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CN102065852B - 他喷他多组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过向对其有需要的患者施用治疗有效量的缓慢释放盐酸他喷他多和治疗有效量的第二止痛剂来治疗疼痛和疼痛相关病症的方法，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。本发明还提供包含治疗有效量的缓慢释放盐酸他喷他多和治疗有效量的第二止痛剂的药物组合物，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。

Description

他喷他多组合物
相关申请
本申请要求在2007年11月23日提交的美国临时专利申请序列第61/004,029号的优先权，其通过引用被并入本文。
发明背景
他喷他多(Tapentadol)，即3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(化合物1)，是具有双重作用模式的中枢作用止痛剂：μ-类鸦片受体激动和去甲肾上腺素再吸收抑制。它的双重作用模式提供与更强的麻醉性止痛剂例如氢可酮、氧可酮和吗啡相似水平的止痛并具有更可容许的副作用概况。他喷他多最初被公开于欧洲专利第EP 693,475号中，而且目前正在FDA审查中。
用于口服施用的他喷他多传统制剂导致药物在胃肠道中的快速释放，并且因此它的止痛作用迅速开始。然而，观察到止痛作用的迅速减少。因此，使用他喷他多的治疗需要以相对短的间隔反复(常常每天高达4至10次)施用药物组合物以维持患者血浆中活性成分的必需浓度。对反复给药的需要可导致施用中的差错并且不能够维持血浆中期望的浓度，其对于患者顺应性和治疗目标是有害的，特别是如果该病症是慢性疼痛或疼痛相关的病症。因此，存在具有用于活性成分他喷他多口服施用的缓慢或控制释放的药物组合物的未满足的需要。此外，存在对于适合用于长期治疗疼痛和疼痛相关病症的组合物的需要，特别是因为这种病症在社会上年老群体中持续。
普瑞巴林(化合物2)，一种γ-氨基丁酸(GABA)类似物，是一种抗惊厥剂，其被用作神经性疼痛的部分发作的辅助疗法，并被用于广泛性焦虑症中。普瑞巴林被设计为加巴喷丁的更强接班者，而且它被辉瑞以商标名推向市场。最近的研究已经显示，普瑞巴林在治疗例如纤维肌痛和脊髓损伤等疾患中的慢性疼痛方面是有效的。
加巴喷丁(化合物3)是与普瑞巴林相似的另一种GABA类似物并且最初被合成以模仿神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的化学结构，但是人们不相信其作用于相同的脑受体。它确切的作用机理是未知的，但是它对神经性疼痛的治疗作用被认为包括电压门控的N型钙离子通道。
大多数抗炎症药物例如非类固醇抗炎症药物(NSAID)已与严重的上胃肠道并发症的增加的危险相联系。人们相信该危险是剂量依赖性的并且当施用多于一种抗炎症药物时可能更大。因此，在任何可能的时候，应该以单一疗法来施用抗炎症药物。在非阿司匹林类非类固醇抗炎症(NA-NSAID)药物的情况下，该危险可能更显著。已经一致地将作为整体的NA-NSAID的吸收与上胃肠道并发症(UGIC)的4至5倍增加联系起来。证据表明所述危险是剂量依赖性的。近期的荟萃分析(meta-analysis)中估计的集中的心血管相对危险性(RR)对于低剂量是3.0(95％CI，2.6-3.4)，对于中剂量是4.1(95％CI，3.6-4.5)而对于高剂量是6.9(95％CI，5.8-8.1)。近期研究表明，作为一个治疗性分类的NA-NSAID具有的RR为4.1(95％CI，3.6-4.8)。
美洛昔康(化合物4)，一种昔康(oxicam)衍生物，是非类固醇抗炎症药物(NSAID)的烯醇酸组的成员。据报道它是选择性COX-2抑制剂。美洛昔康在化学上被称作4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-氨甲酰-1，1-二氧化物。它是以商标名在商业上可得的。美洛昔康被指出缓解骨关节炎和类风湿性关节炎、2岁或更大患者的少关节性或多关节性青少年类风湿性关节炎的征兆和症状。
萘普生(化合物5)是用于减少由例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、痛风、强直性脊柱炎、受伤(如骨折)、经期痉挛、肌腱炎、滑囊炎的病症导致的轻度至中度疼痛、发热、炎症和僵硬并且用于治疗原发性痛经的另一种非类固醇抗炎症药物(NSAID)。在化学上被称作(+)-(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸的萘普生和萘普生钠以各种商标名被推向市场，其包括：Aleve、Anaprox、Naprogesic、Naprosyn、Naprelan和Synflex。还有报道说萘普生像其他NSAID那样在胃肠道中产生紊乱。另外的NSAID包括但不限于化合物6即双氯芬酸(Diclofenac)；化合物7即塞来考昔(Celecoxib)；化合物8即二氟尼柳(Diflunisal)；化合物9即依托度酸(Etodolac)；化合物10即非诺洛芬(Fenoprofen)；化合物11即布洛芬(Ibuprofen)；化合物12即吲哚美辛(Indomethacin)；化合物13即酮洛芬(Ketoprofen)；以及化合物14即酮咯酸(Ketorolac)。
曲马多(化合物15)是中枢作用的合成类鸦片止痛剂。它在化学上是盐酸(±)顺-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环-己醇。商业上可得的形式是作为Ultram片剂的盐酸盐。曲马多已被用于治疗成人的中度至中重度疼痛。曲马多是非NSAID止痛剂，相信其不导致与非类固醇抗炎症药物(NSAID)相关的胃溃疡和内出血的增加的危险。然而，它仍具有一些通常报道的副作用，包括恶心、便秘、头晕、头痛、嗜睡和呕吐。其他报道的副作用包括搔痒、出汗、口干燥、腹泻、疹、视觉障碍和眩晕。因此，还将期望通过开较低剂量的曲马多药方来预防或减少这些副作用而不使疼痛的缓解打折扣。
文献报告表明，NSAID例如萘普生可抑制钠和锂的排泄。因此期望控制它们的剂量以减轻患者体内的副作用而不使疼痛缓解的程度打折扣。相似地，用GABA类似物如普瑞巴林治疗的受治疗者更通常地报道了头晕、瞌睡、口干燥、水肿、视力模糊、体重增加和“思维异常”(主要是难于专心/注意)。
对于没有与曲马多、普瑞巴林和NSAID相关的副作用的药物存在强的未满足的医疗需要。考虑到这种药物常常被上年纪的患者长时间用于治疗通常是慢性的疼痛，能够帮助减少任一种或两种药物类型的剂量和频率而不使治疗效果打折扣的组合物将满足这一未满足的医疗需要。
已经将类鸦片与包括非类鸦片止痛剂的其他药物组合以尝试降低产生相等程度止痛所需的类鸦片的量并减少类鸦片的副作用。已经报道了这些组合产物中的一些也具有协同的止痛作用。参见例如A.Takemori，Annals  New York Acad.Sci.，281,262(1976)，其中包括类鸦片止痛剂和非止痛药物的组合的组合物被报道展现各种作用，例如次加性的(抑制性的)、累加性的或超加性的。而且，R.Taber等，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)描述了吗啡和另一种类鸦片止痛剂美沙酮的组合。美国专利第4,571,400号公开类鸦片止痛剂二氢可待因和非类鸦片止痛剂布洛芬的组合。还参见美国专利第4,587,252和4,569,937号，其公开其他布洛芬类鸦片组合。A.Pircio等，Arch.Int.Pharmacodyn.，235,116(1978)报告了另一种类鸦片止痛剂布托啡诺和非类鸦片止痛剂醋氨酚的1∶125混合物具有比1∶10混合物更大的作用。
