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CN102166192B - 一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法 - Google Patents

一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法 Download PDF

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Sur Modi Kors Smp
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Abstract

本发明的设备和方法是用于生产基于乳化的含有生物或者化学药剂物质的微观粒子。特别是，该设备提供了容器、置于该容器内的填充材料，并可进一步提供能插入所述容器两端以密封该填充材料的材料。在特定的实施方案中，该设备是填充床设备。该方法包括生产基于乳化的含有生物或者化学药剂的微观粒子。本发明的有益效果是本发明的设备和方法提供了低剪切力、非湍流的生产基于乳化的微观粒子，且该方法提供了较窄的可重复生产的微观粒子大小分布，能够使用具有能便于按比例扩大的大和小的容积，同时提供的乳化特性可预测。

Description

一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法
相关申请的交叉参考文献
本申请要求来自2003年4月10日提交的美国临时专利申请号60/461,860的优先权。
发明领域
本发明的设备及使用这种设备的方法涉及制造领域。更具体地说，所公开的设备和方法涉及基于乳化的微观粒子的生产以及用于生产基于乳化的含有生物或化学药剂的微观粒子的方法。
发明背景
几种通过基于乳化制造技术生产含有生物或化学药剂的微观粒子技术已有报道。一般而言，这些方法具有第一相，所述的第一相由有机溶剂、聚合物和溶解或者分散于该第一溶剂中的生物或化学药剂组成。第二相包括水、稳定剂和任选地第一溶剂。将第一相和第二相乳化，在乳液形成后，从该乳液中除掉第一溶剂，以生产硬化的微观粒子。
另一种方法包括“双乳液”的形成。在这种方法中，生产通过被称作“内相”的第一相，其一般由水、生物或者化学药剂以及可能情况下的稳定剂组成。第二相一般由有机溶剂和聚合物组成。将第一相和第二相乳化以形成油包水的“内乳液”。第三相通常由水、表面活性剂和任选的第二溶剂组成。然后，将该内乳液和第三相再一次乳化以形成水包油的“外乳液”。在外乳液形成后，从该乳液中除掉有机溶剂，以生产硬化的微观粒子。
可以通过多种技术形成乳液。一种这样的技术是使用了批量设备，如在美国专利号5,407,609中所公开的，用于在湍流的条件下，例如使用搅拌器，混合第一和第二相。其它的批量工艺可利用均化器或近程声波定位器。在另一技术中，如美国专利号5,654,008中描述的，通过在管内(in-line)连续地混合第一相和第二相，并利用湍流条件，例如使用管内动态混合器或者管内静态混合器，形成乳液。
当通过湍流混合设备如静态和动态混合器制造乳液时，湍流区域存在于两相混合之处，并形成乳液。这种混合技术存在问题，因为湍流混合器产生了不同湍流度的区域，在该混合器内的一些区域产生了较高的湍流度(尤其是更接近浆叶和壁的区域)，而其他地区则产生较低的湍流度(离浆叶和壁较远的区域)。在混合器内不同的湍流度导致了微粒大小的范围宽泛，这种情况是不期望发生的。
使用湍流混合设备用于生产微观粒子的另一个问题是，决定在该设备内湍流度的水平的参数很多，如流速、粘度、密度、表面张力和温度。湍流工艺对流速和其他物理特性的敏感性使得很难生产特性相同的一致成品。对于多数的微观粒子产品而言，批与批产品间的变异是不能接受的。
使用湍流混合工艺用于生产微观粒子的另一个问题是，某些活性剂，例如蛋白质，对高剪切力是敏感的，而这种高剪切力是湍流混合固有的一部分。因此，这些工艺不用来制造含有一些常见的生物或者化学药剂的微观粒子。
使用湍流混合工艺的另外一个难题涉及规模化的问题。当生产规模改变时，不能准确地预测湍流及导致的微观粒子特性。这意味着，任何时候只要湍流乳化设备发生变化，就必须进行一系列新的实验，以制定新的设备操作指南来制造理想的微观粒子产品。只要扩大生产规模就需要重复实验，这就增加了成本并耗费时间。
基于湍流的乳化设备也有物理上的局限性，尤其是其应用的流体动力学定律。当使用湍流混合设备时，特定混合器的动力学与特定微观粒子的大小和微观粒子大小的分布相关。
当扩大或者减小生产规模时，为了得到大小相同、分布相同的微观粒子，在较大或者较小的混合器中应当产生相同的混合湍流度。当扩大规模包括在混合器大小方面的变化情况下，为了补偿在混合器直径(D)方面的改变就必须实现在粘度(V)方面的变化。因此，应用基于湍流工艺来形成微观粒子变得非常的困难，并且最终不可行，因为当需要很低流速时难以获得想要的湍流度。
在上述的生产工艺中，最终得到的粒子大小是当混合时两相经受的剪切力的函数。在这些方法中剪切力随被混合的容积而改变，结果是导致了较宽的粒子大小的分布范围。对于生产工艺依赖于湍流的情况，难以实现用于低流速(如在有限容积的探索实验过程可能用到)的湍流条件，而且从用小型设备得到的结果难于预测较大型设备的实施情况。因此，应用基于湍流的生产工艺，在实验室中小规模得到的结果与随后制造规模生产中得到的结果之间相关性较小。
