CN102127040B

CN102127040B - 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法

Info

Publication number: CN102127040B
Application number: CN 201010617082
Authority: CN
Inventors: 杜渭松; 胡明刚; 别国军; 高媛媛; 刘建韬; 惠培华
Original assignee: Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: CN102127040A

Abstract

本发明提供一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法：先以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；再将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。其有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有利于工业化生产。

Description

6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法。

背景技术

丙肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因，新的丙肝病毒感染者逐年增加，并成为世界范围内接受肝移植的首要原因。丙型肝炎病毒的标准治疗方案(聚乙二醇干扰素联合病毒唑)在疗效方面不令人满意，其副作用有时亦可导致治疗中止。随着对病毒生命周期和蛋白质结构的深入了解，目前已研发出以病毒复制位点为靶点的新型药物，通过与现行的标准治疗方案的结合使用，能够使持续答应率升高一倍。

6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮是国外制药公司生产该类新型药物的重要中间体。目前，已见文献报道制备6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的方法为：一、采用第一菊酸乙酯为原料在丙酮为溶剂中经高锰酸钾氧化，再由亚硫酸钠还原得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸，再由乙酸酐闭环合成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮（Tetrahedron Asymmetry，1996,7(11),3169~3180）。二、申请号为200610046581.8，发明名称为“6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的合成方法，公开日为2006年5月17日，公开号为CN101020680A的专利对第一种方法进行了改进：1.以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原，用NaOH和水水解，生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸；2.将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中脱水闭环生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。这种方法用焦亚硫酸钠代替亚硫酸钠后，降低了酸的用量。这种工艺方法，生产时需使用大量的有机溶剂，而且用焦亚硫酸钠进行还原时会产生大量的二氧化硫气体。所以，该工艺存在多个缺点：1、在工业化生产中使用大量的有机溶剂，造成生产成本过高，后处理困难；2、反应路线长，需经过氧化、降解、水解、酸化、环合等五步反应；3、反应过程中需要使用焦亚硫酸钠(或亚硫酸钠)，会产生大量的二氧化硫气体，对环境造成较大的危害。

发明内容

本发明的目的是提供一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法，以克服现有技术存在的大量使用有机溶剂造成生产成本过高，后处理困难，反应路线长的问题。

本发明采用的技术方案为：一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法，包括以下操作步骤：

步骤1，

以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸；

步骤2，

将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。

其中，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5～5倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5～10倍。

进一步，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3～4倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7～8倍。

其中，乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1～3倍；乙酸钠的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1～0.5倍。

进一步，乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍；乙酸钠的用量是以原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。

步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温度为50～60℃，水解时的温度为70～80℃。

步骤2中的反应温度为140～180℃。

本发明的有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有利于工业化生产。

附图说明

图1是对利用本发明方法制备出产物进行检测得到的质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1

向2000L反应釜中加入196Kg（1000mol）第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入395Kg（2500mol）高锰酸钾，平均分二十批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入1225kg（10000mol）浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸136Kg，收率86%。

向另一300L反应釜中先加入51Kg（500mol）乙酸酐，搅拌下加入79Kg（500mol）3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和20.5Kg（250mol）无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮45.5Kg，收率65%。

实施例2

向2000L反应釜中加入196Kg（1000mol）第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入790Kg（5000mol）高锰酸钾，平均分四十批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入612.5Kg（5000mol）浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸143Kg，收率90.5%。

向另一500L反应釜中先加入127.5Kg（1250mol）乙酸酐，搅拌下加入79Kg（500mol）3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和12.3Kg（150mol）无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮47.6Kg，收率68%。

实施例3

向3000L反应釜中加入196Kg（1000mol）第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入474Kg（3000mol）高锰酸钾，平均分二十四批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入980kg（8000mol）浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸150Kg，收率95%。

向另一300L反应釜中先加入102Kg（1000mol）乙酸酐，搅拌下加入79Kg（500mol）3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和8.2Kg（100mol）无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa~2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮47.6Kg，收率68%。

实施例4

向2000L反应釜中加入196Kg（1000mol）第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入632Kg（4000mol）高锰酸钾，平均分三十二批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入857.5Kg（7000mol）浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸145Kg，收率91.8%。

向另一500L反应釜中先加入153Kg（1500mol）乙酸酐，搅拌下加入79Kg（500mol）3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和4.1Kg（50mol）无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮46.2Kg，收率66%。

对利用本发明方法制备出的产品进行检测，得到图1所示的质谱图，该质谱图显示，在m/z=140.59呈现弱的分子离子峰，在m/z=111.72呈现出M-CO的碎片峰，在m/z=95.77呈现较强的M-CO₂的碎片峰，在m/z=66.72呈现M-HC₂O₃的基峰。由此图可以证明，利用本发明方法制备出的产品为6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。图中，横坐标表示离子的质荷比（m/z）值，纵坐标表示离子流的相对丰度。

Claims

1.一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：

步骤1，

以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；

步骤2，

将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5～5倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5～10倍。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3～4倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7～8倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1～3倍；乙酸钠的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1～0.5倍。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍；乙酸钠的用量是以原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温度为50～60℃，水解时的温度为70～80℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中的反应温度为140～180℃。