还已经制备了非类鸦片止痛剂的组合以避免与类鸦片相关的副作用，而且注意到所述组合具有需要较少的每种成分的好处并可提供累加作用。参见例如G.Stacher等，Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17,250(1979)，美国专利第4,260,629号和美国专利第4,132,788号。然而，已经存在针对非类鸦片止痛混合物的每日消耗以及大量或长时间的单独非类鸦片止痛剂的消耗的警告(参见D.Woodbury和E.Fingl，在第349页)。另外，布洛芬、阿司匹林和一些其他NSAID可导致胃肠副作用，特别是如果反复使用。参见例如M.J.S.Langman，Am.J.Med.84(增刊2A)：15-19，1988；P.A.Insel在“Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Goodman和Gilman的治疗的药理学基础)”，Gilman AG，RailTW，Nies AS，等(编辑)中，Pergamon Press，第8版，1990，第26章，第664-668页。
人们相信神经性疼痛是由神经系统中的原发性损害或功能异常所致。由于外周神经系统的损伤以及中枢神经系统损伤后的中枢性疼痛，神经性疼痛已被归类为外周神经性疼痛。神经性疼痛的患病率估计是约1％。已经显示神经性疼痛是治疗抵抗的。然而，许多剂已被用来治疗神经性疼痛，所述剂包括NSAID、类鸦片、抗抑郁剂、抗惊厥剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、GABA能激动剂(GABAergic agonists)、P物质拮抗剂等等。通常为神经性疼痛推荐低剂量的卡马西平(carbamazepine)和阿米替林(amitriptyline)。文献中已经记录了GABA激动剂例如加巴喷丁、普瑞巴林等等的副作用。因此，期望减少它们的剂量以为患者减轻它的副作用而不使疼痛缓解的程度打折扣。
为了缓解疼痛目前已经推荐了包括施用单一药物的许多治疗。已经显示，麻醉性和非麻醉性止痛剂和NSAID展示减轻疼痛的特性。还已经报道了一些抗癫痫剂例如加巴喷丁和普瑞巴林在糖尿病性神经病中具有减轻疼痛的特性。
尽管从目前的单一药物疼痛缓解方案获得了益处，但是这些方案具有缺陷。对于没有与他喷他多、曲马多、GABA类似物或NSAID相关的副作用的药物存在强的未满足的医疗需要。所关心的一个领域涉及由许多当今可得的疼痛治疗方案所致的不期望的副作用的发生率。有节制地为了疼痛而将类鸦片止痛剂例如吗啡开处方，这是由于众所周知的成瘾作用和显著的中枢神经系统(CNS)副作用和胃肠副作用。此外，已知他喷他多引发不利作用，包括恶心、呕吐、嗜睡、头晕、发痒、镇静、口干燥、出汗和便秘。
然而，用于治疗对其有需要的患者的药物组合物包含缓慢释放(slowrelease)他喷他多和第二止痛剂，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。此外，先有技术没有公开治疗疼痛或与疼痛相关的疾患的方法，其包括向对其有需要的哺乳动物施用包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的药物组合物，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID，是未公开的。这是由于存在对于提供高效疼痛缓解并具有减少的不期望作用的止痛药物治疗(medication)的持续需要。
简述
本发明提供一种药物组合，其包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂。所述第二止痛剂可以是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。本发明还提供治疗哺乳动物中疼痛和疼痛相关疾患的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的组合物。
在另一个实施方案中，本发明通过向对其有需要的受治疗者施用包含约25至约400mg缓慢(控制)释放的他喷他多和第二止痛剂以及药学上可接受的载体以提供更好的疼痛治疗的止痛药物组合，提供用于治疗与糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、骨关节炎以及诸如此类相关的中度至重度疼痛病症的他喷他多/止痛剂组合，其中所述第二止痛剂是约5至约500mg的盐酸曲马多、约5至约500mg的GABA激动剂或约5至约500mg的NSAID。在所述药物组合物中，他喷他多是控制释放形式而盐酸曲马多、GABA类似物或NSAID以立即释放(immediate release)形式、延长(控制)释放形式或延迟释放形式与药学上可接受的载体一起存在。
公开的组合物的优点是活性成分例如曲马多、GABA类似物或NSAID向患者的减少给药，其可以促进更好的患者顺应性。此外，所述组合物包含约25至约400mg缓慢释放他喷他多和第二止痛剂以及药学上可接受的载体以提供更好的疼痛治疗，其中所述第二止痛剂是盐酸曲马多、GABA激动剂或NSAID。
附图简述
图1说明缓慢释放盐酸他喷他多100mg和萘普生250mg片剂中盐酸他喷他多的体外溶解概况的比较。
图2基于第1-6周的平均值说明组合药物的VAS评分从基线的LS平均改变与他喷他多和萘普生单一疗法的平均改变的比较，其中所述组合药物包含缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg。
图3说明四个治疗组的从基线的每周LS平均改变。
图4说明四种制剂的平均VAS疼痛评分改变；他喷他多100MG、普瑞巴林250MG和缓慢释放他喷他多100MG+普瑞巴林250MG的固定剂量组合。
图5说明三种制剂的平均VAS疼痛评分改变；曲马多50mg、他喷他多100MG、安慰剂和缓慢释放他喷他多100MG+曲马多50MG的固定剂量组合。
图6说明四种制剂的平均VAS疼痛评分改变；他喷他多100MG、加巴喷丁250MG和缓慢释放他喷他多100加上加巴喷丁250MG的固定剂量组合。
详述
本发明的一个目的是提供可被用来治疗疼痛和疼痛相关疾病的方法，其中所述方法包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的缓慢释放他喷他多和第二止痛剂，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。
两种止痛剂例如缓慢释放他喷他多和第二止痛剂可以以单一药物共同施用，或者它们可作为两种药物分别施用。此外，第一药物(他喷他多)可以以这样的方案被施用，所述方案另外包含第二药物的分别施用或与第一药物的组合施用。
在再一个实施方案中，本发明提供以次优(suboptimal)剂量施用的缓慢释放他喷他多和第二止痛剂。
在再一个实施方案中，本发明提供以足够产生协同作用的量和时间施用的缓慢释放他喷他多和第二止痛剂。
在再一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中所述第二活性剂被包括在立即释放包衣中。
在再一个实施方案中，本发明提供一种双层组合物，其中一层包含他喷他多而另一层包含第二活性剂。
在再一个实施方案中，提供了通过向对其有需要的受治疗者施用包含与药学上可接受的载体混合的5-500mg他喷他多或第二止痛剂的药物组合物而治疗中度至重度疼痛的方法，其中所述第二止痛剂是约5至约500mg的盐酸曲马多、约5至约500mg的GABA激动剂或约5至约500mg的NSAID。