另外一种用于生产乳液的方法利用了如在美国专利号4,183,681(′681)中所描述的填充床乳化器。该专利描述了使用填充床乳化器以形成水包油的乳液。遗憾的是，公开的乳液没有形成微观粒子，被指导应用油/水相容体积比等于或大于1∶1，并且还发现有效的填充材料不符合对含有治疗性的化学或生物药剂微观粒子的对设备的洁净和无菌的要求。
其他的乳液形成技术可利用过滤膜或者将流体通过如在美国专利号6,281,254中所描述的微孔设备。这些方法需要精密加工而且对于扩大规模的生产容量而言是麻烦的。
因此，需要一种用于形成基于乳液的微观粒子的方法，该方法可提供较窄范围的粒子大小分布且可重复生产，而且可用于大的和小的容积，并且在提供了可预计的乳化性质后可便于扩大生产规模。最为理想的是，这种方法利用了非湍流乳化器，以使其能利用所有的化学或生物药剂。
发明概述
一种制备微观粒子的方法，包括：
(a)制备第一相，所述的第一相含有溶剂、活性剂和聚合物；
(b)制备含有溶剂的第二相；
(c)在层流条件下将所述第一相和第二相通过填充床设备，其中所述的方法导致微观粒子的形成；和
(d)收集含有所述活性剂的所述微观粒子。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充床设备优选地包含选自金属、陶瓷、塑料和玻璃的填充材料。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充材料优选地选自玻璃和不锈钢。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充材料优选地是以球体、珠粒、小丸、碎片、纤维、海绵状物和枕状物的形式。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相含有的溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的有机溶剂优选地选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苄醇、碳酸二乙酯和甲乙酮。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二相含有的溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的溶剂优选地是水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二相优选地进一步包括乳化稳定剂。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的乳化稳定剂优选地选自聚乙烯醇、聚山梨酸酯、蛋白质和聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的蛋白质优选地是白蛋白。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二相优选地进一步包括第二种溶剂。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二种溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的活性剂优选地选自抗氧化剂、多孔增强剂、溶剂、盐类、化妆品、食品添加剂、织物化学品、农用化学品、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、香料、防污剂、染料、盐类、油、油墨、化妆品、催化剂、洗涤剂、固化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、照相药剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂、有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒性药、抗高血压药、抗真菌剂、精神抑制药、抗生素、蛋白质、肽、抗糖尿病药、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗体、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管药、抗凝血剂、激素、抗疟药、止痛药、麻醉剂、核酸、甾族化合物、适体、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、细胞因子、白介素、集落刺激因子、生长因子和生长因子类似物以及它们的片断。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的聚合物优选地是选自聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚乙醇酸，包括聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚缩醛、聚羟基丁酸酯。
一种制备微观粒子的方法，其包括：
(a)制备第一相，所述的第一相含有溶剂和活性剂；
(b)制备含有溶剂和聚合物的第二相；
(c)制备含有溶剂的第三相；
(d)将所述的第一相和所述的第二相组合，以制造乳液；
(e)在层流条件下将所述的乳液与所述的第三相通过填充床设备，其中所述的方法导致微观粒子的形成；和
