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CN102186507A - 可生物降解的脯氨酸基聚合物 - Google Patents

可生物降解的脯氨酸基聚合物 Download PDF

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CN102186507A
CN102186507A CN2009801411605A CN200980141160A CN102186507A CN 102186507 A CN102186507 A CN 102186507A CN 2009801411605 A CN2009801411605 A CN 2009801411605A CN 200980141160 A CN200980141160 A CN 200980141160A CN 102186507 A CN102186507 A CN 102186507A
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CN
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pea
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alkylidene
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CN2009801411605A
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威廉·G·图勒尔
扎扎·D·高姆拉什维利
杰弗里·尼尔·安德鲁
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Medivas LLC
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Abstract

本发明提供了衍生自脯氨酸的顺序聚酯酰胺，该聚酯酰胺通过两步法合成，其包括最终的热缩聚反应。通过该方法制备的聚合物的分子量为14000Da到约77000Da。本发明的脯氨酸基PEAs的热特征在于：其玻璃化转变温度低于基于聚酯酰胺的其他α-氨基酸(因为缺少内部氢键)。这些脯氨酸基PEAs在水性溶液中聚集成纳米颗粒，并与多种阳离子和生物制剂(包括疏水性小分子药物和生物制剂)形成络合物。因此本发明的脯氨酸基PEAs可用于需要具有分子量范围为14000Da到约77000Da的聚合物的药物递送应用，以及可用于递送疏水性药物的纳米颗粒的制备。

Description

可生物降解的脯氨酸基聚合物
技术领域
当植入或注射生物材料时，面临发炎和免疫学的重大挑战，所以过去人们致力于识别永久生物惰性的聚合物。但是，在很多应用(例如治疗性药物和生物制剂的递送)中，期望完全可再吸收的聚合物。在过去30年中，已清楚表征的聚酯(例如聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物)已成为可降解聚合物的最高标准，但是近年来利用酶催化可降解的、类蛋白质的聚合物的设计和开发的新方法已大有可为。
背景技术
聚酯酰胺(PEAs)是合成的、氨基酸基共聚物，其中氨基酸残基被来自二酸和二醇的双官能烃间隔基分开。这些富氨基酸聚合物具有类天然蛋白质的特性，导致聚合物链之间、聚合物和负载的治疗性药物之间或者聚合物和水之间的氢键键合能力很高。所述聚合物主链内的三官能的氨基酸(例如赖氨酸、酪氨酸或天冬氨酸)的侧面结合为随后缀合治疗性化合物或结合提供所期望的结构特性或功能特性的其他基团提供了游离羧酸片段。此外，烃间隔基赋予PEAs理想的溶解性特性、机械性能和可加工性。
通过与不同长度和柔性的二元醇或二元酸单元的适当结合可以得到机械性能和热性能的范围非常广的PEAs(Z.Gomurashvili等Polymer for Biomedical Application，A.Mahapatro等，Eds.，American Chemical Society，Washington，D.C.(2008)，pp.10-26)。这些性能使PEA共聚物能够被制成弹性涂层，例如用作药物洗脱支架，还能够被制成微米颗粒和纳米颗粒用于递送各种基质化的治疗性药物(包括亲油性药物和生物大分子)。例如，通过在抗原的游离氨基和常规PEA共聚物的羧酸缀合点之间形成酰胺键，可以将意图引起保护性免疫反应的蛋白质或肽缀合到共聚物上。
通常，常规的PEA聚合物可以通过如下制备：二酰氯(或活性二酯)和选定的二醇与两个氨基酸缩合产生的单体间的界面缩聚或溶液活性缩聚。但是，众所周知因为需要考虑大量因素，界面缩聚可能难以控制和优化。此外，产品的放大和纯化需要精确控制来实现特定目标(例如线性和高分子量聚合物的最佳产率)。
