CN102166197A - 消旋卡多曲颗粒及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药品领域，具体为消旋卡多曲颗粒及其生产工艺。消旋卡多曲颗粒，包括以下组分，以质量百分含量计其组分的用量为：消旋卡多曲掩味微囊20%-30%、填充剂70%-80%、甜味剂1%-3%、矫味剂0.2%-1%、粘合剂0.8%-1.5%。所述的消旋卡多曲掩味微囊包括以下组分，以质量百分含量计，其组分的用量为：消旋卡多曲3.5%-5%、海藻酸钠3%-6%、氯化钙7%-10%、甘油0.8-1.5%、干燥稀释剂75-88%。本发明提供一种可改善了药物的口感，且不影响药物在体内的溶出效果，选用的辅料为常用辅料，无毒副作用和明显刺激性的消旋卡多曲颗粒剂及其生产工艺。

Description

消旋卡多曲颗粒及其生产工艺

技术领域

本发明专利涉及药品领域，具体为消旋卡多曲颗粒及其生产工艺。

背景技术

消旋卡多曲是一个脑啡肽酶抑制剂。脑啡肽酶可降解脑啡肽,本品可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶,从而保护内源性脑啡肽免受降解,延长消化道内源性脑啡肽的生理活性,减少水和电解质的过度分泌。口服消旋卡多曲作用于外周脑啡肽酶,不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性,且对胃肠道蠕动和肠道基础分泌无明显影响。

消旋卡多曲颗粒，用于1月以上婴儿和儿童的急性腹泻。但由于消旋卡多曲原料药味苦，在水中几乎不溶，为达到良好的口感及溶出效果，故采用了海藻酸钙微囊掩味的方法掩盖药物在口腔中的苦味，且不影响药物在体内的溶出效果。

发明内容

本发明提供了一种可改善了药物的口感，且不影响药物在体内的溶出效果，选用的辅料为常用辅料，无毒副作用和明显刺激性的消旋卡多曲颗粒剂及其生产工艺。

本发明的技术方案为：

消旋卡多曲颗粒，包括以下组分，以质量百分含量计其组分的用量为：消旋卡多曲掩味微囊20%-30%、填充剂70%-80%、甜味剂1%-3%、矫味剂0.2%-1%、粘合剂0.8%-1.5%。

所述的消旋卡多曲掩味微囊包括以下组分，以质量百分含量计，其组分的用量为：消旋卡多曲3.5%-5%、海藻酸钠3%-6%、氯化钙7%-10%、甘油0.8-1.5%、干燥稀释剂75-88%。

本配方中消旋卡多曲掩味微囊所采用的干燥稀释剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物，微晶纤维素的重量百分比，在消旋卡多曲掩味微囊中，按重量百分比计为68-78%，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为10%-20%；预胶化淀粉的重量百分比，在消旋卡多曲掩味微囊中，按重量百分比计为7-10%，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为1%-5%。

本配方中消旋卡多曲颗粒采用的填充剂为蔗糖、糊精和赤藓糖醇的混合物，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为70%-80%，其中蔗糖为45%-60%，糊精为2%-4%，赤藓糖醇为15%-20%。

本配方中消旋卡多曲颗粒采用的甜味剂为阿斯帕坦，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为1%-3%。

本配方中消旋卡多曲颗粒采用的矫味剂为菠萝香精粉，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为0.2%-1%。

本配方中消旋卡多曲颗粒采用的粘合剂为羟丙甲纤维素，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为0.8%-1.5%。

消旋卡多曲颗粒，包括以下组分，以质量百分含量计其组分的用量为：消旋卡多曲掩味微囊20%-30%、赤藓糖醇15%-20%、蔗糖45%-60%、糊精2%-4%、阿斯帕坦1%-3% 、菠萝香精粉0.2%-1%、羟丙甲纤维素0.8%-1.5%。

消旋卡多曲颗粒，以质量百分含量计，所述的消旋卡多曲掩味微囊的药物组分及含量为消旋卡多曲3.5%-5%、海藻酸钠3%-6%、氯化钙7%-10%、甘油0.8-1.5%、微晶纤维素68%-78%、预胶化淀粉7%-10%。

消旋卡多曲颗粒的生产工艺，包括以下步骤：

1)、原、辅料的准备及处理

按比例称取消旋卡多曲、赤藓糖醇、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精和阿斯帕坦，然后取消旋卡多曲粉碎过100目筛；取赤藓糖醇、蔗糖分别粉碎过100目筛，取微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、阿斯帕坦分别过80目筛，备用；