(f)收集含有所述活性剂的所述微观粒子。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充床设备优选地包含选自金属、陶瓷、塑料和玻璃的填充材料。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充材料优选地是以球体、珠粒、小丸、碎片、纤维、海绵状物和枕状物的形式。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的填充材料优选地选自玻璃和不锈钢。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相含有的溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相优选地包括水基的溶液。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二相含有的溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的溶剂优选地是有机溶剂。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相优选地进一步包括乳化稳定剂。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的乳化稳定剂优选地选自聚乙烯醇、聚山梨酸酯、蛋白质和聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的蛋白质优选地是白蛋白。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二相优选地进一步包括第二种溶剂。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第二种溶剂优选地选自有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的活性剂优选地是选自抗氧化剂、多孔增强剂、溶剂、盐类、化妆品、食品添加剂、织物化学品、农用化学品、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、香料、防污剂、染料、盐类、油、油墨、化妆品、催化剂、洗涤剂、固化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、照相药剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂、有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒性药、抗高血压药、抗真菌剂、精神抑制药、抗体、蛋白质、肽、抗糖尿病药、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管药、抗凝血剂、激素、抗疟药、止痛药、麻醉剂、核酸、甾族化合物、适体、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、细胞因子、白介素、集落刺激因子、生长因子和生长因子类似物以及它们的片断。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的聚合物优选地选自聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚缩醛和聚羟基丁酸酯。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相和所述的第二相在设备中产生乳液，所述的设备优选地选自填充床设备、混合器、近程声波定位器、旋涡器和均化器。
一种制备含有生物或者化学药剂微观粒子的方法，其包括：
(a)在层流条件下，在填充床设备内制备乳液，其中所述的方法导致微观粒子的形成；和
(b)收集所述的微观粒子。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的乳液优选地是产生自第一相和第二相的混合物，其中所述的第一相和第二相是彼此不混溶的。
在一些实施方案中，在该方法中，所述的第一相优选地包括选自有机溶剂和水溶剂的溶剂。
在一些实施方案中，在该方法中，其中所述的第二相优选地包括选自有机溶剂和水溶剂的溶剂。
一种用于制备基于乳化的含有生物或者化学药剂的微观粒子的设备，其包括(1)容器；和(2)置于其内的填充材料。
在一些实施方案中，在该设备中，所述的填充材料优选地选自金属、陶瓷、塑料和玻璃。
在一些实施方案中，在该设备中，所述的填充材料优选地是玻璃或者不锈钢。
在一些实施方案中，该设备优选地进一步包括能将所述的填充材料密封于所述的容器中的材料。
在一些实施方案中，在该设备中，所述的填充材料优选地是球形的珠粒。
在一些实施方案中，在该设备中，所述的球形珠粒的大小范围优选地为直径从20微米至1000微米。
与已知的基于湍流生产微观粒子的方法，例如使用静态或者动态混合器不同，本发明的设备和方法利用层流条件以生产乳液，在除掉溶剂后得到含有生物或者化学药剂的微观粒子。
在本发明的广泛性方面，本发明提供了一种用于制备乳液的方法，在除掉溶剂后该乳液产生含有生物或者化学药剂的微观粒子。
在一种实施方案中，将含有溶剂、活性剂和聚合物的第一相和含有溶剂的第二相，在层流条件下，通过填充床乳化器，以生产乳液，经除掉溶剂后得到微观粒子。
在第二种实施方案中，将含有溶剂和活性剂的第一相和含有溶剂和聚合物的第二相组合，以制造乳液。在特定的实施方案中，乳液在填充床设备、混合器、近程声波定位器(sonicator)、旋涡器、均化器及类似设备内制造出。然后，将这种乳液与含有溶剂的第三相在层流条件下通过填充床设备，以生产乳液，经除掉溶剂后得到微观粒子。
