CN104188947A - 盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇的复方药物组合物 - Google Patents
盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇的复方药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种复方镇痛药物组合物，其活性成分为盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇。本发明还涉及该药物组合物的复方制剂的制备方法和用途，其复方制剂的剂型为口服固体制剂。盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇不仅疗效有协同作用，而且其毒性具有拮抗性，为速效、强效和低成瘾性复方镇痛制剂。
Description
技术领域
本发明为药物制剂领域，具体涉及一种镇痛的药物组合物，包含活性成分盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇的复方制剂及其用途。
背景技术
盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
本品中文化学名：3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，英文化学名：3-((1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol Hydrochloride，结构式如下：
健康男性志愿者单剂口服3-14C盐酸他喷他多100 mg，相当于他喷他多85.86mg。实际接受放射性碳1.867 MBq，或他喷他多放射性比度21．74 kBq／mg。结果显示口服他喷他多吸收迅速，1～2 h达到血浆峰浓度。在血浆主要以结合的代谢产物形式出现，结合的与未结合的他喷他多比率是24：1。结合的他喷他多峰浓度时间(Tmax)在1.25～2.0 h，所有志愿者血浆未结合的他喷他多浓度均非常低，Cmax为0.07±0.03 g—eq base／m1)，总体他喷他多血浆浓度时间曲线下面积(AUC)O～120(未结合的+结合的)是总体放射性碳AUC 0～120的约64,%,全血放射性碳Tmax在1.25～1.5 h。与吗啡(20 ～30 )相仿，静脉注射后1531 ml／min的清除率相当于肝血流量(1400 ml／min)。他喷他多10～80 mg和75～ 200mg分别静脉注射和口服后显示剂量线性，每日4次口服给药后大约25～30h达到稳定状态，平均累积因数是1．8，这主要由他喷他多的给药间隔和表观终末半衰期决定，且在给药期间未见药动学参数改变。14C标记的他喷他多质量平衡研究证明，他喷他多排泄迅速，给药4h后50%以上剂量被排出，24 h内排泄超过95%，48 h尿液的放射性回收率超过98%，表观半衰期(t )3.93 h。排泄几乎都是经肾脏，99%由尿排出，其中69%的放射性标记物以结合的形式(葡糖苷酸和硫酸盐)，大约27%以其他代谢产物和3 以他喷他多原形由尿排出，仅l%经粪便排出，由呼气CO。排出更可忽略不计，这证明标记药物的代谢稳定，几乎全部剂量代谢为无活性的结合物(96% )，大约在5 d后排泄达到完全平衡(平均回收率99.9% )。
“平衡镇痛”的观念在疼痛治疗领域越来越受到重视。在美国，组方镇痛药物是最常用的处方药物，通过联合应用不同机制的镇痛药物，可增强镇痛效果，同时因每种药物的剂量较低而使不良反应减少。
疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾类消炎镇痛药，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾类消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。
右旋酮洛芬氨丁三醇用于一切痛症，适用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛。片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛，包括腹部、胸部、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术。此外，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。
中等程度疼痛是临床常见的症状，病人面广量大，如各种术后疼痛，癌症疼痛等，对于这一类病例，使用非甾类消炎镇痛药类药物镇痛效果是不够的，通常需使用麻醉性镇痛药，但因往往需重复给药而易产生依赖性。在临床镇痛中，常将两类镇痛药联合给药，以增强镇痛效果，降低麻醉性镇痛药的用药量，尤其是降低吗啡等强依赖性药物的使用量，目前上市的这类复方制剂有氨酚羟考酮片及胶囊、洛芬待因等，但出于治疗需要，临床需要有更快速起效、镇痛效果更好、副作用更小的治疗药物。
盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇组成的复方，临床没有药用。将两种不同作用机制的镇痛药合用，既可增强镇痛效果，延长作用时间，又可降低给药剂量，减少毒副反应发生率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种速效、强效和低成瘾性复方镇痛制剂。该复方制剂适用于中度癌症疼痛和术后疼痛的止痛。
本发明的复方镇痛制剂是由盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为活性成分组成的复方制剂。
本发明的具体方案是：
一种药物组合物，由精盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇及药学上可接受的载体组成。
其中盐酸他喷他多（以他喷他多计）和右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）的重量比为1～8：1。
进一步优选的重量比为2～6：1。
更为优选的重量比为3～5：1。
最为优选的重量比为3：1。
本发明的复方制剂可制成口服固体制剂，包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊剂、缓释片、缓释胶囊等。
其片剂中药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂及包衣材料。填充剂可选自预胶化淀粉、乳糖；粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、乙基纤维素中、微晶纤维素的一种或几种，优选微晶纤维素、羟丙甲基纤维素。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉。