更进一步，向患者施用缓慢释放他喷他多的滴定给药方案。所述滴定给药方案提供由缓慢释放他喷他多给药的引入造成的不利作用的发生的显著减少，因此增加了患者顺应性和药物治疗耐受性。
在再一个实施方案中，本发明提供用于医学治疗(例如治疗疼痛如神经性疼痛)的他喷他多和第二止痛剂或其药学上可接受的盐的组合物。
在再一个实施方案中，本发明提供使用他喷他多和第二止痛剂或其药学上可接受的盐来制备用于治疗哺乳动物物种(例如人类)中疼痛的药物的方法。
发明详述
本发明所用的术语“止痛剂”旨在包含用来缓解疼痛的任何药物，其包括扑热息痛(醋氨酚)、非类固醇抗炎症药物(NSAID)例如水杨酸类物质(salicylates)、麻醉药物例如吗啡、具有麻醉特性的合成药物例如曲马多、GABA类似物像普瑞巴林、加巴喷丁和各种其他的。通常不被认为是止痛剂的其他类药物被用来治疗神经性疼痛综合征；这些包括三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。
用于本发明目的的术语“条带范围(band range)”被定义为当比较完成了包衣产物的制造后(储存之前)通过控制释放制剂获得的溶解概况(曲线)与包衣产物被暴露于加速储藏条件下之后获得的溶解概况时该制剂的体外溶解测量的差别，其被表示为沿着溶解曲线的任何溶解时间点上的从包衣产物释放的活性剂的百分比的改变。
本文所用的术语“共同施用”是指两种药物(剂)的一同施用(例如作为混合物同时地)，或者施用可以是顺序的。他喷他多的顺序施用可在第二止痛剂的施用之前或之后，在互相间隔几分钟之内或在另一种剂施用后多达约48小时。优选地，他喷他多的施用将在施用第二止痛剂约24小时内，并且更优选地在施用第二止痛剂约12小时内。
本文所用的术语“有效量”是指产生所选作用的剂量。例如，有效量的止痛剂是与不治疗相比足以减少患者疼痛的量。
本发明所用的术语“GABA类似物”是指抑制几种神经递质例如谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质的释放的哺乳动物神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的任何类似物。GABA类似物的非限制性的实例包括普瑞巴林、加巴喷丁、它们的药学上等效的盐、同分异构体、多晶型物、水合物、络合物或包合物(clatharate)以及诸如此类。
本说明书所用的术语“NSAID”是指任何非类固醇抗炎症药物。非限制性的实例包含塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬(Flurbirofen)、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪(Oxaprozin)、吡罗昔康、舒林酸和托美汀以及它们的药学上等效的盐、同分异构体、多晶型物、水合物、络合物或包合物以及诸如此类。GABA类似物的非限制性的实例是加巴喷丁、普瑞巴林或其药学上可接受的盐。
在再一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其中所述第二活性剂被包括在立即释放包衣中。权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中当在37℃下在900ml的0.1N的HCl中以75rpm使用USP篮网法(BasketMethod)测量时，所述组合物展示导致以下的体外溶解概况：在2小时后释放按重量计约0％至约30％的他喷他多，在4小时后释放按重量计约5％至约22％的他喷他多，在6小时后释放按重量计约15％至约30％的他喷他多，并且在8小时后释放按重量计超过约40％的他喷他多。
本文所用的术语“药物(medicament)”是指适合于对患者施用药学活性化合物的药物组合物。
术语“药学上可接受的盐”是指保持被公开的化合物的生物有效性和特性的盐，而且其不是生物上或另外不希望的。在许多情况下，被公开的化合物能够依靠氨基或羧基或者与其相似的基团的存在而形成酸式盐或碱式盐。盐和适合的酸或碱的制备是本领域已知的。
本文所用的术语“次优剂量”是指低于该化合物用于单一化合物治疗时的最适剂量的剂量。
本文所用的术语“累加作用”是指将从单独化合物获得的作用加起来所得到的作用。
本文所用的术语“协同作用”是指比将两种单独化合物的作用加起来所得到的累加作用还大的作用。
本文所用的术语“疾病的治疗”是指对已发展疾病、病症或疾患的患者的管理和看护。治疗的目的是与疾病、病症或疾患作斗争。治疗包括施用活性化合物以消除或控制疾病、病症或疾患以及减轻与所述疾病、病症或疾患相关的症状或并发症。
本文所用的术语“疾病的预防”被定义为在疾病临床发病之前对具有患疾病的危险的个体的管理和看护。预防的目的是与疾病、病症或疾患的发展作斗争，并且包括施用活性化合物以防止或推迟症状或并发症的发病以及预防或推迟相关疾病、病症或疾患的发展。
本文所用的术语“疼痛和疼痛相关的病症”被定义为由于包括神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、和背部、肌肉骨骼疼痛、强直性脊柱炎、青少年类风湿性关节炎、偏头痛、牙痛、腹痛、局部缺血性疼痛、手术后疼痛在内的医学病症或者因为麻醉或手术悔悟(contrition)所致的任何疼痛。
术语存在于内部固体颗粒相或外部固体连续相中的“延长释放物质”是指一种或多种亲水聚合物和/或一种或多种疏水聚合物和/或一种或多种其它类型的疏水物质例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯。存在于内部固体颗粒相中的“延长释放物质”可以与存在于外部固体连续相中的“延长释放物质”相同或不同。
本文所用的术语“缓慢释放”或“控制释放”适用于不同于立即释放的从制剂的任何释放，其中活性成分的释放在性质上是缓慢的。这包括可互换地用于药学语境的各种术语如延长释放、延迟释放、持续释放、控制释放、定时释放、特异性释放和靶向释放等等。
术语“持续释放候选药物”涵盖药物的使之成为候选药物的所有特征，其中所述候选药物用来配制延长释放型如短的消除半衰期和所致的每天多于一次的给药，以延长型给出的单剂产物获得更好的临床结果并避免与立即释放等等相关的副作用。
本说明书所用的术语“粘合剂(binding agent)”是指任何通常已知的药学上可接受的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蜡以及诸如此类。还可使用前述粘合剂的混合物。优选的粘合剂是水溶性物质例如具有25,000至3,000,000的平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂可构成核心总重量的大约0至约40％并且优选地核心总重量的约3％至约15％。在一个实施方案中，核心中粘合剂的使用是任选的。
术语“药学上可接受的衍生物”是指他喷他多或曲马多或GABA类似物或NSAID的各种药学上等效的同分异构体、对映体、络合物、盐、水合物、多晶型物、酯等等。
术语“治疗有效量”是指引发哺乳动物体内生物应答的量，其包括次优量。
本说明书所用的术语“亲水聚合物”包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、海藻酸丙二醇酯、海藻酸、聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、卡波姆、果胶酸钾(potassium pectate)、果胶钾(potassiumpectinate)等等。