在第三个实施方案中，本发明提供了通过在层流条件下在填充床设备内生产乳液来生产含有生物或者化学药剂的微观粒子的方法，其中，这种乳液经除掉溶剂能够生产微观粒子。在特定的实施方案中，由第一和第二相混合物生产乳液。这种第一和第二相可以是相互不溶混的。
第一相溶剂可以是任何的有机溶剂或者水。在特定的实施方案中，该有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苄醇、碳酸二乙酯和甲乙酮。第一相可进一步包括乳化稳定剂。
第二相溶剂可以是任何有机溶剂或者水。第二相可以进一步包括乳化稳定剂。
本发明可利用任何的乳化稳定剂。在特定的实施方案中，该稳定剂选自聚乙烯醇、聚山梨酸酯、蛋白质、聚乙烯吡咯烷酮等。
第二相可进一步包括另外的溶剂，所述的溶剂选自有机溶剂或者水。
第三相溶剂可以是任何的有机溶剂或者水。
本发明的活性剂可以是任何的生物或者化学药剂。在特定的实施方案中，该活性剂选自抗氧化剂、多孔增强剂、溶剂、盐类、化妆品、食品添加剂、纺织化学品、农用化学品、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、香料、防污剂、染料、盐类、油、油墨、化妆品、催化剂、洗涤剂、固化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、照相药剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂、有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒性药、抗高血压药、抗真菌剂、精神抑制药、抗体、蛋白质、肽、抗糖尿病药、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管药、抗凝血剂、激素、抗疟药、止痛药、麻醉剂、核酸、甾族化合物、适体、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、细胞因子、白介素、集落刺激因子、生长因子、生长因子类似物、它们的片断等。
本发明的聚合物可以是任何的聚合物。在特定的实施方案中，该聚合物选自聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚缩醛、聚羟基丁酸酯等。
在本发明的另一个广泛性方面，本发明提供了能生产乳液的设备，该乳液在除掉溶剂后最终得到含有生物或者化学药剂的微观粒子。该设备包括容器和填充材料。
本发明的填充材料可选自金属、陶瓷、塑料、玻璃等。在特定的实施方案中，该填充材料是玻璃或者不锈钢。其形状可以是以选自球体、珠粒、小丸、碎片、纤维、海绵状物、枕状物等。在特定的实施方案中，该珠粒是球形的。在另一个特定的实施方案中，球形珠粒的直径范围是20至1000微米。
附图简要说明
下面的附图形成本发明说明书的一部分，并且被包括以便进一步说明某些实施方案。通过参考一个和多个这样的附图并结合本文提供的特定实施方案的详细描述，可以更好地理解这些实施方案。
图1.说明，根据本发明的实施方案，具有多种成分的典型的填充床设备。
图2.说明，根据本发明的实施方案，包括填充床设备的用于制造含有生物或者化学药剂的微观粒子的典型乳化系统。
发明的详细描述
本发明提供了一种设备以及使用这种设备通过基于乳化技术用于生产微观粒子的方法。与以前已知的用于生产基于乳化的微观粒子的方法不同，本发明提供了非湍流工艺，或者层流工艺，用于生产具有窄的、可重复生产的粒子大小分布的微观粒子，能够使用具有按比例扩大规模能力的大的和小的容积，同时在得到的较大批量中提供一致的可预测的特性。通过本发明的方法，可以生产含有多种生物或者化学药剂的微观粒子。
通过使用非湍流或者层流、填充床系统而不是混合器，本发明克服了以前微观粒子生产方法的缺点。无论是静态的还是动态的混合器都产生湍流条件，伴随很大变化的微观粒子大小分布。使用制造乳液的填充床系统，提供了均匀液滴并且得到的微观粒子大小分布和条件均适合于许多化学或者生物药剂。另外，本发明的设备和方法能容易地产生可规模化的结果。仅通过利用在较大直径的容器中相同的填充材料，在实验室内小规模生产的所需批量的微观粒子，可在较大的制造规模中容易地重复生产出来。一旦在实验室中小规模地生产出所需的微观粒子，该方法便为该生产方法的便宜和高效规模化创造条件。
在某个实施方案中，本发明的方法提供了连续的工艺，用于在宽范围的流速和容积情况下制造微观粒子生产所用的乳液。在一些实施方案中，该方法包括用于制造具有预先确定大小分布的微观粒子的工艺。在另外的实施方案中，该方法提供了用于在非常低流速的情况下制造微观粒子的连续工艺。
通过本技术领域中已知的任何乳化技术，可制造本发明的微观粒子。在一种实施方案中，用于微观粒子制造生产乳液的方法包括(1)制备典型地含有有机溶剂、聚合物以及一种或多种生物活性剂和/或化学品的第一相；(2)制备典型地含有作为第二溶剂的水、乳化稳定剂以及任选溶剂的第二相；(3)将第一和第二相通过填充床设备，以形成“水包油”类型的乳液。
在另一个实施方案中，用于生产乳液的方法包括(1)制备典型地含有有机溶剂和乳化稳定剂的第一相；(2)制备典型地含有作为第二溶剂的水、一种或多种生物活性剂和/或化学品以及水溶性聚合物的第二相；(3)将第一和第二相通过填充床设备，以形成“油包水”类型的乳液。