减小氨基酸残基的主链氢键键合的潜力是一项建立完善的技术：常见的例子是羰基氧的可逆醇封闭、合适的离去基团(例如Hmb)对酰胺氮的可逆封闭或通过甲基进行的酰胺氮的不可逆的保护(称之为“N-甲基化”)。通过这样的封闭或保护方案，使得仲胺变成叔胺，因此使仲胺无反应性。
在20种常见的天然氨基酸中，只有脯氨酸的氨基是处于游离的氨基酸中的二级氨基，因此作为聚合的氨基酸残基变成三级的。因此，与其他19种常见的天然氨基酸相比，脯氨酸已内在地减小了氢键键合的潜力。不需要游离的脯氨酸或脯氨酸残基的衍生化便实现该效果。
但是，已证明将脯氨酸用作氨基酸结合到使用上述方法合成的PEA聚合物的骨架中很难，因为与亮氨酸、甘氨酸之类的氨基酸的伯胺相比，脯氨酸中仲胺的反应性降低。
因此，本领域需要新的并且更好的方法使含有仲胺的氨基酸(具体是脯氨酸)结合到PEA聚合物的制备中，并且需要这样的聚合物，其中脯氨酸的环状结构在制备过程中未被破坏。此外，本领域需要新的并且更好的可生物降解的聚合物，所述聚合物螯合金属离子并且因此可以可以用于与生物制剂络合而用于聚合物递送组合物。
发明内容
本发明提供了基于L-脯氨酸或D-脯氨酸的聚酯酰胺(PEA)聚合物以及含有其他疏水性α-氨基酸的PEA共聚物。与传统的聚(α-氨基酸)相比，本发明的聚合物具有有利的水性溶液行为和匹配限定的端基，这为其他螯合剂基团或大分子提供了结合位点。
相应地，在一个实施方式中，本发明提供了可生物降解的聚合物组合物，其包含具有结构通式(Ⅰ)所描述的化学式的PEA聚合物，
Figure BPA00001348624800031
其中n的范围为约30到约170；R1独立地选自(C4-C20)亚烷基、(C4-C20)亚烯基或其组合；R2独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基及其组合组成的组；其中聚合物的两个端基都是羟基；
或者其包含具有结构通式(Ⅱ)所描述的化学式的PEA共聚物：
Figure BPA00001348624800032
其中n的范围为约30到约170，m的范围为约0.1到0.9，p的范围为约0.9到0.1；R1独立地选自(C4-C12)亚烷基、(C4-C12)亚烯基或其组合；每一个R2都独立地选自由(C2-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基及其组合组成的组；m个单体的各个中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中共聚物的两个端基都是羟基。
发明详述
本发明是基于下列发现：使用两步热聚酯化方法可以克服在线性聚合物中获得足够链长的限制以及纯化含有仲胺的二胺单体的困难。具体地，双(L-脯氨酸)-α，ω-二醇二酯的二-对甲苯磺酸盐可以用于合成脯氨酸基的PEAs。该过程可以用下面的示意图1来示意性地表示。
Figure BPA00001348624800041
聚酯化反应是一个熔融过程并且需要在真空下220℃-240℃之间的高温。本发明令人惊讶的结果是：所形成的PEA聚合物(具体是在本发明的脯氨酸基的PEAs中的脯氨酸环)在该高温聚酯化反应所需的高温下能保留下来。
本发明提供了基于L-脯氨酸或D-脯氨酸的聚酯酰胺(PEA)聚合物及其含有其他疏水性α-氨基酸的共聚物。与传统的聚(α-氨基酸)相比，本发明的聚合物具有有利的水性溶液行为和匹配限定的端基，该端基为其他螯合剂基团或大分子提供了结合位点。
相应地，在一个实施方式中，本发明提供了可生物降解的聚合物组合物，其包含具有结构通式(Ⅰ)所描述化学式的PEA聚合物，
Figure BPA00001348624800042
其中n的范围为约5到约150；R1独立地选自(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或其组合；R2独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基及其组合组成的组；其中聚合物的两个端基都是羟基；
或者其包含具有结构通式(Ⅱ)所描述的化学式的PEA共聚物：
Figure BPA00001348624800051
其中n的范围为约5到约150，m的范围为约0.1到0.9，p的范围为约0.9到0.1；R1独立地选自(C2-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基或其组合；每一个R2都独立地选自由(C2-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基以及其组合组成的组；m个单体的各个中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中PEA共聚物的两个端基都是羟基。
需要强调的是本发明使用热聚酯化反应制备PEA聚合物和共聚物的方法将产生具有结构式(Ⅰ)和(Ⅱ)所描述的化学式的线性(即顺序的)PEA聚合物，其中如下面的式(Ⅲ)所示，聚合物的两个端基都是羟基。这些羟端基可以很容易地与其他螯合剂分子以及药物或大分子(例如生物制剂)进一步缀合。