本说明书所用的术语“疏水聚合物”包括但不限于乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物(EudragitTM RL或EudragitTM RS)、甲基丙烯酸共聚物(EudragitTM L或EudragitTM S)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitTM L 100-5)、甲基丙烯酸酯中性共聚物(EudragitTM NE 30D)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitTM E 100)、乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物、它们的盐和酯(GantrezTM)等等。
可被用于内部固体颗粒相和/或外部固体连续相中的其他疏水物质包括但不限于蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和地蜡；脂肪醇例如十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、硬脂醇、十六醇、十四醇等；以及脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、三硬脂精、三棕榈精、十六烷基酯蜡、硬脂酸棕榈酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、氢化蓖麻油等等。
用于组合物的NSAID的非限制性实例包括塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸和托美汀以及它们的药学上等效的盐、同分异构体、多晶型物、水合物、络合物或包合物以及诸如此类。GABA类似物的非限制性的实例是加巴喷丁、普瑞巴林或其药学上可接受的盐。
当在37℃下在900ml的0.1N的HCl中以75rpm使用USP篮网法测量时，被公开的药物组合物可展示导致以下的体外溶解概况：在2小时后释放按重量计约0％至约30％的他喷他多，在4小时后释放按重量计约5％至约22％的他喷他多，在6小时后释放按重量计约15％至约30％的他喷他多，并且在8小时后释放按重量计超过约40％的他喷他多。
曲马多物质是(1R，2R或1S，2S)-(二甲基氨甲基)-1-(3-甲氧苯基)-环-己醇(曲马多)、它的N-氧化物衍生物(“曲马多N-氧化物”)和它的O-去甲基衍生物(“O-去甲基曲马多”)或其混合物中的任一个。它还包括曲马多物质的单独的立体异构体、立体异构体混合物包括外消旋物、胺的药学上可接受的盐例如盐酸盐、溶剂化物和多晶型物。曲马多可通过商业从Grunenthal获得，或者可通过美国专利第3,652,589号中所述的步骤制备，其通过引用被并入本文。
一种组合包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。被公开的组合物优选地含有治疗有效量的他喷他多或其药学上可接受的盐，其中他喷他多在每剂量单位约5至约800mg，优选地约50至约600mg，更优选地约100至约400mg而且更优选地约200至约300mg(作为盐酸他喷他多计算)的范围内，以及治疗有效量的第二止痛剂，其中所述第二止痛剂是约5至约500mg的曲马多、约5至约500mg的曲马多γ-氨基丁酸(GABA)类似物和约5至约500mg的曲马多NSAID。
被公开的组合物可以是例如颗粒(granule)、球体(spheroid)、团块(pellet)、多微粒(multiparticulate)、胶囊、贴剂(patch)片剂、囊剂(sachet)、控制释放悬液或含有这种颗粒、球体、团块或多微粒的任何其他适合的剂型。
所述组合物可以是例如包衣的片剂，其中所述包衣包含至少一种不溶于水的形成透水薄膜的聚合物、至少一种增塑剂和至少一种水溶性聚合物以及第二活性剂。在优选的形式中，所述包衣可具有至少一种不溶于水的形成透水薄膜的聚合物，其从包衣干重的约20％至约90％变化，至少一种增塑剂的比例从包衣干重的约5％至约30％变化，而且至少一种水溶性聚合物的比例从包衣干重的约10％至约75％变化。
一种优选的不溶于水的形成透水薄膜的聚合物是乙基纤维素。一种优选的不溶于水的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。一种优选的增塑剂是癸二酸二丁酯。
本发明的组合中一种或多种活性成分可被适当地并入基质。这可以是本领域技术人员已知的任何基质，其在至少约12小时的时间内提供缓慢释放他喷他多，并且优选地提供治疗有效范围内的他喷他多的体外溶解速率和体内吸收速率。本发明的组合可优选地使用缓慢释放基质。可选地，可以使用具有提供缓慢释放他喷他多的包衣的普通释放基质。
用于本发明的组合中的缓慢释放基质还可含有药学领域常规的其他药学上可接受的成分，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、成粒助剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘附剂和助流剂例如癸二酸二丁酯、氢氧化铵、油酸和胶体二氧化硅。可使用任何已知的稀释剂例如微晶纤维素、乳糖和磷酸二钙来制备该组合。适合的润滑剂是例如硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠。适合的粘合剂是例如羟丙基甲基纤维素、聚维酮和甲基纤维素。适合的崩解剂是淀粉、淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。
适合于本发明的表面活性物是泊洛沙姆188.RTM、聚山梨醇酯80和硫酸月桂酯钠。本发明的适合的流动性助剂是滑石胶体无水二氧化硅。可被用来制备基质的非限制性水溶性聚合物包括具有约1000至约6000范围内的平均分子量的PEG。可使用药学领域常规的任何薄膜(film)包衣物质来将含有本发明的缓慢释放他喷他多的组合方便地用薄膜包衣，但是优选地使用水性薄膜包衣。
可选地，按照本发明的包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的组合，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID，可包含具有缓慢释放包衣的普通释放基质。优选地，所述组合包含薄膜包衣的球体，其含有活性成分和滚圆剂(spheronising agent)。滚圆剂可以是任何适合的药学上可接受的物质，其可以与活性成分一起滚圆以形成球体。本发明的优选的滚圆剂是微晶纤维素。所用的微晶纤维素可以适合地为例如AvicelTM PH 101或AvicelTM PH 102(FMC公司)。球体可任选地含有药学领域常规的其他药学上可接受的成分例如粘合剂、膨松剂(bulking agent)和着色剂。适合的粘合剂可包含水溶性聚合物、水溶性羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素，或者不溶于水的聚合物(其还可贡献控制释放特性)例如丙烯酸聚合物或共聚物如乙基纤维素。适合的膨松剂包括乳糖。
用允许活性成分在水性培养基中低速释放的物质包衣球体。可被用于本发明的适合的缓慢释放包衣物质包括不溶于水的蜡和聚合物例如聚甲基丙烯酸盐(例如EudragitTM聚合物)或不溶于水的纤维素特别是乙基纤维素。任选地，可包括水溶性的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或者水溶性纤维素例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。任选地，可加入其他水溶性剂例如聚山梨醇酯80。