在第三个实施方案中，本发明提供了用于生产乳液的方法，通过(1)制备含有有机溶剂和，任选的，乳化稳定剂的第一相；(2)制备含有第二种有机溶剂、一种或多种生物活性剂和/或化学品以及聚合物的第二相；(3)将第一和第二相通过填充床设备，以形成有机乳液。
在另外一个实施方案中，本发明提供了用于生产乳液的方法，通过(1)制备典型地含有水、一种或多种生物活性剂和/或化学品以及乳化稳定剂的第一相；(2)制备典型地含有有机溶剂和聚合物的第二相；(3)制备典型地含有水和任选地含有稳定剂的第三相；(4)将第一和第二相通过填充床设备，以形成“油包水”类型的乳液；(5)将第一乳液和第三相通过第二个填充床设备，以形成“水包油”类型的乳液。
所述的设备和使用这种设备生产微观粒子的方法不依赖于湍流。本发明制造微观粒子的方法区别于制造微观粒子的在先方法是在于在层流速度下进行的。在本发明中，可生产具有窄的和可重复的精确颗粒大小的微观粒子。此外，可既在小规模地生产，也可仅改变容器的直径就可容易地按比例扩大制造量的规模。对于在先的湍流方法而言，这是不可能实现的。令人惊奇的是，在层流状态中制造乳液解决了与如前所述的湍流乳液形成工艺相关的许多问题。
填充床设备
本发明的设备是填充床设备，其用于通过基于乳化的技术生产微观粒子。这种设备可以是任何形状的容器，其能够用允许液体在其中流过的填充材料来填充(见图1)。本发明的设备可进一步提供一种材料，该材料能够插入两端以封闭这种设备中的材料。图1说明了根据本发明一种实施方案的典型设备。在这一实施方案中，将管(1)用作为填充材料(2)的珠粒填充。
本发明的设备用材料填充，该材料迫使液体流过填充材料之间的空隙，以便通过该设备。在该设备内部的填充材料之间的空隙可以被视作许多通道，当流体流过该床时，该通道重复地交叉彼此路径。
在本发明中，随着两种流体或者相(典型为油和水)流过填充物内的空隙就制成了乳液。当该两相流过固体床时，它们重复地交叉彼此的路径，并且连续相(通常是水)将不连续相(通常是油)分成了液滴，因此产生了乳液。将不连续相液滴的大小重复地减小，直至获得最终的液滴大小。一旦不连续相液滴达到了某一尺寸，它们就不被进一步地任意减小，即使它们连续流过该填充物。这种乳液制造机理允许在层流条件下形成精确尺寸的乳液。
填充床的非常独特的动力学性质允许以非常低的流速连续地生产微观粒子，用混合设备是不可能实现的。这种低流速使得以成批地，如0.1克那么小，一致地生产高质量的微观粒子，并保持一致的粒子大小分布。此外，这些非常独特地流体动力学性质也提供了从实验室到一定大小的批量生产的可规模化。
所述的设备和使用这种设备的方法提供了基于乳化的工艺，用于制造微观粒子，该工艺在层流区域内对流速不敏感。与基于湍流混合器工艺不同，当在层流区域内操作时，本发明的方法对流速的改变不敏感。在本发明中使用的流速可以是任何的层流流速。在特定的实施方案中，该流速为0.0001升/分钟至100升/分钟。
所述的设备和使用这种设备的方法提供了从实验室到一定大小的批量生产的易于可规模化的基于乳化的工艺，用于制造微观粒子。一般的批量可扩大至10,000倍的规模。在特定的批量中，批量的大小可选自但不限于0.1克、1克、10克、50克、100克、250克、0.5千克、1千克、2千克、5千克、10千克、15千克、20千克、25千克、30千克等。一种提高微观粒子批量规模的方法是增加该容器的直径。这种增加将发挥作用以增加通过该容器的乳液容积，如此直接地提高了生产批次的规模。
所述的设备和使用这种设备的方法提供了基于乳化的工艺，用于制造微观粒子，该工艺提供了严格控制的粒子大小分布。可通过改变填充材料的大小、形状和类型；重新安排入口或者出口密封；改变第一、第二或者第三相的物理特性；改变该容器地长度或者宽度等等，来操控微观粒子大小的分布。例如，成品微观粒子的大小可通过填充材料的大小，如玻璃珠粒的直径，来确定。此外，容器的长度可直接地影响粒子大小的分布。
本发明的容器可以是以能容纳填充材料的任何形态。在特定实施方案中，该设备是以管的形态。其横截面可以是任何适合的形状，包括矩形、方形和圆形。在特定的实施方案中，该横截面为近似的圆形。该容器可以是任何长度的。在特定的实施方案中，容器的长度可以是从1cm到100米的范围。在另一个实施方案中，这种容器为10到50cm。
在本发明中使用的填充材料可以是能包容在设备内的任何物质。在特定的实施方案中，这种填充材料可包括但不限于球体、珠粒、小丸、碎片、纤维、海绵状物、枕状物等的任何的形状或形态。在特定的实施方案中，填充物为近似的球形。用于填充的材料可以是金属、陶瓷、塑料、玻璃等。在一种实施方案中，该填充材料是玻璃或者非活性金属。在特定的实施方案中，填充材料是硼-硅酸盐玻璃珠粒或者不锈钢珠粒。珠粒的直径可以是从20至2000微米的范围。在特定的实施方案中，该珠粒可以是在50至1000微米的范围内。
微观粒子的大小部分地是由各个填充材料粒子的大小和形状决定的。大的且不吻合的填充材料一般比较小的填充材料粒子填充得更不紧密，并且产生较大的空隙，便于流体流过。在填充材料中较大的空隙产生较大的微观粒子，而在填充材料中较小的空隙产生较小的微观粒子。流速不影响从特定设备中生产的微观粒子大小。微观粒子在大小方面可以变化，范围是从亚微米至毫米的直径。在一种实施方案中，微观粒子是1-200微米，目的为便于通过标准规格针头对患者给药。在特定的实施方案中，该微观粒子在10-100微米之间。