取0.8%-1.5%羟丙甲纤维素，加纯水适量，制成3%的羟丙甲纤维素水溶液，作为粘合剂，备用；

2）、消旋卡多曲掩味微囊的制备

a、配液

取3%-6%海藻酸钠，加纯水适量，使充分溶胀，搅拌均匀，制成1.5%的海藻酸钠溶液；

取7%-10%氯化钙，加纯水适量，搅拌使溶解，制成2%的氯化钙溶液；

取0.8%-1.5%甘油，加纯水适量，制成30%的甘油溶液；

b、称取3.5%-5%消旋卡多曲，用30%的甘油溶液润湿分散后，加入1.5%海藻酸钠液混合均匀，制成均匀的混悬液，备用；

c、将2%的氯化钙溶液置配液罐内，适当调节搅拌速度使液面呈旋涡状，室温下，使用喷雾设备将b混悬液喷到氯化钙溶液中，调节雾化压力、压缩空气的流量以及喷雾速度使混悬液充分雾化，喷雾完成后，继续搅拌固化1小时，抽滤，得湿微囊；

d、取70%-80%微晶纤维素、7%-10%预胶化淀粉混合，将混合后的粉末置混合机内，加入c中所得的湿微囊，混合均匀，采用24目制粒，55℃干燥，干颗粒30目筛整粒；整粒后混合均匀得掩味微囊，称重，测定含量；

3）、制粒制备

按处方称取15%-20%赤藓糖醇、40%-50%蔗糖、2%-4%糊精、1%-3%阿斯帕坦、0.2%-1%菠萝香精粉与d中的掩味微囊适量（按消旋卡多曲含量计算），置混合机或快速造粒机内混合均匀，加入3%的羟丙甲纤维素水溶液制粒，过20目筛，55℃干燥，过20目整粒，称重；

4）、总混

取3）所得颗粒置混合机内，混合10-15分钟，取出，抽样检测含量；

5）、包装

取总混颗粒按每袋含消旋卡多曲颗粒10mg或30mg分装。

海藻酸钠可与二价以上的金属离子(如钙离子)络合胶联，生成具有水、酸不溶性，无毒且有足够的韧性强度的海藻酸钙微囊。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过海藻酸钠与氯化钙生成不溶性凝胶的特点，以喷雾法制备得到的消旋卡多曲微囊，由于海藻酸钙不溶于水，药物在口腔内的溶解量将大大降低，因此具有良好的苦味掩盖效果；掩味微囊再与甜味剂、矫味剂混合均匀后制粒。有效的掩盖的消旋卡多曲的苦味，制得的颗粒味甜，具有菠萝香味，提高了患者特别是儿童的用药顺应性，同时不影响药物的溶出效果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。

实施例1：

①按照配方称取适量的药品原料，然后配制1.0%的海藻酸钠胶液240ml；配制2%的氯化钙水溶液300ml；配制3%的羟丙甲基纤维素水溶液，作为粘合剂，备用；

②制备微囊：按处方取消旋卡多曲用甘油分散后加入海藻酸钠胶液分散均匀，喷到氯化钙溶液中，温度为25℃，喷雾压力0.08mpa，流速15ml/min，空气流量0.8m3/h，条件下搅拌成囊，搅拌速度300r/min，并固化60min后，抽滤、加不同的稀释剂混合制粒，于55℃干燥，整粒后即得消旋卡多曲微囊，测定含量。

③制粒：取消旋卡多曲微囊（按含量计算）、蔗糖、糊精、阿斯帕坦、赤藓糖醇混合，用粘合剂制粒，于55℃干燥，整粒；

④测定含量，分装即得。

实施例2：

本实施例为选择海藻酸钠成囊材料进行处方与工艺的筛选。

1、 海藻酸钠的不同粘度比较：

分别将Y090826-Ⅱ型、海带型、巨藻型、091103-Ⅱ型四种型号的海藻酸钠，配制成1%、2%、3%的胶液检测粘度。

结果：3%的海藻酸钠胶液四种粘度较大，大于500pa.s，此粘度不适合。

2、 海藻酸钠不同型号的筛选

将上四种型号的海藻酸钠配成1%、2%的胶液做空白试验，取适量的胶液与氯化钙溶液做空白微囊，用针头将胶液分别滴加到2%的氯化钙溶液中。

结果：Y090826-Ⅱ型的粘度，1%胶液大于250pa.s，由于粘度较大的不易滴出，此型号不适合舍去；海带型、巨藻型、091103-Ⅱ型结果比较接近，胶液遇到氯化钙立即成小球；