在一个实施方式中，本发明的脯氨酸基PEA聚合物的分子量范围为约14000Da到约77000Da。
如本文中所用的，本文中与结构式有关的术语“芳基”指的是苯基自由基或具有约9到10个环原子、其中至少一个环是芳香族的单边稠双环碳环自由基。在某些实施方式中，一个或多个环原子可以被一个或多个硝基、氰基、卤、三氟甲基或三氟甲氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和硝基苯基。
如本文中所用的，本文中与结构式有关的术语“亚烯基”意思是在主链或侧链中含有至少一个不饱和键的二价的支化或非支化的烃链。
如本文中所用的，术语“烯基”指的是具有一个或多个碳碳双键的直链或支化链烃基基团。
如本文中所用的，“炔基”指的是具有至少一个碳碳三键的直链或支化链烃基基团。
如本文中所用的，“芳基”指的是6到至多14个的碳原子的芳香族基团。
本发明组合物中所用的本发明的脯氨酸基PEA聚合物是热聚酯化的聚合物。式(Ⅱ)中的比例“m”和“p”在这些聚酯化聚合物的描述中被定义为无理数。而且，任意聚酯化聚合物中的每一个“m”和“p”都占据一个范围，因此该范围不能用一对整数来定义。每一个聚合物链都是按下列规则连接在一起的一串单体残基：所有的双(L-脯氨酸)-α，ω-二醇二酯(i)与非正向的氨基酸(例如赖氨酸)单体残基(ii)自身连接或者通过聚氨基酸单体残基(iii)相互连接。因此，仅形成线性组合i-iii-i、i-iii-ii(或ii-iii-i)和ii-iii-ii。转而，这些组合中的每一个自身连接或者通过二酸单体残基(iii)相互连接。因此每一条聚合物链都是由整数个单体i、ii和iii组成的统计学的、非随机的一串单体残基。但是，通常对任何实际的平均分子量(即足够的平均长度)的聚合物链来说，式(ii)中单体残基的比例“m”和“p”不是完整数(有理整数)。此外，对于所有多分散的共聚物链的酯化来说，对于所有链平均(即对于平均链长归一化)的单体i、ii和iii的数量不是整数。这就使得该比例只可以是无理数值(即不是有理数的任何实数)。如本文中所用的，术语“无理数”是不能写成n/j(其中n和j都是整数)形式的比值。
如本文中所用的，术语“氨基酸”和“α-氨基酸”表示含有氨基、羧基和悬挂基团R(例如本文中所定义的R3基)的化合物。如本文中所用的，术语“生物α-氨基酸”表示合成中所用的氨基酸选自下列：苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸或它们的混合物。如本文中所用的，术语“非正向的氨基酸”表示在聚合物链内从α-氨基酸中得到的化学片段，从而使得R基团(例如式Ⅱ中的R5)插入聚合物骨架中。
本发明式Ⅰ和Ⅱ的脯氨酸基PEAs在聚合物主链中包含基于氨基酸脯氨酸的结构，其中两个悬挂基-(CH2)3-已环化形成如结构式(Ⅳ)所描述的化学结构：
Figure BPA00001348624800071
因此环化的悬挂基形成吡咯烷-2-羧酸(脯氨酸)的α-亚氨基酸类似物。
本发明的脯氨酸基PEAs可以使用示意图2所概述的两步热聚酯化反应来制备，其中α，ω-C2至C20二酰氯或其活性二酯与来自两个脯氨酸分子和一个C4-C20二醇的热缩合反应产生的单体在含有非质子溶剂的水性溶液中于适合酯交换反应的条件下(例如真空、220℃-240℃的温度下)接触。然后使用本领域已知且在本文的实施例中所描述的方法将通过酯交换反应形成的产物，脯氨酸基PEA聚合物，从水性溶液中分离。
双(脯氨酸-酰基)-二酯单体以及它们的衍生聚合物中固有的酯键可以通过生物酶水解，形成无毒的降解产物，包括α-氨基酸和脯氨酸。
在一个实施方式中，除脯氨酸之外，还可以使用其他生物α-氨基酸来制备本发明式Ⅱ的聚合物合成中所用的共聚单体。例如，当式Ⅱ中的R3是CH2Ph时，合成中所用的生物α-氨基酸是L-苯丙氨酸。或者其中的R3是CH2CH(CH3)2时，聚合物包含生物α-氨基酸，L-亮氨酸。如上所述，通过改变分子内的R3，也可以使用其他生物α-氨基酸，例如甘氨酸(当R3为H时)，丙氨酸(当R3为CH3时)，缬氨酸(当R3为CH(CH3)2时)，异亮氨酸(当R3为CH(CH3)CH2CH3时)，苯丙氨酸(当R3为CH2C6H5时)，甲硫氨酸(当R3为-(CH2)2SCH3时)，L-赖氨酸(当R3为(CH2)4NH2时)，D-或L-精氨酸(当R3为(CH2)3NHC(＝NH)NH2时)，L-组氨酸(当R3为4-亚甲基咪唑时)，天冬氨酸(当R3为CH2COOH时)，谷氨酸(当R3为(CH2)2COOH时)及其组合。在另一个可选的实施方式中，制备本发明式(Ⅱ)的脯氨酸基聚合物及其组合物所用的所有α-氨基酸是脯氨酸，其中R3为-(CH2)3-，并且该R3已环化形成如本文中结构式(Ⅲ)所描述的化学结构。