可以通过任何方法将所述的相导入填充床乳化器。在一种实施方案中，该相是通过管道(pipe)或管子(tube)导入的，也可以泵送，通过气体或者其它类型压力源加压，通过重力流入或者在填充床乳化器的出料端抽真空。所述的液相可通过管道承载，该管道含有与所用的溶剂和温度相适宜的不锈钢、玻璃或者塑料。所述的流体相可以是于室温或者对于特定流体而言要求在大约冻结与大约沸腾之间的任何温度。应用本发明的设备和方法可以利用任何与设备相适宜的压力。可以将压力调节至需要克服填充床阻力和在层流区域中提供一定流速的任何压力。
含有生物或者化学药剂的微观粒子可以通过溶剂萃取从填充床设备生产的溶液中收集。这种技术在本领域是已知的。
本发明的第一和第二相是可彼此不混溶的任何两种流体。如果在生产微观粒子中应用第三相，那么将从第一和第二相得到的产物与第三相结合。这样，从第一和第二相与第三相的结合中得到的产物是彼此不混溶的任何的两种流体。
用于第一相的溶剂可以是任何有机的或者水溶剂。溶剂的例子包括但不限于水、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苄醇、碳酸二乙酯、甲乙酮和上述物质的混合物。在特定的实施方案中，该溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷。
第一相可以含有能生物降解的聚合物的溶液和作为溶液或悬浮液的生物或化学药剂。另一种选择是将该生物或者化学药剂溶解或悬浮于第二相中。
用于第二相的溶剂可以是任何的与第一相不混溶的、有机或者含水流体。这些溶剂的例子包括但不限于此水、水基溶液、有机溶剂等。在特定的实施方案中，第二相含有水、乳化稳定剂和任选的溶剂。在另一特定实施方案中，第二相含有水、一种或多种生物或者化学药剂和任选的水溶性聚合物。在另一特定实施方案中，第二相含有第二种有机溶剂、一种或多种生物或者化学药剂和聚合物。
在本发明中可以使用储料罐或进料容器，以储存第一或者第二相(参见图2)。储料罐或进料容器可以是装有夹套或者其它装配，以控制内容物的温度。管可以自一个罐通过一个泵来铺设，然后与自另一个罐的管汇合进入填充床设备。所述的汇合也可发生在填充床设备的入口或者填充床设备自身内。此外，所述的填充床设备可包括泵或者将所述的相移动进入并通过该填充床设备的其它设备。所述的相可以在没有泵的情况下通过简单的重力、通过压力或者通过来自填充床设备另一端抽真空等方法而自储料罐或进料容器流入填充床设备。所述的管可进一步包括添加的流量计、反馈控制、通过编程逻辑控制的流速程序等等。
在本发明中使用的乳化稳定剂可包括但不限于聚乙烯醇、聚山梨酸酯、蛋白质如白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮。在特定的实施方案中，使用了聚乙烯醇。乳化剂的浓度可以在0％至20％的范围，优选为0.5％至5％。
在本发明中使用的可生物降解聚合物包括但不限于，聚(d，l-乳酸)、聚(1-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚缩醛、聚羟基丁酸酯。在特定的实施方案中，该可生物降解聚合物为PLGA。PLGA可具有丙交酯∶乙交酯的单体比率在大约40∶60至100∶0的范围内或者从大约45∶55至100∶0的范围内。
在某一实施方案中，可生物降解聚合物的比浓对数粘度可以是在0.1至2.0dL/g的范围内，优选地，在大约0.1至大约1.0dL/g范围内。将可生物降解聚合物包括于浓度在1％至40％w/w的范围内，优选地在5％-20％w/w的范围内。
在本发明中使用的生物药剂可以是当对动物或者人给药时能产生作用的任何药剂。在特定的实施方案中，它们包括但不限于：有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒性药、抗高血压药、抗真菌剂、精神抑制药、抗体、蛋白质、肽、抗糖尿病药、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管药、抗凝血剂、激素、抗疟药、止痛药、麻醉剂、核酸、甾族化合物、适体、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、细胞因子、白介素、集落刺激因子、生长因子和其类似物、它们的片断等等。
在本发明中使用的化学药剂可以是任何合成的或者天然的药剂。在特定的实施方案中，它们包括但不限于，抗氧化剂、多孔增强剂、溶剂、盐类、化妆品、食品添加剂、织物化学品、农用化学品、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、香料、防污剂、染料、盐类、油、油墨、化妆品、催化剂、洗涤剂、固化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、照相药剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂等等。
本发明的方法在该设备、溶剂和活性药剂的操作范围内的任何温度下都是起作用的。决定用于特定工艺的适合温度的因素包括使两相能被泵送通过填充床设备的最佳温度。如果使用第三相，用于第一填充床设备的温度可能相同于或者不同于第二填充床设备的温度。该温度应当是使两相保持为理想的粘度。此外，聚合物和活性分子的溶解度可能会要求提高温度以产生完全的溶解。另外，温度还可能被生物或化学药剂的稳定性限制所影响。典型的操作温度可以是在18至22℃、15至30℃、10至70℃，0至96℃等的范围。一般而言，温度可以是从-273℃至150℃的范围。
