CN102050702A

CN102050702A - 微波促进合成白藜芦醇的方法

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Publication number: CN102050702A
Application number: CN2010105823223A
Authority: CN
Inventors: 蒋勇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-12-10
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2030-12-10
Also published as: CN102050702B

Abstract

本发明公开了一种利用微波促进合成白藜芦醇的新方法。该方法是以3，5—二甲氧基本甲醛为原料，与对甲氧基苯乙腈按照1:1的摩尔比混合，在碱性条件下，硅胶为载体经微波加热缩合得到中间体（1）：2—（4—甲氧基苯）—3—（3,5—二甲氧基苯）—丙烯腈；中间体（1）微波加热水解、脱羧得到中间体（2）：反式3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯；中间体（2）用微波促进的NMP—NaCl体系脱保护，最后重结晶得纯净的白藜芦醇。本发明所用原料试剂均为常用原料试剂，原料易得，成本低廉；合成步骤少、工艺简单、操作简便、效率高、收率高、产物单一、对环境非常友好。

Description

微波促进合成白藜芦醇的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体的说，涉及一种微波促进合成白藜芦醇的方法。

背景技术

白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，具有多种药理活性，如抗菌、抗氧化、预防心脏病、抗癌、抗血小板凝聚、保护肝脏、雌激素作用、防辐射、免疫调节、抗艾滋病活性等，也能修复非典型肺炎方剂所致的细胞DNA损伤。尤为重要的是白藜芦醇对正常的人体细胞没有损害，且具有良好的药理活性。在临床应用上，用于急性黄疸型传染性肝炎，血瘀闭经，风湿型关节痛、筋骨痛、砂淋、血淋、气管炎、湿热型胆囊结石病；用于血胆固醇和甘油三酯过高；用于抗氧化、延缓衰老，是抗肿瘤药物开发的原料。

目前，主要有三种途径获得白藜芦醇：(1) 是植物提取法。该方法成本高、生产能力不大；（2）是生物发酵或转基因法。此法生产周期长、过程复杂、所需的酶不易制得；（3）是化学合成法。化学合成归纳起来主要有Witting反应、Heck反应和Perkin反应三种方法。Witting反应条件简单温和、原料易得，但路线长、消耗大、成本高、污染大，其生成产物为顺反式二烯烃，产物较为复杂；Heck反应路线短，产物构型单一，但是原料不易得，且所用试剂毒性较大；Perkin反应路线长，成本较高。最近，CN101519342A报道的有机卤化锌试剂合成白藜芦醇的新方法，此法提高了合成收率，降低了生产成本，但操作条件苛刻、繁琐。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种原料易得，成本低廉,合成步骤少、工艺简单、操作简便的合成白藜芦醇的方法。

一种微波促进合成白藜芦醇的方法，在碱性硅胶存在下，即在碱性环境下以硅胶为载体，3，5—二甲氧基本甲醛与对甲氧基苯乙腈经微波加热反应，所得中间体（1）不用纯化，直接在碱性乙醇水溶液中微波加热水解，水解产物亦无需分离，加入硫酸调至酸性并再次微波加热脱羧得到中间体（2），NaCl存在下，此中间体在NMP中经微波加热脱保护，重结晶纯化后，即得反式白藜芦醇纯品。上述反应中，第一步反应速度快，收率高，效率很高，且硅胶可回收循环使用。第二步，利用微波加热水解脱羧，极大的缩短了反应时间，与普通加热反应要10小时以上时间相比，很好的提高了效率。第三步，采用NMP—NaCl体系脱甲氧基保护，此方法非常廉价、高效，相对现有的脱保护方法，没有污染，非常环保。而且，在每一步的处理过程中，很少使用有机溶剂，对环境非常友好。

本发明所提供的白藜芦醇制备方法的反应过程如下：

Figure 2010105823223100002DEST_PATH_IMAGE001

其中，式（1）所示中间体由3，5—二甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯乙腈以摩尔比1:1混合，加入硅胶与碱NaOH，并经微波加热反应得到。

根据本发明的方法，式（2）所示中间体反式3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯由式（1）所示中间体先在1:1的碱性乙醇水中微波加热回流10min水解，然后用硫酸调成PH<1时，微波加热回流30min脱羧而得。

