CN102020616B - 一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法，该方法包括：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺和脱水剂在可任选的溶剂中、在0℃至50℃下反应来制备2-(3-氧代吗啉基)乙腈。所述方法原料简单易得，设计合理，对于环境的污染较小，因此非常适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法。
背景技术
吗啉酮衍生物是一类重要的化合物。已经合成的吗啉酮衍生物的生物活性表明，该类化合物具有抗高血脂、降胆固醇、治疗动脉硬化、解痉、抑制磷酸二酯酶以及消炎等药理活性，例如参见专利文献ZA7603334、US4237132、US3840536、US20030212062、JP52083676、JP51146479等。近年来，3-吗啉酮衍生物的研究越来越受到人们的关注，例如US6265402、US3308121、US6265402B1、CN1736992、Applied Chemical Industry，2008，37(12)1484、DE10122895等均公开了对于3-吗啉酮衍生物的研究的进展。此外，3-吗啉酮衍生物是制备多种药物和新型高分子材料的重要中间体，因此它被广泛应用于有机合成、高分子材料及制药工业领域。
在这些吗啉酮衍生物中，2-(3-氧代吗啉基)乙腈是一种重要的化合物。德国专利DE10122895公开了一种使用3-吗啉酮和溴乙腈来合成2-(3-氧代吗啉基)乙腈的方法，该方法原料昂贵，工业上难以放大，且三废排放量大，产品难以纯化。因此，需要一种原料易得、适于工业化生产的新的2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法。
为了实现本发明的方法，本发明提供一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物和脱水剂在可任选的溶剂中、在0℃至50℃下进行反应，从而生成由式I表示的2-(3-氧代吗啉基)乙腈
在本发明所述的方法中，所述脱水剂优选为五氧化二磷、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷。
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物和所述脱水剂的投料摩尔比优选为1∶(2～30)，更优选为1∶(3～10)。
在本发明所述的方法中，反应时间优选为0.5～48小时，更优选为2～24小时。
在本发明所述的方法中，“可任选的溶剂”是指可以加溶剂，也可以不加溶剂。在本发明中，溶剂起到反应介质的作用，溶剂本身并不参与反应。在三氯氧磷等脱水剂为液体的情况下，脱水剂本身也可以起到反应介质的作用，因此可以加入过量的脱水剂而不加入溶剂来进行反应。
在本发明所述的方法中，优选地，所述溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。更优选地，所述溶剂为乙腈、甲苯、或氯苯。
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物(下文中有时也称为2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺)可以自行合成。例如，所述由式II表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的，
其中X为氯或溴。
其中，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比优选为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间优选为0.5～48小时。更优选地，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应时间为12～24小时。反应温度优选为-80℃至回流温度。在本文中，术语“回流温度”均是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。
其中，3-吗啉酮是化工领域中常用的原料，其可为市售的(例如可购自宁波高科药物化学研究所有限公司)，也可为自行合成的(例如参见J.Wuhan Univ.(Nat.Sci.Ed.)2004，50，(2)，第173-176页；Journal of Polymer Science，Part A Polymer Chemistry 2002，40，(24)，第4550-4555页；US 5349045等)。卤代乙酰胺(例如氯乙酰胺或溴乙酰胺)也是市售的，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。
所述碱为无机碱或有机碱。其中，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶。更优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或甲醇钠。
本领域技术人员可以理解的是，由式II表示的化合物的制备过程是在溶剂中进行的。所述溶剂并不参与反应，其起到反应介质的作用。对于所述溶剂并没有特别限制，只要其能起到反应介质的作用并且不影响反应进行即可。例如，所述溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。优选地，所述溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、或甲苯。
明显地，上述对于由式II表示的化合物的制备方法的描述是示例性的，其并不起到限定本发明的目的。采用其他方法制备的由式II表示的化合物也可以用于本发明。
在本发明所述的方法中，所述脱水剂五氧化二磷、氯化亚砜、三氯氧磷和五氯化磷是本领域常用的化学试剂，其可以购自(例如)Sigma公司。
可选择地，在上述制备由式I表示的化合物的反应结束后，可对其进行分离提纯。所述分离提纯步骤包括：(1)升温蒸出溶剂；(2)加入水并用pH调节剂(例如氢氧化钠)将pH调节为8～10；(3)萃取并收集有机层；以及(4)减压蒸馏。
例如，在上述反应结束后，升温蒸出溶剂，将剩余混合物冷至室温，加入体积为剩余混合物体积5～10倍的水，调pH＝8～10，再用体积为水的体积2～10倍的二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩，即得2-(3-氧代吗啉基)乙腈。
本发明提供了新的制备2-(3-氧代吗啉基)乙腈的方法。所述方法原料简单易得，设计合理，非常适于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在下文中，3-吗啉酮、氯乙酰胺和溴乙酰胺购自宁波高科药物化学研究所有限公司，其他溶剂和试剂购自Sigma公司。
实施例1：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与9.3克氯乙酰胺和6.8克乙醇钠加入到120毫升乙醇中，加热至40℃，反应24小时。反应结束后，蒸出乙醇，反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升乙醇进行重结晶，重结晶温度为-10℃，结晶时间为24小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.4克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率85％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例2：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与27.6克溴乙酰胺和20.4克甲醇钠加入到150毫升四氢呋喃中，加热至70℃，反应0.5小时。