以上活性剂的剂量将因配方而异。经盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇镇痛作用的定量分析与组方优化，其中每单位制剂中小规格的含盐酸他喷他多（以他喷他多计）37.5mg、右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）12.5mg或大规格的每单位制剂中含盐酸他喷他多（以他喷他多计）75mg、右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）25mg的镇痛活性最佳。所述的“每单位制剂”是指：如果是片剂的话，就指一粒片剂，依此类推。
本发明的药物组合物在临床上可用于镇痛，主要是用于中度癌症疼痛止痛和术后疼痛。
在对本发明的复方制剂药理学试验中惊奇地发现，盐酸他喷他多和右旋酮芬氨丁三醇复方制剂药效具有协同性，毒副作用具有拮抗性，临床用药更具安全性，与单方盐酸他喷他多片比较，起效迅速，镇痛效果更强，达到了意料不到的效果。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1 37.5mg/12.5mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片
1、处方
表1 37.5mg/12.5mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片处方组成（1000片）
2、制备工艺
（1）盐酸他喷他多过80目筛，一水合乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素过60目筛，放进V型混合机中混合均匀；
（2）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（3）所制粒60℃干燥；
（4）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（5）右旋酮洛芬氨丁三醇过80目筛与二氧化硅放进V型混合机中混合均匀；
（6）玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过60目筛后置V型混合机中混合均匀；
（7）颗粒1与上述(5) V型混合机中混合均匀；
（8）上述(7)与项(6) V型混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀；
（9）压片即得。
实施例2 75mg/25mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片
1、处方
表2 75mg/25mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片处方组成（1000片）
2、制备工艺
（1）盐酸他喷他多过80目筛，一水合乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素过60目筛，放进V型混合机中混合均匀；
（2）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（3）所制粒60℃干燥；
（4）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（5）右旋酮洛芬氨丁三醇过80目筛与二氧化硅放进V型混合机中混合均匀；
（6）玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过60目筛后置V型混合机中混合均匀；
（7）颗粒1与上述(5) V型混合机中混合均匀；
（8）上述(7)与项(6) V型混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀；
（9）压片即得。
实施例3 37.5mg/12.5mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊
1、处方
表3 37.5mg/12.5mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊处方组成（1000粒）
2、制备工艺
（1）盐酸他喷他多过80目筛，一水合乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素过60目筛，放进V型混合机中混合均匀；
（2）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（3）所制粒60℃干燥；
（4）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（5）右旋酮洛芬氨丁三醇过80目筛，与玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过60目筛后置V型混合机中混合均匀；
（6）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（7）所制粒60℃干燥；
（8）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（9）按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌胶囊即得。
实施例4 75mg/25mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊
1、处方
表4 75mg/25mg盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊处方组成（1000粒）
2、制备工艺
（1）盐酸他喷他多过80目筛，一水合乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素过60目筛，放进V型混合机中混合均匀；
（2）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（3）所制粒60℃干燥；
（4）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（5）右旋酮洛芬氨丁三醇过80目筛，与玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过60目筛后置V型混合机中混合均匀；
（6）上述混粉放进湿法混合制粒机中，纯化水缓慢加入，剪切制粒；
（7）所制粒60℃干燥；
（8）干燥粒24目筛整粒得颗粒1；
（9）按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌胶囊即得。
实施例5 溶出度测定
按参照《中国药典》2010年版的方法测定实施例1和实施例3所得的剂型在不同介质中的溶出度。
溶出度参数如下：