进一步地在可选的实施方案中，还可在膜中包含流量促进剂(flux-enhancing agent)，或者缓慢释放包衣可包括上述聚合物中的一种。所述流量促进剂可增加吸入核心的液体体积以使剂型能够分散通过通道和/或多孔膜的基本上所有他喷他多。流量促进剂可以是水溶性物质或肠溶物质。用作流量促进剂的优选物质的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(例如LUTROLTM F68、LUTROLF127、LUTROL F108，其可通过商业从BASF获得)及其混合物。用于本发明的优选的流量促进剂是PEG 400。
流量促进剂还可以是可混溶/溶解于水的药物例如他喷他多或它的药学上可接受的盐，或者流量促进剂可以是在肠的环境下可溶的药物。如果流量促进剂是药物，那么本发明的药物组合物具有提供被选作流量促进剂的药物的立即释放的增加的优势。流量促进剂从膜或持续释放包衣中溶解或浸出以在膜或持续释放包衣中形成使得液体进入核心并溶解活性成分的通道。在优选的实施方案中，流量促进剂构成包衣总重量的大约0至约40％，最优选地包衣总重量的约2％至约20％的。
还可使用通常已知的赋形剂例如增塑剂来制备膜或缓慢释放包衣。一些通常已知的增塑剂包括但不限于己二酸、壬二酸、苯甲酸(enzoate)、柠檬酸、硬脂酸、isoebucate、癸二酸、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸酯以及John Wiley & Sons出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology(聚合物科技百科全书)，第10卷(1969)中所述的所有那些增塑剂。优选的增塑剂是三醋精、乙酰化的单酸甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯以及诸如此类。虽然所用的确切量取决于所用的增塑剂的类型，但是通常可使用基于膜或持续释放包衣的总重量的0至约25％的量，而且优选地可使用约2％至约15％的增塑剂。
通常，核心周围的膜或缓慢释放包衣将构成基于核心和包衣的总重量的约1％至约20％而且优选地约2％至约10％。
在优选的实施方案中，核心周围的膜或持续释放包衣还可包含将允许药物从核心的控制释放的通道。如本文所用，术语通道包括用于从剂型释放他喷他多的孔(aperture)、口、穿孔(bore)、洞、减弱区或可腐蚀元件(credible element)例如腐蚀形成渗透性通道的明胶塞。用于本发明的通道是众所周知的并且被描述于美国专利第3,845,770、3,916,899、4,034,758、4,077,407、4,783,337和5,071,607号中。
显示下面的实施例1-13以对本发明进行说明，其涉及包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的组合，其中所述第二止痛剂是曲马多、γ-氨基丁酸(GABA)类似物或NSAID。根据本发明，在其中我们已经将盐酸曲马多、特定的GABA类似物普瑞巴林和加巴喷丁、特定的NSAID美洛昔康和萘普生仅用作说明性目的的实例，而且这些实例决不限制本发明的范围。本领域技术人员将知道可如何使用其他GABA类似物或其他NSAID例如塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸和托美汀并使用本领域已知的其他制造方法来修饰所述组合。
实施例1：
表1
缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg片剂的组合
  第一活性成分mg/片剂  实施例1
  盐酸他喷他多微晶纤维素胶体二氧化硅聚乙烯吡咯烷酮氢化植物油水*   100.010.01.54.55.0Q.S
  包衣
  乙基纤维素水分散体聚乙烯吡咯烷酮聚乙二醇水*   15.005.02.0Q.S
  第二活性成分
  萘普生聚维酮K 30USP微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁水*   250.01225153Q.S.
*在加工过程中被除去
制造过程
使用标准的包衣过程在两个阶段中制造了包含缓慢释放盐酸他喷他多片剂和萘普生的组合。在阶段I中，将盐酸他喷他多制成核心，所述核心进一步被包衣了缓慢释放包衣以得到缓慢释放他喷他多核心。在阶段II中，这一缓慢释放包衣的盐酸他喷他多核心被包衣了含有萘普生的立即释放层，细节在下面给出；
阶段I，核心的制备：将盐酸他喷他多与微晶纤维素和胶体二氧化硅以及一种填充剂或填充剂的混合物混合并且使用本领域适合的方法利用含有聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇的粘合剂溶液形成颗粒。形成颗粒的盐酸他喷他多被干燥并筛选。使用含有或不含助流剂的氢化植物油将它进一步润滑。使用压缩(compression)机器将润滑的混合物压缩成片剂。
包衣溶液和包衣：使用不溶于水的透水的聚合物乙基纤维素的水分散体与水溶性的聚合物聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素制备包衣溶液。将用螺旋桨式搅拌器制备的聚乙二醇混合物并使用适合的均质器(homogenizer)将该混合物均质化。使用包衣溶液将核心片剂包衣，其利用标准的包衣器如O′Hara盘式包衣器，尖端设置为4”，喷洒速率为25mL/枪/min，排气温度是约45℃，雾化压力为10-35psi，盘速度为5-8rpm，气流为350CFM。
阶段II：在阶段II中，使用本领域已知的颗粒化技术制备萘普生制剂，然后将其与崩解剂和润滑剂混合。使用压缩包衣机器对阶段I中制备的他喷他多缓慢释放片剂包衣萘普生制剂的润滑的混合物，其中他喷他多缓慢释放片剂被用作核心而萘普生制剂的立即层(immediate layer)形成外层。
使用上述包衣器将萘普生包衣应用于缓慢释放包衣的100mg盐酸他喷他多片剂。在这萘普生包衣的密封包衣的100mg盐酸他喷他多片剂上，使用相似的包衣完成颜色包衣。在46-47℃的温度，40-60psi的雾化压力下，以180克每分钟/三枪的喷洒速率完成喷洒。盘速度为4-8rpm而空气体积为1000±100。
最后，将颜色包衣的片剂干燥并任选地使用Cindrella蜡将其抛光，并且将完成的最终片剂包装进含有适合的干燥剂的HDPE瓶并经历适当的稳定性和临床研究。在实施例1中，按照表1配制包含100mg的缓慢释放他喷他多和250mg的萘普生的药物组合物。
这里示例的制造过程只是为了说明，并且可使用本领域确立的许多方法来制备药物组合物。其他举例说明的制剂被列在下面的表2-5中；
实施例2：
表2
缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg片剂的组合
  第一活性成分mg/片剂   量mg
  盐酸他喷他多聚乙烯醇胶体二氧化硅(AbrosilTM 200)硬脂酰醇富马酸钠水*核心重量   100.02.01.01.0Q.S104.0
  包衣
  乙基纤维素(EthocelTM PR 100)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM 90F)癸二酸二丁酯变性醇*   9.204.142.66Q.S
  第二活性成分mg/片剂
  萘普生聚维酮K 30USP微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁水*   250.01225153Q.S.