3、 制备工艺初步调试

由于针头滴出来的胶滴过大，成球粒径也大，若用细针头，则不宜滴出，因此改用压缩空气喷雾法，经初步试验采用在温度为25℃、搅拌速度300r/min，喷雾压力0.08mpa，流速15ml/min，空气流量0.8m3/h条件下搅拌成囊，喷雾法制备微囊粒径较小，大小比较均匀。

4、 微囊的干燥：此工艺制得的湿囊不适宜直接在烘箱干燥，加辅料稀释后一起干燥，加快其干燥速度，不易结块且外形较好，大小均匀。

海藻酸钠浓度考察

制备工艺：

①分别配制1%、1.5%、2%的海藻酸钠胶液；配制2% 的氯化钙水溶液备用；配制3%的羟丙甲基纤维素水溶液作为粘合剂；

②将消旋卡多曲用30%甘油分散后加入海藻酸钠溶液中混合均匀，以气泵将其喷到固化液中成囊，温度为25℃，喷雾压力0.08mpa，流速15ml/min，空气流量0.8m3/h，条件下搅拌成囊，搅拌速度300r/min，搅拌固化60min，抽滤，将湿囊与微晶纤维素混合制粒，55℃干燥，得到消旋卡多曲微囊，测定含量；

③取消旋卡多曲微囊（按含量计算）与蔗糖、阿斯帕坦混合，用粘合剂制粒，55℃干燥，整粒；

④测定含量，分装。

实施例3：

本实施例为选择氯化钙成囊材料及氯化钙浓度考察进行处方与工艺的筛选

制备工艺：

①配制1.5%的海藻酸钠胶液；分别配制1% 、2%、3%的氯化钙水溶液备用；配制3%的羟丙甲基纤维素水溶液作为粘合剂；

②将消旋卡多曲用30%甘油分散后加入海藻酸钠胶液中分散均匀，以气泵将其喷到固化液中成囊，温度为25℃，喷雾压力0.08mpa，流速15ml/min，空气流量0.8m3/h，条件下搅拌成囊，搅拌速度300r/min，并搅拌固化60min，抽滤，将湿囊与微晶纤维素混合制粒，55℃干燥，得到消旋卡多曲微囊，测定含量；

③取消旋卡多曲微囊（按含量计算）与蔗糖、阿斯帕坦、糊精混合，用粘合剂制粒，55℃干燥，整粒；

④测定含量，分装。

实施例4：

本实施例为微囊干燥稀释剂的考察

制备工艺：

①配制1.5%的海藻酸钠胶液；配制2%的氯化钙水溶液；配制3%的羟丙甲基纤维素水溶液，作为粘合剂，备用；

②制备微囊：按处方取消旋卡多曲用甘油分散后加入海藻酸钠分散均匀，喷到氯化钙溶液中，温度为25℃，喷雾压力0.08mpa，流速15ml/min，空气流量0.8m3/h，条件下搅拌成囊，搅拌速度300r/min，并固化60min后，抽滤、加不同的稀释剂混合制粒，于55℃干燥，整粒后即得消旋卡多曲微囊，测定含量。

③制粒：取消旋卡多曲微囊（按含量计算）、蔗糖、糊精、阿斯帕坦、赤藓糖醇混合，用粘合剂制粒，于55℃干燥，整粒；

④测定含量，分装。

考察结果：

由上表可以看出，实施例2中采用1.5%的海藻酸钠，颗粒的口感较好，溶出效果也较好；实施例3中采用2%的氯化钙，颗粒的口感和溶出均较好；实施例4中微囊干燥稀释采用微晶纤素与预胶化淀粉颗粒的口感和溶出均较好。

Claims (10)

1.消旋卡多曲颗粒，其特征在于：包括以下组分，以质量百分含量计其组分的用量为：消旋卡多曲掩味微囊20%-30%、填充剂70%-80%、甜味剂1%-3%、矫味剂0.2%-1%、粘合剂0.8%-1.5%。