在另一个实施方式中，本发明提供了将一种或更多种治疗性负载分子(例如疏水性药物或生物制剂)递送至对象身体的某一部位的方法。在该实施方式中，本发明的方法包括：将已配制成聚合物纳米颗粒(其中至少一种负载分子被保持包封在其中)分散体的本发明组合物注射到对象身体的体内部位。随着酶促作用导致组合物生物降解，注射的纳米颗粒将缓慢释放复合的治疗性负载分子。本发明的纳米颗粒还可以包封来自缓冲溶液的Zn离子和Ca离子。
本发明纳米颗粒的分散体可以通过肠胃外注射，例如皮下注射、肌内注射或注射到内部某一身体部分(例如器官)中。可生物降解的纳米颗粒充当至少一种(例如两种不同的)负载分子的载体，使其进入循环，以定向且定时全身释放。尺寸范围在约10nm至约500nm的本发明的聚合物颗粒将直接进入实现该目的的循环中。
本发明组合物中所用的可生物降解聚合物可以设计为：依靠聚合物结构单元(具体是包含在本发明组合物中的氨基酸)的选择，调整聚合物的生物降解速率，使得负载分子在选定的时间段内连续递送。
脯氨酸基PEA聚合物中所用的合适的保护性基团包括甲苯磺酰基盐(例如Tos-OH)，或本领域已知的其他。通式(Ⅲ)中合适的1，4：3，6-二失水己糖醇包括来自糖醇的那些，例如D-葡萄糖醇、D-甘露糖醇或L-艾杜糖醇。二失水山梨糖醇是用于本发明脯氨酸基聚合物递送组合物的制备的1，4：3，6-二失水己糖醇的目前优选的二环片段。
或者，式Ⅱ中的R3是CH2Ph并且合成中所用的α-氨基酸是L-苯丙氨酸。或者，其中R3是CH2-CH(CH3)2，聚合物包含α-氨基酸-L-亮氨酸。通过改变R3，也可以使用其他α-氨基酸，例如甘氨酸(当R3为H时)，丙氨酸(当R3为CH3时)，缬氨酸(当R3为CH(CH3)2时)，异亮氨酸(当R3为CH(CH3)-CH2-CH3时)，苯丙氨酸(当R3为CH2-C6H5时)，赖氨酸(当R3为-(CH2)4-NH2时)或甲硫氨酸(当R3为-(CH2)2SCH3时)。
因为不存在固有的氢键，例如在其他氨基酸聚合物中发现的氢键，所以本发明的脯氨酸基PEAs是特有的。因此，这些聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低。此外，水性溶液行为与众不同。本发明的脯氨酸基聚合物在水性溶液中形成稳定的纳米颗粒，并且当纳米颗粒沉淀时将结合或包封水性溶液中存在的阳离子和疏水性药物。例如，缓冲溶液中存在的Zn2+或Ca2+可以被来自本发明聚合物的、在水性溶液中沉淀的聚合物纳米颗粒所结合或包封。
此外，虽然纳米颗粒可以用基于其他氨基酸的PEA聚合物来制备，但是已发现通过热酯化形成的本发明的脯氨酸基PEAs(例如本文实施例2和3中所描述的8-Pro(6)聚合物)提供对疏水性药物显著改善的结合效率。例如，用不含作为内嵌氨基酸的脯氨酸的常规PEAs代替本发明聚合物，而是用式Va(PEA I.Ac.H)和Vb(PEA-IV.H)的常规PEAs来尝试制备多烯紫杉醇纳米颗粒时，导致多烯紫杉醇从水性溶液中的回收率＜30％，这与用8-Pro(6)(如本文实施例2所描述的)所得到的～80％相比非常低。
Figure BPA00001348624800091
其中，m＝0.75，p＝0.25，n＝15-45；
在本发明的包含含双-L-脯氨酸的二醇二酯单体的聚合物中，聚合物制备中所用的内嵌α-氨基酸的选择(包括式Ⅱ中多个R3的选择)和二醇的选择有助于确定本发明脯氨酸基聚合物的电子性能。例如，所得到的聚合物可以是水溶的。摩尔分数为1∶1(阳离子∶脯氨酸)的阳离子螯合作用中和了内嵌的亚胺基团，因此结合阳离子的聚合物变成一串交替的疏水性链段和电中性极性链段。所得到的结合阳离子的聚合物易于在缓冲水性溶液中压缩成纳米颗粒。
下面的实施例是想详述但不是限制本发明。
实施例1
产物表征
单体和聚合物的化学结构用标准的化学方法表征；用Brucker AMX-500光谱仪(Numega R.Labs Inc.San Diego，CA)在500MHz下操作进行1H NMR光谱实验来记录NMR谱图。溶剂CDCl3或DMSO-d6(Cambridge Isotope Laboratories，Inc.，Andover，MA)与用作内标的四甲基硅烷(TMS)一起。
用Mettler-Toledo FP62自动熔点仪(Columbus，OH)测定合成单体的熔点。合成单体和聚合物的热性能用差示扫描量热仪Mettler-Toledo DSC822e来表征。将样品置于铝盘。测试在氮气流中以10℃/min的扫描速度进行。
用装有高压液相色谱泵、Waters2414折光率检测器的Model 515凝胶渗透色谱仪(Waters Associates Inc.Milford，MA)来测定合成聚合物的重均分子量和数均分子量(Mw和Mn)以及分子量分布(Mw/Mn)。0.1％的溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)的LiCl溶液被用作洗脱液(0.1mL/min)。两根Styragel
Figure BPA00001348624800101