*在加工过程中被除去
实施例3
表3
缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg片剂的组合
  第一活性成分mg/片剂   量mg
  盐酸他喷他多聚乙烯醇胶体二氧化硅(AbrosilTM 200)硬脂酰醇富马酸钠水*核心重量   100.02.01.01.0Q.S104.0
  包衣
  乙基纤维素(EthocelTM PR 100)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM 90F)癸二酸二丁酯变性醇*   9.873.472.67Q.S
  第二活性成分mg/片剂
  萘普生聚维酮K 30USP微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁水*   250.01225153Q.S.
*在加工过程中被除去
实施例4
表4
缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg片剂的组合
*在加工过程中被除去
实施例5
表5
缓慢释放他喷他多200mg和萘普生500mg片剂的组合
  第一活性成分mg/片剂   量mg
  盐酸他喷他多聚乙烯醇胶体二氧化硅(AbrosilTM 200)硬脂酰醇富马酸钠水*核心重量   200.04.02.02.0Q.S2.8
  包衣
  乙基纤维素(EthocelTM PR 100)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM 90F)癸二酸二丁酯变性醇*   12.286.503.75Q.S
  第二活性成分mg/片剂
  萘普生聚维酮K 30USP微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁水*   500.02040256Q.S.
*在加工过程中被除去
核心的制备；将盐酸他喷他多和胶体二氧化硅混合并通过1.0mm的筛子。将聚乙烯醇溶解于纯净水中。使用聚乙烯醇的水溶液在流化床成粒器Glatt GPCGl上将混合的盐酸他喷他多和胶体二氧化硅粉末制成颗粒，然后干燥。制成颗粒之后，将颗粒与硬脂酰醇富马酸钠混合，然后通过1.0mm的筛子。然后使用Manesty Betapress将混合物压缩成片剂核心。
包衣的制备；将乙醇和异丙醇称重并混合。将癸二酸二丁酯和乙基纤维素加入并溶解于乙醇和异丙醇，同时使用螺旋桨式搅拌器Coframo RZR1搅拌。允许乙基纤维素和癸二酸二丁酯完全溶解。加入聚乙烯吡咯烷酮。将溶液搅拌直到所有成分溶解。将溶液通过具有#7喷口的高压均质器MiniDeBee 2000(Bee International)。在多孔的包衣盘即O’Hara Labcoat I1136”盘(Vector LCDS)中使用包衣溶液将片剂核心进行包衣。包衣参数列在表6中；
表6
实施例6
在再一个实例中，本发明公开可被有效地用于治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物组合物，其中所述组合物包含对需要的患者而言治疗有效量的缓慢释放他喷他多和NSAID，所述药物组合物可以以其他方式被配制。例如，包含缓慢释放他喷他多和NSAID如萘普生的组合被制备为双层片剂，如下所示例：
第1层：
盐酸他喷他多        200mg
微晶纤维素          10-25％
聚乙烯醇            3-5％
乙基纤维素(5-20cp)  10-20％
羟乙基纤维素        5-15％
胶体二氧化硅        2-5％
硬脂酰醇富马酸钠    1-2％
第2层：
萘普生              250mg
微晶纤维素          5-20％
聚维酮              10-15％
交联羧甲基纤维素钠  5-10％
硬脂酸镁            0.5-2％
第1层的制备：将盐酸他喷他多、微晶纤维素和胶体二氧化硅与聚乙烯醇一起制成颗粒并干燥。将干燥的颗粒与乙基纤维素和羟乙基纤维素混合并用硬脂酰醇富马酸钠润滑。
第2层的制备：将与微晶纤维素混合的萘普生和聚维酮一起制成颗粒。将颗粒干燥并与交联羧甲基纤维素钠混合并且最终用硬脂酸镁润滑。
压缩：将第1层和第2层装入双层旋转压缩机器的进料斗中并压缩至期望的硬度。
实施例7
表7
实施例8
表8
制造过程，缓慢释放盐酸他喷他多和美洛昔康
使用标准的颗粒形成和包衣过程制造了包含缓慢释放盐酸他喷他多片剂和美洛昔康的组合。在成粒器上将盐酸他喷他多和乳糖一起制成颗粒并喷洒乙基纤维素和水。将成粒的盐酸他喷他多干燥并筛选。将盐酸他喷他多颗粒与十八醇十六醇混合物混合在一起。将滑石和硬脂酸镁与盐酸他喷他多混合在一起，并将颗粒压缩成片剂。使用包衣组分来包衣压缩的片剂。使用标准的包衣器如O′Hara盘式包衣器将上述制备的被包衣的缓慢释放他喷他多片剂用欧巴代Clear(YS-1-7006)溶液进一步密封包衣，所述包衣器尖端设置为4”，喷洒速率为25mL/枪/min，排气温度是约45℃，雾化压力为10-35psi，盘速度为5-8rpm，气流为350CFM。使用上述包衣器将美洛昔康包衣应用于包衣的100mg盐酸他喷他多片剂。在这7.5mg美洛昔康包衣密封包衣的100mg盐酸他喷他多片剂上，使用相似的包衣完成颜色包衣。在46-47℃的温度，40-60psi的雾化压力下，以180克每分钟/三枪的喷洒速率完成喷洒。盘速度为4-8rpm而空气体积为1000±100。
最后，将颜色包衣的片剂干燥并使用Cindrella蜡将其抛光，并且将完成的最终片剂包装进含有适合的干燥剂的HDPE瓶并经历适当的稳定性和临床研究。
实施例9
表9
实施例10
表10
实施例11
表11
实施例12
表12
实施例13
表13
还可使用本领域中确立的方法来制备公开的组合物。还可使用表14和15中列出的一般制备来制备它。
表14
表15
  第一活性成分   核心的百分比
  盐酸他喷他多聚维酮K 301USP磷酸三钠硬脂酸镁   90.54％4.38％4.58％0.50％
  膜   膜的百分比
  醋酸纤维素(398-10)′85％三醋精5％PEG40010％三醋精PEG400   85.00％5.00％10.00％
  第二活性成分   第二层的百分比
  第二止痛剂吐温HPMC   43.50％2.00％54.50％
施用方法
