下示例性的方法中进行检测：

生物学试验例1、PLTP抑制活性测定方法

将30μl磷脂脂质体(约1,000cpm/μl)、30μlHDL(6.0g蛋白/μl)、337μlTSE和3μl血浆混合，在37℃水浴中温孵1小时。然后加入300μl沉降溶液(500ml溶液配制：5.36ml5NNaCl，9.075ml2MMnCl2和46mg肝磷脂，加水至50ml)，在室温下将该溶液静置10分钟，然后高速旋转10分钟(为去除磷脂脂质体)，取500μl上清液计数。PLTP活性(cpm/h/3μl)＝样品cpm-背景cpm。本发明式I化合物的部分示例性化合物的PLTP抑制活性测定结果见表1。

表1体外PLTP抑制活性测定结果

化合物	IC50(μM)
		1	80μM
5	85μM
		6	35μM
7	32μM
		8	60μM
9	100μM
		12	32μM
13	60μM
		14	80μM
17	150μM
		18	10μM
19	60μM
		20	60μM
24	25μM
		25	8μM

本领域技术人员清楚，对于抑制PLTP活性，具有IC50小于500μM的物质是有用的，优选的化合物的IC50小于400μM，优选IC50小于200μM。

生物学试验例2、PLTP体内活性测定方法

选用野生小鼠(C57BL/6系)，药物浓度为20uM，通过小鼠尾静脉注射，注射剂量为(剂量：5ul化合物溶液+195ulPBS，总计200ul/小鼠)，给药5h后测定小鼠体内给药后PLTP的活性和对胆固醇、甘油三酯和磷脂的影响，结果见表2。

表2化合物对小鼠体内PLTP的作用评价结果

^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01.N＝5

化合物18和25给药5h后能够显著抑制PLTP的活性，显著降低小鼠体内胆固醇和磷酸的水平，化合物18能够显著降低小鼠体内甘油三酯的含量。

生物学试验例3、PLTP选择性体内活性测定方法

选用PLTP敲除的小鼠，给药和测定方法同生物学试验例2。结果见表3。

表3化合物对PLTP敲除小鼠体内PLTP的作用评价结果

^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01.N＝5

化合物18和25对PLTP敲除的小鼠磷脂(Phospholipid)水平没有影响，证明化合物18和25是高选择性的PLTP抑制剂。

本发明人还发现，以上各表中未列出的本发明其它化合物特别是实施例中的化合物，同样具有令人满意的、与以上各表中化合物结果相类似的有益结果。本发明人还发现，本发明化合物特别是实施例中的化合物，亦具有令人满意的、抑制胆固醇酯转移蛋白活性的有益结果。

Claims (19)

1.式I化合物：

或其可药用盐，其中：

R1选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C10烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；

R2选自苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；

R3选自具有以下结构的基团：

其中：

R4选自氢、C1-C6烷基；

R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基；

X选自-(C＝O)-或-(SO2)-；

并且，所述化合物不包含：

N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺，和

N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中R2选自苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基。

3.根据权利要求1的式I化合物，其中X为-(C＝O)-。

4.根据权利要求1的式I化合物，其为以下式Ia化合物：

或其可药用盐，其中：

R1选自苯基、苯基-C1-C4烷基-、C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；

R2选自苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；

R4选自氢、C1-C4烷基；

R5选自C1-C6烷基和苯基，其中所述的苯基被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基；

X为-(C＝O)-；

并且，所述化合物不包含：

N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺，和

N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺。

5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中所述苯基的取代基个数各自独立地为1-2个。

6.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中所述苯基的取代基个数各自独立地为1个、2个、或3个。

7.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其选自：

(1)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(2)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(3)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；

(4)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；

(5)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺；

(6)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺；

(7)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；

(8)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺；

(9)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(10)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(11)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(12)N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；

(13)N-[5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(14)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

(15)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；

(16)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(17)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(18)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺；

(19)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺；

(20)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；

(21)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；

(23)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；

(24)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；和

(25)N-[4，5-二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4-二羟基苯甲酰胺，

或其可药用盐。

8.制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)在高温下，在载体存在下，使C1-C6烷酸铵和硒氰酸钾与式表示的化合物反应，得到式表示的2-氨基硒唑化合物，所述的高温是指50-120℃；

(ii)在羰基活化剂和缚酸剂存在下，在惰性溶剂中，将式的2-氨基硒唑化合物与式R5-X-OH表示的羧酸或磺酸反应，得到式表示的化合物，所述羰基活化剂是N，N-二甲氨基-吡啶；和任选的

(iii)使步骤(ii)的终产物进行纯化、成盐或分离处理，

其中，各符号的定义同权利要求1所述。

9.权利要求8的方法，其中步骤(i)中所述的高温是指60-100℃。

10.权利要求8的方法，其中步骤(i)中所述的高温是指70-90℃。

11.权利要求8的方法，其中步骤(i)中所述的高温是指75-85℃。

12.权利要求8-11任一项的的方法，其特征在于以下a)至d)、f)和g)中任一项或多项：

a)所述的载体选自Al2O3、SiO2、或其组合；

b)所述的C1-C6烷酸铵是醋酸铵；

c)所述的C1-C6烷酸铵使用Al2O3作为载体；

d)所述的硒氰酸钾使用SiO2作为载体；

f)所述的缚酸剂是三乙胺；

g)所述的惰性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其组合。

13.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-7任一项所述的式I化合物以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

14.权利要求1-7任一项所述的式I化合物或者权利要求13所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。

15.权利要求14的用途，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症选自：动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症。

16.权利要求15的用途，其中所述血脂异常症为高脂血症。

17.权利要求16的用途，其中所述高脂血症选自高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

18.权利要求17的用途，其中所述高胆固醇血症为家族性高胆固醇血症。

19.权利要求15的用途，其中所述局部缺血为心脏缺血。