 HR 5E DMF型柱(Waters)相互连接，并且用聚苯乙烯标样来校正。聚合物的低分子量级分的质谱在Applied Biosystems Voyager DE Maldi-TOF仪(Scripps Center of Mass Spectroscopy，San Diego，CA)上测定。同时2’，4’，6’-三羟苯乙酮(THAP)或3-吲哚被用作基质。
用动态光扫描Zetananosizer(Z纳米粒度仪)(Malvern Instruments，UK)来测定颗粒尺寸和Zeta电位(电动电位)。
单体的合成
式VI的双(L-脯氨酸)-α，ω-二醇二酯的二-对甲苯磺酸盐；
Figure BPA00001348624800102
用与已在先描述的α-氨基酸的酯化反应(R.Katsarava等，J.Polym.Sci.Part A：Polym.Chem.(1999)37：391-407)类似的过程来进行L-脯氨酸与脂肪族二醇的酯化反应。
A)双(L-脯氨酸)-1，6-己二醇二酯的二-对甲苯磺酸盐(式VI，n＝6)的合成。
向装有Drierite
Figure BPA00001348624800111
干燥管、Dean-Stark冷凝器和顶部搅拌器的三口圆底烧瓶中加入1，6-己二醇(17.8g，0.152mol)、L-脯氨酸(36.81g，0.32mol)、对甲苯磺酸一水合物(64g，0.335mol)和甲苯(1.5L)。反应混合物回流24小时直到再没有水蒸馏出。然后将其冷却至室温，轻轻倒出甲苯层，用200mL醚冲洗油层并在真空下干燥。然后将粘性单体再溶于异丙醇(1∶1，w/w)中，然后倒入3L醚中。最后，吸湿性产物溶解在水中，并在冷冻干燥机中干燥，随后用P2O5在真空烘箱中干燥。产率：62％；分子式：C30H44N2O10S2[656.2]；(-Q1)：655.7；1H NMR(D2O)：δ7.66(d，4H，Ar)，7.30(d，4H，Ar)，4.39(t，2H，＝NH2 +-CH-CO)，4.17(m，4H，CO-O-CH2-)，3.37(m，4H，＝NH2 +-CH2-CH2-)，2.36-2.07(m，m，4H，NH-CH-CH2-)，2.33(s，6H，Me)，1.99(m，4H，＝N-CH2-CH2-CH2)，1.59(m，4H，-O-CH2CH2-)，1.29(t，4H，-O-CH2-CH2-CH2-)。
B)双(L-脯氨酸)-1，3-丙二醇二酯的二-对甲苯磺酸盐的合成(式VI，n＝3)。
使用与上面的实施例A)所描述的类似过程来制备。以98％的产率回收得到吸湿性的白色晶体物质；1H NMR(D2O)：δ7.68(d，4H，Ar)，7.36(d，4H，Ar)，4.48(t，2H，＝NH2 +-CH-CO)，4.33(m，4H，CO-O-CH2-)，3.41(m，4H，＝NH2 +-CH2-CH2-)，2.43-2.15(m，m，4H，NH-CH-CH2-)，2.38(s，6H，Me)，2.08(m，2H，-O-CH2CH2CH2)，2.05(m，4H，＝NH2 +-CH2-CH2-CH2)。
用于溶液缩聚的脂肪族二羧酸的活性二酯的合成(示意图1中的化合物 2)
用已在先描述的方法(R.D.Katsarava等Synthesis of Polyamides Using Activated bis-oxysuccinimide esters of dicarboxylic acid.Vysocomol.Soed.A(1984)27(7)：1489-1497)来制备活性酯-癸二酸二-氧琥珀酰亚胺基酯。
A)癸二酸二-五氟苯酯的合成：在30分钟内，向120mL乙酸乙酯中的21.7g(0.118mol)五氟苯酚和16.43mL(0.118mol)三乙胺的冷冻(0℃)溶液中滴加12mL(0.056mol)癸二酰氯。然后，将反应混合物升温至室温(r.t.)，搅拌8小时后过滤。乙酸乙酯溶液挥发后用醚洗涤所得的固体产物并干燥。在丙酮中重结晶后的产率为10.7g，Mp＝62.6℃。1H NMR(D2O)：δ2.77(t，4H)，1.67(q，4H)，1.38-1.32(m，8H)。C22H16F10O4(534.34)的元素分析(元素分析仪)，计算值：C，49.45；H，3.02；测试值：C，49.21；H，2.57。
热缩聚反应的单体的合成
Figure BPA00001348624800121