可将本发明的微观粒子用于任何目的。在特定的实施方案中，将它们给予患者。它们可以单一或者多次剂量对患者用药。也可以单剂量的形式给予所述的微观粒子，以发挥作用进一步在一段延长的时间上释放生物或者化学药剂，免除了多次给药的需要。
本发明的微观粒子可作为干的材料储存。在给患者用药时，可以在使用之前将所述的干微观粒子悬浮于可接受的药用液体载体中，如2.5％(重量)的羧甲基纤维素水溶液。悬浮后，再将微观粒子给患者注射或者以其它方式来利用。
定义
对于本发明的目的而言，下列术语应具有如下含义：
此外，就本发明的目的而言，术语“一种”实体是指一个或多个的实体；例如“一种蛋白”或“一种雌二醇代谢物分子”是指一种或多种那些化合物或者至少一种化合物。同样，术语：“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文可以互换使用。需要注明的是术语“包括”、“含有”、“具有”也可以互换使用。而且，一种化合物“选自”是指随后列出的一种或多种化合物，包括两种或多种该化合物的混合物(例如组合)。
就本发明的目的而言，术语“可生物降解的”是指在特定治疗情况下在一段可接受的时间内聚合物体内溶解或者降解。在曝露于生理的pH和温度之后，例如pH从6到9的范围和温度从25℃到38℃的范围，该时间典型地少于5年，和通常少于1年。
就本发明的目的而言，术语“填充床设备”是指任何含有填充材料的容器，该填充材料能够在与两种不混溶流体接触时产生乳液。
就本发明的目的而言，术语“活性剂”是指任何的生物或者化学药剂。
已经广泛地描述了本发明，通过参考本文仅用于说明发明目的而提供的某些特定实施例可以获得进一步的理解，除特别规定之外，而不企图限制本发明。
实施例
下面所包括的实施例说明本发明特定的实施方案。本领域的技术人员应当认识到，在随后的实施例中公开的技术代表了发明者公开的技术，以在实施本发明中很好地发挥作用，因此，可以被认为构成了优选的实施方式。尽管如此，本领域的技术人员应当认识到，根据本发明公开的内容，已公开的特定实施方案在没有背离本发明的精神和范围内，是可以做许多变化的，并且可以得到类似或者相近的结果。
实施例1：制备可生物降解的聚合物微球体
含有10％PLGA的第一相通过将10g85∶15的PLGA(Medisorb8515DLC01，Alkermes公司，6960Cornell Rd.，Cincinnati，OH45242)溶解于90克乙酸乙酯来制备。第二相通过将2g聚乙烯醇(PVA)和16克乙酸乙酯溶解于198克水中来制备。将两种溶液于20℃分别置于可控温度的进料容器内(图2)。
将第二相，以1ml/分的速度泵送通过本发明的填充床设备(长度为150mm、用500μ玻璃珠粒填充的6mm聚四氟乙烯(PTFE)管)。同时，将第一相以1ml/分的流速泵送通过该相同的填充床设备。在过量体积的水中收集该乳液，除掉溶剂并分离硬化的微观粒子。
通过激光散射分析该微球体的大小分布，结果如下：
平均直径＝46μm(体积统计数)
D10＝35μm
D50＝46μm
D90＝58μm
实施例2：制备2-甲氧基雌二醇(2ME)的微球体
第一相通过将200mg2ME和400mg50∶50的PLGA溶解于7ml乙酸乙酯中来制备。第二相通过将2g聚乙烯醇(PVA)溶解于198克水中来制备。然后将两相置于65℃下的可控温度的水浴池内。
将第二相以1.5ml/分的速度泵送通过本发明的填充床设备(长度为150mm、用500μ玻璃珠粒填充的6mm PTFE管)。同时，将第一相以1ml/分的流速泵送通过该相同的填充床设备。在玻璃烧杯中收集该乳液，其中从该乳液的液滴中除掉溶剂。
将该硬化的微球体离心，并且用水洗涤该微球体3次。分析该微球体的粒径分布，结果如下：
平均直径＝40μm(体积统计数)
D10＝27μm
D50＝40μm
D90＝53μm
实施例3：制备PEG化(PEGylated)的胰岛素微球体
第一相通过将213mg PEG化胰岛素(美国临时申请号60/462,364，发明名称“用于制备特异性位点蛋白质轭合物的方法”)和748mg45∶55的PLGA溶解于10ml二氯甲烷中来制备。然后，第二相通过将2g聚乙烯醇(PVA)溶解于198克水中来制备。
将第一相以1.7ml/分的速度泵送通过本发明的填充床设备(长度为150mm、用500μ玻璃珠粒填满的6mm PTFE管)。同时，将第二相以0.7ml/min的流速泵送通过该相同的填充床设备。在玻璃烧杯中收集乳液，其中通过蒸发除掉溶剂。
将最终得到的微球体过滤并用水洗涤，然后在大气压下敞开，干燥过夜。分析该干燥微球体的粒径分布，结果如下：
平均直径＝61μm(体积统计数)
D10＝42μm
D50＝60μm
D90＝79μm
实施例4：制备双乳液微球体
第一相通过将4.5g65∶35的PLGA溶解于40.5克乙酸乙酯中来制备。其次，第二相通过将225mg卵白蛋白溶解于7.5g水中来制备。然后，将2g聚乙烯醇(PVA)和5g乙酸乙酯溶解于192克水中，以制备第三相。
将第一相以5.0ml/min的流速泵送通过该相同的填充床设备。同时将第二相以1.0ml/分的速度泵送通过本发明的填充床设备(长度为200mm、用50μ玻璃珠粒填充的1英寸不锈钢管)。然后将从第一个填充床设备出来的作为第一和第二相混合物结果的内乳液导入本发明的第二个填充床设备(长度为200mm、用500μ玻璃珠粒填充的1/2英寸不锈钢管)。同时，将第三相以13ml/分的速度泵送通过该第二个填充床设备。在玻璃烧瓶中收集从第二个填充床设备中出来的得到的乳液产品，其中溶剂被除掉。
将最终得到的微球体过滤并用水洗涤，然后冻干过夜。分析该干燥的微球体的粒径分布，结果如下：
平均值＝35μm(体积统计数)