| 项目 | 参数 |
| 介质 | 分别为水、pH1. 2盐酸氯化钠溶液、pH4. 5醋酸盐缓冲液和pH6. 8磷酸盐缓冲液 |
| 介质体积 | 900ml |
| 转速 | 50rpm |
| 取样时间 | 5、10、15、30、45min |
取出的溶出液用0.45um微孔滤膜过滤后，采用高效液相色谱法测定其中盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇的含量，并计算各个时间点盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇的溶出度。
表5 溶出介质为水的溶出度数据
表6 溶出介质为pH1. 2盐酸氯化钠溶液的溶出度数据
表7 溶出介质为pH4. 5醋酸盐缓冲液的溶出度数据
表8 溶出介质为pH6. 8磷酸盐缓冲液的溶出度数据
动物实验
一、对电刺激小鼠鼠尾致痛的影响
选用检疫合格的NIH小鼠200只。将小鼠固定后，用75％乙醇擦去尾部皮脂，待乙醇挥发后，尾部涂一薄层导电胶。雌性小鼠用15 v电压，雄性小鼠用20V电压，连续A脉冲，频率1 Hz，波宽为10ms的方波刺激小鼠尾部5s，连续刺激2次，若有1次嘶叫一次未嘶叫者则刺激第3次，2次均不嘶叫者淘汰。每次间隔至少为10 min，以嘶叫反应总数/发生嘶叫反应的刺激次数作为基础痛阈。选用合格的雌性小鼠40只，按基础痛阈随机均分成6组，每组10只，选用合格的雄性小鼠48只，按基础痛阈随机均分成6组，每组8只。分别为实施例1实施例2组，盐酸他喷他多对照组和溶媒对照组。各组分别在给药前、给药后的10、30、60、90和120min电刺激小鼠鼠尾，记录每次电刺激的嘶叫反应数，并按下式计算未发生嘶叫反应的镇痛抑制率。
表9 对雄性小鼠电刺激致痛作用的影响（n=8,）
注：与溶媒对照组相比，*p<0.05,** p<0.01。
表10 对雌性小鼠电刺激致痛作用的影响（n=10,）
注：与溶媒对照组相比，*p<0.05,** p<0.01。
表11 对雄性小鼠电刺激致痛的镇痛抑制率（n=8）
注：与溶媒对照组相比，*p<0.05,** p<0.01。
表12 对雌性小鼠电刺激致痛的镇痛抑制率（n=10）
注：与溶媒对照组相比，*p<0.05,** p<0.01。
二、对大鼠单发性关节炎性疼痛的影响
选取检疫合格的雌性SD大鼠，均采用左踝关节腔内注射完全弗氏佐剂。动物用 5 %水合氯醛(300mg/kg)腹腔注射浅麻，左侧卧位 ，用75%酒精将左侧外踝周围皮肤消毒 ，从外踝后外侧凹陷处将针头刺入皮下，然后转向肢尖部，刺进胫腓骨和距骨之间的踝关节腔 ，从皮肤进针深度约5mm。施加压力，注入佐剂0.05ml。
在给药前6天开始测量大鼠的左右两侧后肢踝关节的基础痛阈，隔天一次，共3次，同时进行屈、伸关节疼痛试验评分。测量时，先将动物装进特制的塑料笼内，两后腿和尾露在外，稳定 30min后进行屈、伸关节疼痛试验评分。缓慢屈曲动物的一侧踝关节，每隔 5s进行一次，共5次。屈关节时动物若无嘶叫或短促而明显的缩腿反应则评分为0；若出现一种反应评分为1；两者均出现，评分为2。每次刺激所得评分为0～2，每侧踝关节的总评分为0～10。伸关节疼痛试验评分同屈关节评分计算方法相同。评分后使用YLS-3E型电子压痛仪给鼠踝关节从侧面施加连续递增的压力，当压力增加到某一数值时，大鼠将产生缩腿反应，该压力值就是痛阈测定值。每只大鼠每侧后肢测定2次, 致炎肢与非致炎肢交替进行，各次测痛之间的间隔为约5min，取其均值作为各鼠各后肢的基础痛阈。
选用筛选合格的大鼠，根据致炎肢痛阈将动物随机均分为模型对照组、空白对照组、实施例1、实施例2组、盐酸他喷他多组，每组10只。各组分别在致炎后的第4周给于相应浓度的药物或者生理盐水，连续给药5天，在给药第1、3、5天的药后0.5h、1h、2h、4h和停药后1天分别测定双后肢痛阈和屈、伸关节疼痛试验评分，每个时间点测痛阈1次。
附表13 给药第1天各组大鼠双侧后肢痛阈值（—X±S，n=10）
注：与模型对照组相比，①p<0.05,②p<0.01；与给药前痛阈值相比，③p<0.05，④p<0.01。
附表14 给药第3天各组大鼠双侧后肢痛阈值（—X±S，n=10）
注：与模型对照组相比，①p<0.05,②p<0.01；与给药前痛阈值相比，③p<0.05，④p<0.01。
附表15 给药第5天各组大鼠双侧后肢痛阈值（—X±S，n=10）
注：与模型对照组相比，①p<0.05,②p<0.01；与给药前痛阈值相比，③p<0.05，④p<0.01。
以上试验表明：盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇不仅疗效有协同作用，而且其毒性具有拮抗性，为速效、强效复方镇痛制剂。
Claims (9)
1. 一种以盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为活性成分的药物组合物，其特征在于：以盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为有效活性成分，与药学上适宜的辅料组合而成。
2.权利要求1的药物组合物，其特征是盐酸他喷他多（以他喷他多计）和右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）的重量比为1～8：1。
3.权利要求2的药物组合物，其特征是盐酸他喷他多（以他喷他多计）和右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）的重量比为2～6：1。
4. 权利要求3的药物组合物，其特征是盐酸他喷他多（以他喷他多计）和右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）的重量比为3～5：1。
5.权利要求4的药物组合物，其特征是盐酸他喷他多（以他喷他多计）和右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）的重量比为3：1。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，可制成口服固体制剂，包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊剂、缓释片、缓释胶囊等。
7.权利要求5的药物组合物，其中每单位制剂中含盐酸他喷他多（以他喷他多计）37.5mg、右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）12.5mg。
8.权利要求5的药物组合物，其中每单位制剂中含盐酸他喷他多（以他喷他多计）75mg、右旋酮洛芬氨丁三醇（以右旋酮洛芬计）25mg。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物用于制备镇痛药物的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141210 |