双-(L-脯氨酰基)-癸二酰胺的二甲酯(式VII，n＝8)的合成：用氩气吹扫装有滴液漏斗和磁力搅拌的250mL圆底烧瓶，然后加入8.62g(66.7mmol)L-脯氨酸甲酯的氢氯化物、19mL(0.136mol)三乙胺和40mL氯仿，并放置在冰浴中。随后，7.09mL(33.2mmol)癸二酰氯在8mL氯仿中稀释并在45min内缓慢加入烧瓶中，以便使反应温度保持＜8℃。反应在室温下继续再进行12小时。用100mL水、然后用2×100mL的盐水、再用无水Na2SO4萃取氯仿溶液，过滤，并减压蒸馏。所得的粘性液体在二氧化硅柱中先用4∶6(v/v)然后用8∶2(v/v)的乙酸乙酯/己烷来提纯。在冰箱中放置2-3天后，形成浅黄色晶体，最终产率为7.91g(56％)；M.p.＝44.7℃(DSC，2℃/min)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.26(dd，2H，＝N-CH-CO)，3.59(s，6H，Me)，3.49(m，4H，＝N-CH2-CH-)，2.25(m，4H，CO-CH2-CH2)，2.14-1.80(m，m，4H，NH-CH-CH2-)，1.89(m，4H，＝N-CH2-CH2-CH2)，1.46(m，4H，CH2CH2CO)，1.25(m，8H，CH2CH2CH2CO)。
双-(L-脯氨酰基)-己二酰胺的二甲酯(式5，n＝4)的合成：利用己二酰氯按与已在先描述的类似的过程在氯仿中进行。所形成的橙色油在柱中提纯，己烷/乙酸乙酯用作洗脱液，二者比例从6∶4(v/v)变到2∶8(v/v)。在冰箱中贮存3-4天后形成黄色晶体；Mp＝62℃(DSC，2℃/min)。产物的产率介于60-67％之间。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.26(q，2H，＝N-CH-CO)，3.59(s，6H，Me)，3.50(m，4H，＝N-CH2-CH-)，2.27(m，4H，CO-CH2-CH2)，2.15-1.81(m，m，4H，NH-CH-CH2-)，1.89(m，4H，＝N-CH2-CH2-CH2)，1.51(m，4H，CH2CH2CO)。C18H28N2O6(368.19)的元素分析，计算值：C，58.68；H，7.66；N，7.60。测试值：C，58.52；H，7.71。
聚合
界面聚酰胺化
A)PEA 8-Pro(6)的合成；(式1，R1＝(CH2)8，R2＝(CH2)6，5.0g规模)：在21.8mL碳酸钠浓度为0.32M的水性溶液中，溶解4.57g(6.966mmol)二酯-二胺(n＝6，式4)。一旦溶解，就将所形成的单体溶液加入均化器，并加入溶解在14mL二氯甲烷(DCM)中的1.489mL(6.96mmol)的癸二酰氯的溶液。再加入5mL DCM和5mL水，溶液搅拌总计30mins。随后用醋酸萃取有机层。重复萃取直到DCM层变得清澈透明。然后用Na2SO4干燥有机层并通过定量滤纸过滤。然后浓缩聚合物溶液。粗制品的重均分子量Mw为13481Da，多分散性为1.046。然后浓缩聚合物使其干燥，并在真空烘箱中进一步干燥一周。回收产率为1.96g(30.7％)。
使用延长的二氯化物添加的聚合物合成，8-Pro(6)(5.0g规模)：所用的过程与上面A)中所描述的方法类似，但是溶液搅拌总计50mins，在前30分钟，以10分钟间隔加入0.5mL癸二酰氯。随后用醋酸萃取有机层，从有机层中除去多余的碳酸钠。重复萃取直到DCM层中的浑浊被除去，得到清澈透明的有机层，然后用Na2SO4干燥有机层并通过定量滤纸过滤。然后浓缩聚合物溶液除去多余的DCM。然后将聚合物溶解在水中并置于渗析袋中进行周末的进一步纯化。粗制品的重均分子量Mw为20060，多分散性为1.171。
溶液活性缩聚
缩聚反应在式4的二胺单体和癸二酸的活性酯之间进行。
一般过程：在干燥的氮气下，向6mmol上述化合物1和6mmol上述化合物2在4.12mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的搅拌混合物中加入0.88mL(6.3mmol)三乙胺(总体积为5.0mL，c＝1.2mol/L)，并在65℃下加热48小时。在所有的情况下，反应都在均相下进行。所形成的聚合物的大概分子量用GPC测定。所得到的粘性反应溶液被倒入冰水中，将沉淀的产物过滤并用水洗涤。所得的固体产物在40℃下真空干燥。
表1
L-Pro(6).TosOH(n＝6，式4)单体与癸二酸衍生物的溶液缩聚
Figure BPA00001348624800141
a)来自GPC测试，洗脱液为N，N-二甲基乙酰胺
b)TEA＝三乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺
从归纳在表1中的结果可以看出：L-Pro(6).TosOH(n＝6，式4)单体与癸二酸衍生物的低温溶液缩聚或者产生低Mw和Mn的聚合物(当二酸衍生物为癸二酸二-五氟苯酯时)或者根本没有聚合物产生(当二酸衍生物为癸二酸二-氧琥珀酰亚胺酯时)。
热缩聚
为了说明通过热缩聚合成脯氨酸基PEAs的方法和其性能，进行下列实验来制备PEA-8-Pro(6)(式I，其中(R1＝C8亚烷基，R2＝C6亚烷基，n＝110-160))。
向装有磁力搅拌器和氩气出入口的250mL三口圆底烧瓶中加入2.59g(22mmol，2.3eq.)1，6-己二醇、4.05g(9.54mmol)双-(L-脯氨酰基)-癸二酰胺的二甲酯(式5，n＝8)和32μL丁氧钛(0.095mmol，0.01eq)。烧瓶在油浴中被加热至160℃至190℃，并在缓慢的氩气流下进行2.5小时。然后关闭氩气出口，连接真空泵(0.5mm Hg)，同时将油浴的温度升至225℃。为了提高二醇的抽空，通过将反应冷却至室温使反应周期性停止(每3小时)，然后除去烧瓶壁上所凝结的二醇。缩聚反应的进程通过凝胶渗透色谱法(GPC)来监控。
