CN101991553B

CN101991553B - 一种依西美坦片及其制备方法

Info

Publication number: CN101991553B
Application number: CN200910075202.1A
Authority: CN
Inventors: 田书彦; 李风新; 王星; 李东; 赖丽芳
Original assignee: BEIJING YILING BIOLOGICAL ENGINEERING TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: BEIJING YILING BIOLOGICAL ENGINEERING TECHNOLOGY CO LTD; Beijing Yiling Bioengineering Co Ltd
Priority date: 2009-08-21
Filing date: 2009-08-21
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2029-08-21
Also published as: CN101991553A

Abstract

本发明提供了一种依西美坦片及其制备方法，本发明药物含有依西美坦主成分和崩解剂、填充剂、润滑剂等辅助成分。本发明药物的制备工艺包括粘合剂的制备、混合、制粒、干燥等步骤。本发明药物用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌，具有显著疗效。

Description

一种依西美坦片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种依西美坦片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

依西美坦是不可逆的芳香化酶抑制剂，可抑制绝经后女性的雌激素合成，从而阻止乳腺癌细胞生长。

乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42％的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40％。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90％。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40％左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1％。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45％，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

因此，依西美坦用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌，具有显著疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种依西美坦片及其制备方法。本发明药物用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌，具有显著疗效。

本发明依西美坦片由如下重量份的原辅料药制成：

依西美坦25、甘露醇50-70、微晶纤维素3-6、交联聚乙烯基吡咯烷酮1-3、羧甲基淀粉钠1-3、硬脂酸镁0.3-0.7、微粉硅胶0.3-0.7、羟丙基甲基纤维素0.3-0.7。

优选地，其原辅料药的重量份比例为：

依西美坦25、甘露醇60、微晶纤维素4.5、交联聚乙烯基吡咯烷酮2、羧甲基淀粉钠2、硬脂酸镁0.5、微粉硅胶0.5、羟丙基甲基纤维素0.5。

或者：

依西美坦25、甘露醇70、微晶纤维素6、交联聚乙烯基吡咯烷酮3、羧甲基淀粉钠3、硬脂酸镁0.7、微粉硅胶0.7、羟丙基甲基纤维素0.7。

或者：

依西美坦25、甘露醇50、微晶纤维素3、交联聚乙烯基吡咯烷酮1、羧甲基淀粉钠1、硬脂酸镁0.3、微粉硅胶0.3、羟丙基甲基纤维素0.3。

本发明还提供了上述依西美坦片的制备方法，它是由如下步骤组成的：

(a)粘合剂的配制：称取组方量的羟丙基甲基纤维素，加入纯化水，搅拌使溶解，制成2％的粘合剂水溶液，备用；

(b)混合：取组方量依西美坦、甘露醇、微晶纤维素、一半量的交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠放入湿法混合制粒机中混合10分钟，得混合粉末；

(c)制粒：将所需量的2％粘合剂溶液作为粘合剂，加入到混合粉末中制粒；

(d)整粒干燥：将制得的颗粒过24目筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)总混：在干颗粒中加入余下的交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠，然后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀；

(f)压片包衣，即得。

本发明所述依西美坦片的原辅料重量比例是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于片剂的制剂指导原则要求。

本发明依西美坦片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的依西美坦片进行了检测和研究。

1、按照实施例1的原辅料配方及制备方法，制得的片剂，在实验室各项指标检测结果见表1：

表1实验室检测结果：

由表1可见，实验室测得的各项指标，均符合片剂的相关标准。

2、按照实施例1的原辅料配方及制备方法，在中试规模条件下生产的三批中试样品的检验结果见下表2。

表2依西美坦片中试样品检验结果

由表2可见，本发明依西美坦片及其制备方法，生产出的依西美坦片各项监测指标均合格，可生产出符合片剂制剂要求的药品。

3、三批样品加速试验6个月的检验结果，即：按市售包装，在40℃温度和相对湿度75％±5％条件下放置6个月的检验结果。见表3。

表3三批样品加速试验6个月的检验结果

批号	外观	含量(％)	溶出度(％)	崩解时限(s)	有关物质(％)
						050601	无变化	99.33	98.74	52	0.48
050602	无变化	99.34	98.61	52	0.51
						050603	无变化	99.42	98.63	53	0.47

4、三批样品长期留样36个月的检验结果，即：在市售包装条件下常温自然放置36个月后的检验结果。见表4。

表4依西美坦片长期留样36个月检验结果

批号	外观	含量(％)	溶出度(％)	崩解时限(s)	有关物质(％)
						050701	无变化	99.94	99.62	51	0.31
050702	无变化	100.25	99.50	49	0.30
						050703	无变化	100.18	99.51	50	0.32

由表3及表4的结果可见，本发明依西美坦片在极端存放条件和常温自然状态下各项指标仍然符合片剂的制剂要求，可见本发明依西美坦片质量稳定，可规模生产。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

原辅料重量比例：依西美坦25克、甘露醇60克、微晶纤维素4.5克、交联聚乙烯基吡咯烷酮2克、羧甲基淀粉钠2克、硬脂酸镁0.5克、微粉硅胶0.5克、羟丙基甲基纤维素0.5克。

制备方法：(a)粘合剂的配制：称取组方量的羟丙基甲基纤维素，加入纯化水，搅拌使溶解，制成2％的粘合剂水溶液，备用；；

(b)混合：取组方量依西美坦、甘露醇、微晶纤维素、一半量的交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠放入湿法混合制粒机中混合，得混合粉末；

(c)制粒：将所需量的2％粘合剂溶液作为粘合剂，加入到步骤(b)所得混合粉末中制粒；

(e)总混：在步骤(d)所得干颗粒中加入余下的交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠，然后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀。

(f)压片包衣，即得。

实施例2

原辅料重量比例：依西美坦25克、甘露醇70克、微晶纤维素6克、交联聚乙烯基吡咯烷酮3克、羧甲基淀粉钠3克、硬脂酸镁0.7克、微粉硅胶0.7克、羟丙基甲基纤维素0.7克。

(f)压片包衣，即得。

实施例3

原辅料重量比例：依西美坦25克、甘露醇50克、微晶纤维素3克、交联聚乙烯基吡咯烷酮1克、羧甲基淀粉钠1克、硬脂酸镁0.3克、微粉硅胶0.3克、羟丙基甲基纤维素0.3克。

(f)压片包衣，即得。

Claims

1.一种依西美坦片的制备方法，所述依西美坦片的原辅料为：依西美坦25克、甘露醇60克、微晶纤维素4.5克、交联聚乙烯基吡咯烷酮2克、羧甲基淀粉钠2克、硬脂酸镁0.5克、微粉硅胶0.5克、羟丙基甲基纤维素0.5克；该制备方法包括如下步骤：

(e)总混：在步骤(d)所得干颗粒中加入余下的交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠，然后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀；

(f)压片包衣，即得。