2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：所述的消旋卡多曲掩味微囊包括以下组分，以质量百分含量计，其组分的用量为：消旋卡多曲3.5%-5%、海藻酸钠3%-6%、氯化钙7%-10%、甘油0.8-1.5%、干燥稀释剂75-88%。

3.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：本配方中消旋卡多曲掩味微囊所采用的干燥稀释剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物，微晶纤维素的重量百分比，在消旋卡多曲掩味微囊中，按重量百分比计为68-78%，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为10%-20%；预胶化淀粉的重量百分比，在消旋卡多曲掩味微囊中，按重量百分比计为7-10%，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为1%-5%。

4.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：本配方中消旋卡多曲颗粒采用的填充剂为蔗糖、糊精和赤藓糖醇的混合物，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为70%-80%，其中蔗糖为45%-60%，糊精为2%-4%，赤藓糖醇为15%-20%。

5.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：本配方中消旋卡多曲颗粒采用的甜味剂为阿斯帕坦，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为1%-3%。

6.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：本配方中消旋卡多曲颗粒采用的矫味剂为菠萝香精粉，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为0.2%-1%。

7.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：本配方中消旋卡多曲颗粒采用的粘合剂为羟丙甲纤维素，在消旋卡多曲颗粒中，按重量百分比计为0.8%-1.5%。

8.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：包括以下组分，以质量百分含量计其组分的用量为：消旋卡多曲掩味微囊20%-30%、赤藓糖醇15%-20%、蔗糖45%-60%、糊精2%-4%、阿斯帕坦1%-3% 、菠萝香精粉0.2%-1%、羟丙甲纤维素0.8%-1.5%。

9.根据权利要求2所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于：以质量百分含量计，所述的消旋卡多曲掩味微囊的药物组分及含量为消旋卡多曲3.5%-5%、海藻酸钠3%-6%、氯化钙7%-10%、甘油0.8-1.5%、微晶纤维素68%-78%、预胶化淀粉7%-10%。

10.消旋卡多曲颗粒的生产工艺，其特征在于包括以下步骤：

1)、原、辅料的准备及处理

按比例称取消旋卡多曲、赤藓糖醇、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精和阿斯帕坦，然后取消旋卡多曲粉碎过100目筛；取赤藓糖醇、蔗糖分别粉碎过100目筛，取微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、阿斯帕坦分别过80目筛，备用；

取0.8%-1.5%羟丙甲纤维素，加纯水适量，制成3%的羟丙甲纤维素水溶液，作为粘合剂，备用；

2）、消旋卡多曲掩味微囊的制备

a、配液

取3%-6%海藻酸钠，加纯水适量，使充分溶胀，搅拌均匀，制成1.5%的海藻酸钠溶液；

取7%-10%氯化钙，加纯水适量，搅拌使溶解，制成2%的氯化钙溶液；

取0.8%-1.5%甘油，加纯水适量，制成30%的甘油溶液；

b、称取3.5%-5%消旋卡多曲，用30%的甘油溶液润湿分散后，加入1.5%海藻酸钠液混合均匀，制成均匀的混悬液，备用；

c、将2%的氯化钙溶液置配液罐内，适当调节搅拌速度使液面呈旋涡状，室温下，使用喷雾设备将b混悬液喷到氯化钙溶液中，调节雾化压力、压缩空气的流量以及喷雾速度使混悬液充分雾化，喷雾完成后，继续搅拌固化1小时，抽滤，得湿微囊；

d、取70%-80%微晶纤维素、7%-10%预胶化淀粉混合，将混合后的粉末置混合机内，加入c中所得的湿微囊，混合均匀，采用24目制粒，55℃干燥，干颗粒30目筛整粒，整粒后混合均匀得掩味微囊，称重，测定含量；

3）、制粒制备

按处方称取15%-20%赤藓糖醇、40%-50%蔗糖、2%-4%糊精、1%-3%阿斯帕坦、0.2%-1%菠萝香精粉与d中的掩味微囊适量（按消旋卡多曲含量计算），置混合机或快速造粒机内混合均匀，加入3%的羟丙甲纤维素水溶液制粒，过20目筛，55℃干燥，过20目整粒，称重；

4）、总混

取3）所得颗粒置混合机内，混合10-15分钟，取出，抽样检测含量；

5）、包装

取总混颗粒按每袋含消旋卡多曲颗粒10mg或30mg分装。