将反应延长直到不再蒸馏出二醇(8h)。然后将所形成的聚合物溶解在15mL氯仿中，并在200mL乙酸乙酯/乙醚 1∶1 v/v中沉析。收集到粘性油状产物，将其再次溶于20mL甲醇中，通过0.45μm的PTFE过滤器过滤，然后浇到Teflon盘中并在真空下干燥。产率为3.69g(81％)；Tg＝5℃(DSC，10℃/min)。
实施例2
具有金属螯合剂端基的PEA 8-Pro(6)聚合物的合成
金属螯合分子与本发明聚合物的羟端基的共价连接改变了本发明PEA聚合物与其他多种阳离子(例如Zn2+、Ni2+、Ca2+)的结合能力。这些具有金属螯合端基的制剂将结合各种含有结合金属氨基酸的生物制剂(例如His标记蛋白质)。可用于封端本发明聚合物的金属螯合分子包括例如亚胺基二乙酸，如乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)。
EDTA与PEA 8-Pro(6)聚合物的结合按下面的示意图3所描述的过程完成：
Figure BPA00001348624800161
PEA 8-Pro(6)-EDTA(5g规模)：在40mL小瓶中，在氩气下，将5.1g PEA 8-Pro(6)(Mw＝28000Da)溶解在15mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。一旦溶解，便将49μL(1eq)TEA加入溶液。在一个单独的40mL小瓶中，向0.9066g(10eq)EDTA-二酐(Aldrich)中加入10mL DMF。将聚合物溶液加入EDTA-DA中同时搅拌，反应用氩气吹扫，并在室温下连续搅拌一整夜。然后反应在45℃下加热1小时，并在200mL蒸馏水中沉析。将水轻轻倒出，使聚合物再溶于20mL甲醇中，然后在含有3g CaCl2的100mL水中沉析。沉淀出(crashed out)的聚合物为白色粘性固体，上层清液(开始是不透明的)搅拌约30分钟后变清澈。沉析物用去离子水冲洗，并再次溶于MeOH中，通过1μm的PTFE过滤器过滤至Teflon盘中，然后在65℃的烘箱中干燥。Mw＝32000Da。产率为2.3g。封端聚合物的Maldi-TOF和1H-NMR已证实EDTA末端的存在。
示意图3中的中间产物PEA 8-Pro(6)-EDTA-DA具有活性二酐端基，可以进一步原位缀合另一种亲水性聚合物(例如多糖和聚乙二醇：mPEG-OH或mPEG-NH2)，如示意图4中所示形成金属螯合ABA嵌段共聚物。
Figure BPA00001348624800171
或者，本发明的PEA 8-Pro(6)聚合物可以通过琥珀酸作为链接剂首先与PEG-二醇共价结合，其可以进一步用螯合剂分子封端，如示意图5所示：
实施例3
多烯紫杉醇纳米颗粒的制备
在1.00mL乙醇中，共溶解了4.29mg多烯紫杉醇和10.0mg PEA-8-Pro(6)(式I，其中(R1＝(CH2)8，R2＝(CH2)6，n＝110-160))。该多烯紫杉醇/聚合物溶液被缓慢加入9.00mL搅拌着的含有0.1％牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin，BSA)的水性缓冲溶液(在此情况下柠檬酸盐，pH＝7)中，通过沉析导致纳米颗粒的形成。将纳米颗粒的半透明分散体转移到再生纤维素透析管(MWCO 3500Da)中，室温下对着水性缓冲溶液(100xv/v)透析16小时以除去残留的乙醇。多烯紫杉醇/聚合物颗粒的典型直径为200-240nm(PDI＜0.15)，Zeta电位为-17到-21mV(在Malvern Zetasizer中测试)。在颗粒制备中省略了本发明PEA聚合物的对比制剂仅产生微米级的晶体。
处理之后，回收了77％的多烯紫杉醇和70％的聚合物，该数据分别基于RP-HPLC(反相高效液相色谱)和氨基酸分析(AAA)。用1μm的过滤器过滤之后，除去了少于8％的多烯紫杉醇和聚合物，这表明该制剂基本是亚微米。但是，不使用聚合物制备的对比制剂过滤之后检测不到多烯紫杉醇。
通过微沉淀所形成的疏水性药物在8-Pro(6)纳米颗粒中的最终的填充量按如下计算：药物的质量(API)除以聚合物与药物的总质量，即(API)/(聚合物+API)。使用该公式，计算多烯紫杉醇的填充量为31％。
雷帕霉素(Rapamycin)纳米颗粒的制备