中位数＝35μm(体积统计数)
标准偏差＝13.5μm
实施例5：填充床设备的制备和按比例扩大规模
用于生产含有雌二醇苯甲酸酯、粒径分布在25-60微米范围内微观粒子的设备是由直径为1英寸、长度为200mm的不锈钢管制成的。用平均直径为375微米的玻璃珠粒填充该管。
含有15％PLGA的第一相溶液通过将150g85∶15的PLGA(Medisorb8515DLC01，Alkermes公司，6960Cornell Rd.，Cincinnati，OH45242)溶解于850克乙酸乙酯中制备。将75克雌二醇苯甲酸酯加入该溶液并于60℃搅拌至完全溶解，然后将20g聚乙烯醇(PVA)和100克乙酸乙酯溶解于1880克水中，以形成第二相。将两种溶液分别置于可控温度为60℃的进料容器内(图2)。
将第二相以30ml/分的速度泵送通过上述的填充床设备。同时，将第一相以30ml/分的流速泵送通过该相同的填充床设备。在罐内收集其中除掉溶剂的乳液。
将最终得到的微球体过滤并用水洗涤，然后真空干燥。分析该干燥的微球体的粒径分布，结果如下：
平均值＝38μm(体积统计数)
中位数＝38μm(体积统计数)
标准偏差＝8.4μm
实施例6：制造雌二醇苯甲酸酯微球体的批量按比例扩大
为了证明填充床设备和工艺的可规模化能力，制备了1kg批量的具有预计的35-100微米的分布范围的含有雌二醇苯甲酸酯的微观粒子。以长度为200mm的1英寸不锈钢管制造填充床设备，并用平均直径为500微米的玻璃珠粒填充。
含有16.7％PLGA的第一相溶液是通过将800g85∶15的PLGA(Medisorb8515DLC01，Alkermes公司，6960Cornell Rd.，Cincinnati，OH45242)溶解于3990克乙酸乙酯中来制备。加入200克雌二醇苯甲酸酯并于60℃搅拌至完全溶解。然后将100g聚乙烯醇(PVA)和500克乙酸乙酯溶解于9400克水中，以形成第二相。将两种溶液分别置于可控温度为60℃的储料罐内(图2)。
将第二相以50ml/分的速度泵送通过该填充床设备。同时，将第一相以50ml/分的流速泵送通过该相同的填充床设备。在罐内收集其中除掉溶剂的乳液。
将最终得到的微球体过滤，并用水洗涤，然后真空干燥。分析该干燥微球体的粒径分布，结果如下：
平均值＝66μm(体积统计数)
中位数＝66μm(体积统计数)
标准偏差＝21μm
实施例7：填充床设备和流速的按比例扩大
本实施例证明了应用填充床设备用于以更高的流速制造微球体。以长度为200mm、直径为2英寸的不锈钢管制造新的填充床设备，并用平均直径为465微米的玻璃珠粒填充。
含有10％PLGA的第一相溶液通过将130g85∶15的PLGA(Medisorb8515DLC01，Alkermes公司，6960Cornell Rd.，Cincinnati，OH45242)溶解于1170克乙酸乙酯中来制备。然后，将30g聚乙烯醇(PVA)和210克乙酸乙酯溶解于2760克水中，以形成第二相。将两种溶液分别置于可控温度为50℃的进料供应罐内(图2)。
将第二相以300ml/分的速度泵送通过上述的填充床设备。同时，将第一相以300ml/分的流速泵送通过该相同的填充床设备。在罐内收集其中除掉溶剂的乳液。
分析最终得到的微球体的粒径分布，结果如下：
平均值＝28μm(体积统计数)
中位数＝30μm(体积统计数)
标准偏差＝9.8μm
根据本发明，无需进行其它实验即可制造和实施本文公开和要求保护的所有方法和设备。尽管该方法以特定的实施方案来描述，然而对本文描述的方法、设备和方法的步骤或步骤顺序进行改变，都没有背离本发明的概念、精神和范围，这对于本领域的技术人员而言是显而易见的。更明确地说，很显然本文描述的药剂可以被与化学和生理学上都相关的某些药剂替代，而达到相同或相近结果。所有这些相似的替代和变化，对于本领域技术人员是显而易见的，都视为在所附的权利要求书所定义的本发明的精神、范围和概念之内。

Claims (8)

1.一种制备含有生物或者化学药剂微观粒子的方法，其包括：
(a)在层流条件下，在填充床设备内制备乳液，其中所述的方法导致微观粒子的形成；和
(b)收集所述的微观粒子；
其中所述填充床设备包括球形珠粒形式的填充材料，所述的球形珠粒的大小范围为直径从20微米至1000微米。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的乳液是产生自第一相和第二相的混合物，其中所述的第一相和第二相是彼此不混溶的。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的第一相包括选自有机溶剂和水溶剂的溶剂。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的第二相包括选自有机溶剂和水溶剂的溶剂。
5.一种适于在层流下使用的用于制备基于乳化的含有生物或者化学药剂的微观粒子的设备，其包括(1)容器；和(2)置于其内的填充材料，所述填充材料适于在层流制造微观粒子并且适于与治疗性的化学或生物药剂一起使用，其中所述填充材料是球形珠粒，所述球形珠粒的大小范围为直径从20微米至1000微米。
6.权利要求5所述的设备，其中所述的填充材料选自金属、陶瓷、塑料和玻璃。
7.权利要求6所述的设备，其中所述的填充材料是玻璃或者不锈钢。
8.权利要求5所述的设备，其进一步包括能将所述的填充材料密封于所述的容器中的材料。
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