反应结束后，蒸出四氢呋喃，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14.5克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率92％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例3：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和8克氢氧化钠加入到150毫升甲苯中，在-78℃下反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率89％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例4：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，在0℃下反应12小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至于，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.8克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率88％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例5：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，加热至回流，反应6小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.6克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率87％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例6：2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备
在室温下，将15.8克实施例1制得的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与400克三氯氧磷投入到反应釜中，在20℃下反应24小时。反应结束后，蒸出三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得8.5克2-(3-氧代吗啉基)乙腈，收率61％。
结构式如下：
分子式：C6H8N2O2
分子量：140.14
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，114.5，67.9，63.4，46.6，33.5；
MS(EI)：(m/z)＝140(M+)。
实施例7：2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备
在室温下，将15.8克实施例2制得的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与92克三氯氧磷和150毫升氯苯投入到反应釜中，加热至30℃，反应5小时。反应结束后，蒸出氯苯和三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得6.3克2-(3-氧代吗啉基)乙腈，收率45％。
结构式如下：
分子式：C6H8N2O2
分子量：140.14
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，114.5，67.9，63.4，46.6，33.5；
MS(EI)：(m/z)＝140(M+)。
实施例8：2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备
在室温下，将15.8克实施例1制得的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与300克氯化亚砜投入到反应釜中，加热至50℃，反应2小时。反应结束后，蒸出氯化亚砜，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得6.8克2-(3-氧代吗啉基)乙腈，收率49％。
结构式如下：
分子式：C6H8N2O2
分子量：140.14
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，114.5，67.9，63.4，46.6，33.5；
MS(EI)：(m/z)＝140(M+)。
实施例9：2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备
在室温下，将15.8克实施例1制得的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与42.6克五氧化二磷和300克甲苯投入到反应釜中，加热至50℃，反应4小时。反应结束后，蒸出甲苯，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得6克2-(3-氧代吗啉基)乙腈，收率43％。结构式如下：
分子式：C6H8N2O2
分子量：140.14
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，114.5，67.9，63.4，46.6，33.5；
MS(EI)：(m/z)＝140(M+)。
实施例10：2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备
在室温下，将15.8克实施例1制得的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与141.9克五氧化二磷和500克甲苯投入到反应釜中，0℃反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得5克2-(3-氧代吗啉基)乙腈，收率36％。
结构式如下：
分子式：C6H8N2O2
分子量：140.14
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.41(s，2H)，4.21(s，2H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，114.5，67.9，63.4，46.6，33.5；
MS(EI)：(m/z)＝140(M+)。
Claims (10)
1.一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物和脱水剂在可任选的溶剂中、在0℃至50℃下进行反应，从而生成由式I表示的2-(3-氧代吗啉基)乙腈
其中，所述的可任选的溶剂是指可以加溶剂，也可以不加溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水剂为五氧化二磷、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物和所述脱水剂的投料摩尔比为1∶(2～30)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物和所述脱水剂的投料摩尔比为1∶(3～10)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～48小时。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述反应时间为2～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的，
其中X为氯或溴。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，3-吗啉酮、所述卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间为0.5～48小时，反应温度为-80℃至回流温度。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、甲苯、或氯苯。
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