本发明还包括治疗疼痛和疼痛相关病症的方法。这是使用针对每种组合的良好控制的人类临床试验而建立的。一个典型的研究确定了包含缓慢释放他喷他多和普瑞巴林的组合、包含缓慢释放他喷他多和萘普生(NSAID)的组合和包含缓慢释放他喷他多和曲马多的组合的效力。比较这些组合中的每种与使用相应药物的单一疗法对患者的疼痛和疼痛相关病症的治疗。
临床试验：
在所有研究中使用了下面的一般方法；
随机化：使用计算机产生的10个为一区组(block)的随机数字进行随机化。单一疗法或组合疗法治疗的随机编码被置于活组织检查中心的顺序编号的、不透明的、密封的信封中。当征集了患者并取得他们的同意时，操作员打开下一个编号的信封，所述操作员在治疗前不知道随机编码。
尺度和测量：使用从0-100mm分级的直观模拟标度尺(visual analoguescale)(VAS)评估了疼痛。在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周和第6周每次就诊时进行疼痛评分。大夫使用标准方法教导患者如何使用从0至100mm的VAS评分来为治疗中经受的疼痛强度进行分级。在该尺度上，左端点0被定义为无疼痛，而右端点100被定义为患者可想象到的最重的疼痛。线上不存在进一步的标记。疼痛的强度由离左端点的毫米距离表示。让患者为施用药物之后的疼痛强度分级，而且通过患者每周的疼痛评分日志来评估疼痛。开药的医生获得了特定患者的所有VAS表格。
统计分析：数据被表示为平均值±SD。使用非配对的student t检验分析了VAS的差别，并且使用用于中位数差别的Mann-Whitney U检验分析了两组之间疼痛评分减少的差别。相似的统计检验视情况被用于其他结果变量的组间比较。小于0.5的双尾P值被认为证明统计显著性。SAS软件被用于统计分析。
研究I，他喷他多和NSAID组合；
患者：使用固定剂量的缓慢释放他喷他多ER和萘普生片剂、他喷他多和萘普生片剂在治疗膝盖骨关节炎中的效力的6周的、多中心的、双盲的、随机化的、平行的、三臂比较来证实效力。该研究登记了50名从18至75岁的患者，其患有与功能性1-111类骨关节炎相关的中度至重度疼痛。这样设计所述登记以使每臂中有最少30位患者完成研究。满足筛选的纳入和排除标准的患者在签署受试者同意书之后进入7天的清除期，其间停用所有止痛剂。在研究的第一周开始时的第2次就诊中，报告了指数膝关节(index knee joint)中直观模拟标度尺(VAS)上的240mm疼痛强度的适宜患者的VAS基线分数被测量并随机分配到三臂中的一个：固定剂量的他喷他多ER和萘普生或者他喷他多臂或者萘普生臂。表16显示该研究的患者概况。
表16
药物和治疗臂：治疗臂和药物方案列在下面。
治疗臂   每天每位患者的药物
1.治疗A；安慰剂
2.治疗B；盐酸他喷他多100mg X 2
3.治疗C：萘普生250mg X 2
4.治疗D：盐酸他喷他多200mg+萘普生500MG的组合
为患者分配安慰剂或盐酸他喷他多100mg或萘普生250mg或者固定剂量的他喷他多100mg加上萘普生250mg的组合。具有对治疗无应答的疼痛的或者具有不可接受的副作用的患者被停止。患者在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周和第6周回来进行效力测量。
效力的首要量度是来自患者就诊的关节炎疼痛强度VAS(直观模拟标度尺)评分。关节炎VAS是评估疼痛强度的最常用的、证实的工具，而且是FDA推荐用来评估药物产品止痛潜力的工具。
我们考虑到，使用固定剂量的缓慢释放盐酸他喷他多和萘普生的临床显著益处将是与盐酸他喷他多或萘普生的单一疗法相比在疼痛评分(VAS)上至少15％的减少。可选地，当被用作共同施用的组合时，与单一疗法相比萘普生或他喷他多至少15％的剂量减少被视为显著益处。
通过来自临床试验的下述结果来达到本发明的目的。将总共206位患者随机化并评估安全性。在这些人中，170人可用于评估意向治疗(ITT)群体。ITT群体包括了所有安全性可评估的患者，其具有在基线就诊(第2次就诊)和第1周就诊(第3次就诊)(即治疗中第一个主要效力变量(primary efficacy variable)采集点)中记录的主要效力信息。ITT群体还包括了由于缺少治疗效力而在第1周就诊之前退出的所有患者。登记的患者的中位数年龄是61岁而骨关节炎的中位数持续时间是10年。
对于在与膝盖骨关节炎相关的疼痛强度中主要效力变量，固定剂量的包含缓慢释放他喷他多和萘普生的组合与使用他喷他多或萘普生的单一疗法相比产生了统计显著的和临床有意义的减少。
他喷他多和GABA类似物组合，研究II
该研究是双盲的、随机化的、安慰剂作对照的和两期跨越的设计。在2周的磨合期后，将32位糖尿病患者(患有2型糖尿病的17男、15女，年龄[平均值±SE]61.7±1.6岁，糖尿病持续时间8.8±1.5年，疼痛神经病的持续时间2.2±0.4年)随机化以在4周内接受安慰剂或盐酸他喷他多100mg或普瑞巴林250mg/加巴喷丁250mg或缓慢释放盐酸他喷他多100mg+普瑞巴林250mg或加巴喷丁250mg FDC，在2周的清除期之后再将它们的治疗交换4周。在就寝时间前对患者的双脚施用喷雾剂。两周一次地使用直观模拟标度尺(VAS)评估了疼痛和其他感觉症状。患者特性显示在表17中。
表17
*数据是n或平均值、SE.年龄范围；HbAlc参考范围4.2-5.9％。
每位患者患有长期的难治疼痛神经病，并且已经尝试了各种药物例如醋氨酚、度洛西汀、阿米替林或加巴喷丁，并且已经因为症状无应答或由于不可接受的副作用而停药。适宜的受治疗者包括未对他们的神经性疼痛进行任何其他药物治疗而且具有稳定的糖尿病控制的1型和2型糖尿病患者。排除标准包含反复无常的血糖控制、伴有足动脉搏动消失的外周血管疾病(PVD)、主动性脚溃烂的存在、使用舌下三硝酸甘油酯的治疗、使用勃起功能障碍药物的患者、影响患者对疼痛评估的因素以及外周神经病的其他病因的存在。在研究期间不对糖尿病治疗做重大改变。
在磨合期开始时从神经病学上评估患者，之后随机分配患者以在4周中接受安慰剂或盐酸他喷他多100mg或普瑞巴林250mg/加巴喷丁250mg或盐酸他喷他多100mg+普瑞巴林250mg/加巴喷丁250mg FDC。两周一次地由患者记录疼痛的10-cm直观模拟标度尺(VAS)，其中0是指完全无疼痛而10是指所经历的最重的疼痛。治疗作用被定义为每个治疗阶段Lickert标尺上最终评分和基线评分之间的差别。