在0.700mL二甲基亚砜DMSO中，共溶解了1.25mg雷帕霉素和5.0mg PEA-8-Pro(6)(式I，其中(R1＝(CH2)8，R2＝(CH2)6，n＝110-160))。该雷帕霉素/聚合物溶液被缓慢加入9.30mL搅拌着的水性缓冲溶液(例如HEPES，pH＝7)中，导致纳米颗粒的形成。将半透明的分散体转移到再生纤维素透析管(MWCO 3500Da)中，室温下对着水性缓冲溶液(100xv/v)透析16小时以除去残留的DMSO。雷帕霉素/聚合物颗粒的直径为106nm (PDI＜0.10)，Zeta电位为-41mV(在Malvern Zetasizer中测试)。与之相对比，当在制备中省略了PEA时将得到微米级的颗粒。用5μm的过滤器过滤之后，基于RP-HPLC在聚合物制剂中回收到72％的雷帕霉素，而在不含聚合物的对比制剂中仅回收到6％。使用上面的实施例2中所描述的公式，计算通过微量沉淀所形成的疏水性药物雷帕霉素在8-Pro(6)纳米颗粒中最终的填充量为20％。
所有出版物、专利和专利文件都通过引用结合于此，如同是通过引用单独地结合于此。本发明已通过参考各种具体且优选的实施方式和技术来描述。但是应当理解保持在本发明的精神和范围内，可以作出许多变化和改进。
尽管已参考上述实施例来描述本发明，应当理解，本发明的精神和范围内涵盖了改进和变化。因此，本发明仅受所附权利要求限制。

Claims (16)

1.一种组合物，其包含至少一种具有结构通式(Ⅰ)所描述的化学式的可生物降解的聚酯酰胺(PEA)，
Figure FPA00001348624700011
其中n的范围为约30到约170；R1独立地选自(C4-C20)亚烷基、(C4-C20)亚烯基或其组合；R2独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基以及其组合组成的组；其中聚合物的两个端基都是羟基；
或者其包含具有结构通式(Ⅱ)所描述的化学式的PEA共聚物：
Figure FPA00001348624700012
其中n的范围为约30到约170，m的范围为约0.1到0.9，p的范围为约0.9到0.1；R1独立地选自(C4-C12)亚烷基、(C4-C12)亚烯基或其组合；每一个R2都独立地选自由(C2-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亚烷基及其组合组成的组；m个单体的各个中的R3独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中共聚物的两个端基都是羟基。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述R1独立地选自(C6-C8)亚烷基。
3.如权利要求1所述的组合物，其中PEA聚合物的重均分子量(Mw)在约14000Da到约77000Da的范围内。
4.如权利要求1所述的组合物，其中PEA聚合物在缓冲溶液中络合Zn2+和Ca2+。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被制成纳米颗粒。
6.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含疏水性药物，并且该组合物在水性溶液中微沉淀为包封所述疏水性药物的纳米颗粒。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述PEA聚合物是其中R1为(C)8亚烷基，R2为(C)6亚烷基，n＝110-150的式(Ⅰ)所描述的。
8.如权利要求1所述的组合物，其中纳米颗粒在缓冲溶液中包封Zn2+和Ca2+。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述聚合物的所述端基已与乙二胺四乙酸反应来封端聚合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述经封端的聚合物又与聚乙二醇聚合物反应形成金属螯合ABA-三嵌段聚合物。
11.如权利要求6所述的组合物，其中所述疏水性药物为占纳米颗粒30-40重量％的多烯紫杉醇或占纳米颗粒20-30重量％的雷帕霉素。
12.一种向对象施予疏水性药物的方法，所述方法包括在权利要求6所述的PEA聚合物的纳米颗粒中包封所述疏水性药物，并将所述纳米颗粒施予对象。
13.一种合成至少一种如权利要求1所述的PEA聚合物的方法，所述方法包括：
使α，ω-C2至C20二酰氯或其活性二酯与得自一个C4-C20二醇和两个脯氨酸分子的热缩合反应的单体在水性溶液中于适合酯交换反应的条件下接触，以及
将所述酯交换反应形成的所述PEA聚合物从所述水性溶液中分离。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的酯交换反应的条件包括：真空、约220℃到约240℃范围内的温度。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述的二醇是HO(CH2)6-8OH。
16.如权利要求13所述的方法，其中所形成的PEA聚合物的重均分子量(Mw)处于约14000Da至约77000Da的范围内。
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