根据本发明的方法，中间体反式3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯与NaCl按照1：1.3的质量比加入NMP中，微波加热回流30min，然后减压蒸出大部分溶剂，倒入含有10g NH₄Cl的300ml冰水中，析出固体，固体经水洗抽干后，用乙醇水溶液重结晶并干燥得白色粉末状固体反式白藜芦醇。

本发明所用原料试剂均为常用原料试剂，原料易得，成本低廉；合成步骤少、工艺简单、操作简便、收率高、产物单一、对环境非常友好。

具体实施方式

实施例

A、中间体（1）2—（4—甲氧基苯）—3—（3,5—二甲氧基苯）—丙烯腈的合成

将14.7g的对甲氧基苯乙腈、16.6g的3,5-二甲氧基苯甲醛混合，加入10g硅胶及1g粉末状NaOH并充分混合均匀，微波加热反应2min，最高温度为150℃，冷却，CH₂Cl₂提取得28.5g中间体（1），2—（4′—甲氧基苯）—3—（3,5—二甲氧基苯）—丙烯腈，收率97%。

B、中间体（2）（E）—3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯的合成

将20g中间体1加入250ml烧瓶中，再加入1:1的乙醇水溶液100ml及2gNaOH，微波加热回流10min后冷却，浓硫酸调酸性至PH<1，再微波加热回流30min，冷却，NaOH调至中性，蒸出低沸点组分，冷却，过滤，水洗白色固体，干燥得15g反式3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯，收率82%。

C、白藜芦醇的合成

将10g中间体（2）溶解于50mlNMP中，加入13gNaCl，微波加热回流30min，减压蒸出大部分溶剂后，剩余物倒入含有10g NH₄Cl 的300ml冰水中，过滤，水洗，干燥，乙醇水重结晶后得白色粉末状固体白藜芦醇6g，mp：255-257℃，HPLC>99%，经NMR分析证明为反式，总收率56%。

本实施例所得产物（E）—3，4′，5—三羟基二苯乙烯核磁数据：

¹HNMR（400MHz，DMSO）：9.57（s，1H），9.22（s，2H），7.39（dd，2H，J = 8.4），6.95（d，1H，J = 16），6.83（d，1H，J = 16.2），6.77（dd，2H，J = 8.1），6.40（d，2H），6.14（t，1H，J = 2.1）。

¹³CNMR（400MHz，DMSO）：δ=158.5，157.2，139.2，128.0，127.8，125.6，115.5，104.3，101.7。

Claims

1.一种微波促进合成白藜芦醇的方法，其特征在于：以3，5—二甲氧基苯甲醛为原料，与对甲氧基苯乙腈按照1:1的摩尔比混合，在碱性条件下硅胶为载体经微波加热缩合得到中间体（1）：2—（4—甲氧基苯）—3—（3,5—二甲氧基苯）—丙烯腈；中间体（1）微波加热水解、脱羧得到中间体（2）：反式3，4′，5—三甲氧基二苯乙烯；中间体（2）脱保护，最后重结晶得纯净的反式白藜芦醇。

2.根据权利要求1所述微波促进合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述碱性条件由NaOH所提供，NaOH与3，5—二甲氧基苯甲醛的质量比为1:17，硅胶与3，5-二甲氧基苯甲醛的质量比为1:1.7。

3. 根据权利要求1所述微波促进合成白藜芦醇的方法，其特征在于：将中间体（1）所示化合物先在体积比为1:1的碱性乙醇水溶液中微波加热回流水解，时间为10min，其中，NaOH用量为中间体（1）：NaOH质量比为10:1，冷却后用硫酸调至PH<1，再微波加热回流30min脱羧制得中间体（2）。

4.根据权利要求1所述微波促进合成白藜芦醇的方法，其特征在于：以中间体（2）与NaCl按照1：1.3的质量比混合后，在NMP中微波加热回流30min，蒸出大部分溶剂后，倒入含有NH₄Cl的冰水中，析出固体，经乙醇—水重结晶，干燥后得白色粉末状固体反式白藜芦醇纯品。