固定剂量的包含缓慢释放他喷他多和普瑞巴林/加巴喷丁的组合符合本发明的目的，其与使用他喷他多或普瑞巴林的单一疗法相比，对于在与糖尿病性神经病相关的疼痛强度中主要效力变量产生了统计显著的和临床有意义的减少。我们考虑到，使用固定剂量的缓慢释放盐酸他喷他多和普瑞巴林/加巴喷丁的临床显著益处将是与其他治疗相比在疼痛评分(VAS)上至少15％的减少。
他喷他多和曲马多组合，研究III
在人的临床试验中测试了缓慢释放盐酸他喷他多和盐酸曲马多的固定剂量的组合。在这研究III中，临床试验中使用的40位患者遭受被定义为长于6个月的疼痛的慢性非癌症疼痛(CNCP)，其包括神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛，而且背部和肌肉骨骼疼痛被包含在临床试验中。没有为了根据疼痛类型将患者分离而作出努力，我们也没有评估基于疼痛类型的疼痛缓解程度。患有偏头痛、牙痛、腹痛(来自慢性胰腺炎、肾结石等等)和血管疾病所致的局部缺血性疼痛的那些患者被排除在外，因为它们通常不被分类为CNCP。将具有成瘾(酒精或药物)历史的患者从试验中排除。患者特性和VAS疼痛评分被列在下面的表18和表19中；
表18
表19
固定剂量的包含缓慢释放他喷他多和曲马多的组合符合本发明的目的，其与使用他喷他多或曲马多的单一疗法相比，对于在与糖尿病性神经病相关的疼痛强度中主要效力变量产生了统计显著的和临床有意义的减少。我们考虑到，使用固定剂量的缓慢释放盐酸他喷他多和曲马多(实施例13)的临床显著益处将是与其他治疗相比在疼痛评分(VAS)上至少15％的减少。
结果
下面的结果符合本发明的目的：
图1说明根据实施例1配制的缓慢释放盐酸他喷他多100mg和萘普生250mg片剂中盐酸他喷他多的体外溶解概况。
图2基于第1-6周的平均值比较了组合药物的VAS评分从基线的LS平均改变与他喷他多和萘普生单一疗法的平均改变，其中所述组合药物包含缓慢释放他喷他多100mg和萘普生250mg(实施例1)。对于主要终点(在6周中从基线的LS平均改变)，存在缓慢释放他喷他多和萘普生250mg固定剂量组合中关节炎疼痛强度VAS中的基线的49.0％的改变，相比之下对于他喷他多是38％，对于萘普生是28％，而对于安慰剂组是21％。
图3显示四个治疗组的从基线的每周LS平均改变。当患者在第一周接受盐酸他喷他多100mg X 2或萘普生250mg X 2或100mg他喷他多和250mg萘普生(实施例1)的组合X 2时，出现药物应答的差异。从第1周至第6周，对所有药物的应答相对安慰剂增加。对组合药物的应答显著高于使用萘普生或他喷他多的单一疗法所致的那些。
图4显示四种治疗的平均VAS疼痛评分改变；他喷他多100MG、普瑞巴林250MG和缓慢释放他喷他多100MG+普瑞巴林250MG的固定剂量组合(实施例10)。
图5显示三种治疗的平均VAS疼痛评分改变；曲马多50mg、他喷他多100MG、安慰剂和缓慢释放他喷他多100MG+曲马多50MG(实施例13)的固定剂量组合。
图6显示四种治疗的平均VAS疼痛评分改变；他喷他多100MG、加巴喷丁250MG和缓慢释放他喷他多100加上加巴喷丁250MG的固定剂量组合(实施例11)。
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规意义。说明书中所引用的所有出版物、专利和专利文件通过引用被并入本文，如同单独通过引用被并入一样。在存在任何不一致的情况下，本公开，包括其中的任何定义，将占优势。已经根据各种特定的和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解的是，可进行许多改变和修饰而保持在本发明的精神和范围内。

Claims (11)

1.一种药物组合物，包含缓慢释放的他喷他多和至少一种药学上可接受的载体以及第二活性剂，其中所述第二活性剂是GABA类似物，所述GABA类似物是加巴喷丁、普瑞巴林或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包含立即释放包衣，其中所述立即释放包衣包含所述第二活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物是包含缓慢释放的他喷他多层和含有所述第二活性剂的层的双层组合物。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物是包衣的片剂，其中包衣包含至少一种不溶于水的形成透水薄膜的聚合物、至少一种增塑剂和至少一种水溶性聚合物，以及所述第二活性剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述不溶于水的形成透水薄膜的聚合物是乙基纤维素，所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，而且所述增塑剂是癸二酸二丁酯。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述他喷他多以从5mg至400mg的量存在。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述GABA类似物以从5mg至500mg的量存在。
8.权利要求1或2所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，所述药物组合物包含缓慢释放的他喷他多和药学上可接受的载体以及第二活性剂，其中所述第二活性剂是GABA类似物，所述GABA类似物是加巴喷丁、普瑞巴林或其药学上可接受的盐，其中所述疼痛是神经性疼痛或糖尿病性神经病。
9.一种药物试剂盒，包含权利要求1或2所述的缓慢释放的他喷他多和至少一种药学上可接受的载体以及第二活性剂的制剂，其中所述第二活性剂是GABA类似物，所述GABA类似物是加巴喷丁、普瑞巴林或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1或2所述的组合物用于制备用于治疗疼痛的药物的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛或糖尿病性神经病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述GABA类似物是普瑞巴林或加巴喷丁。
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