CN101103976A - 一种含阿那曲唑的口服药物组合物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种含有颗粒的用于口服的药物组合物的处方组成及制备工艺，其特征为所述颗粒含有阿那曲唑、填充剂、及其他药用辅料。使阿那曲唑制成适宜的制剂，以具有良好的生物利用度及药物稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有颗粒的用于口服的药物组合物。具体而言，本发明涉及一种含有阿那曲唑(化学名为α，α，α′，α′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)-1，3-苯二乙腈)而且含有颗粒的用于口服的的药物组合物，该药物组合物可以制成口服片剂、胶囊剂和颗粒剂。
背景技术
芳香化酶抑制剂是治疗绝经后转移性乳腺癌的有效药物，经历了3代的发展。阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂的代表药物，具有选择性高、作用强、疗效好、副作用轻、服用方便等优点。阿那曲唑用于经他莫昔芬及其他抗雌激素疗法治疗后无效的绝经后妇女晚期乳腺癌、绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗及绝经后妇女早期乳腺癌。
阿那曲唑是一种高选择性非甾体芳香化酶抑制剂，能有效阻断内源性雌激素合成，降低患者体内雌激素水平。绝经后妇女，体内雌激素的主要来源是肾上腺产生的雄烯二酮在外周组织中芳香酶的作用下转化为雌酮，再进一步由雌酮转化为雌二醇。由于本品可抑制芳香化酶活性，从而减少体液循环中雌激素水平，其推荐剂量可在24h内降低体液循环中雌激素水平约70％，直到稳定期时体内雌激素水平在检测限下，雌激素水平降低可使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长。因此，对雌激素依赖性乳腺癌患者，有利于阻滞肿瘤生长，甚至导致癌细胞死亡。阿那曲唑对皮质醇和醛固酮分泌没有影响，临床应用本品没有孕激素样、雄激素样及雌激素样作用。
阿那曲唑于1995年经美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗转移性乳腺癌。在中国，从1997年9月至1998年6月进行了进口前的临床验证研究，单药治疗绝经后晚期乳腺癌患者，获得25.0％的有效率，于1999年经中国国家药品监督管理局(SDA)批准正式在国内上市。
2005年，Lancet公布的“阿那曲唑、他莫昔芬单独或联合用药”(ATAC)临床试验结果显示，阿那曲唑5年疗法在改善乳腺癌患者生存率和预防远处转移及对侧乳腺癌等方面优于他莫昔芬5年疗法。
ATAC是目前具有正式结论和最大样本数的乳腺癌临床试验，旨在验证阿那曲唑是否为一种较TAM疗效更佳、耐受性更好，并可减少复发的早期乳腺癌内分泌辅助治疗药物。研究的主要终点为无病生存期、安全性和耐受性；次要终点包括对侧乳腺癌发生率、远处转移复发时间、总生存率、死亡时间等。该研究共随访49941例患者-年，总事件数为1861件。
ATAC试验结果显示，在所有治疗人群中，阿那曲唑较TAM可显著延长无病生存率13％(HR＝0.87)，明显降低复发风险21％(HR＝0.79)，减少远处转移复发时间14％(HR＝0.86)，降低对侧乳腺癌发生率42％(HR＝0.58)。这一结果说明，阿那曲唑可进一步增强辅助内分泌治疗的疗效，使复发危险再次降低26％，而且阿那曲唑的疗效优势贯穿了包括最初1～3年的整个治疗期，并且未出现TAM组在术后1～3年出现的复发高峰。
耐受性分析显示，与TAM相比，阿那曲唑组的不良事件尤其是妇科和血管事件的发生率显著降低。发生药物相关不良事件患者的比例，阿那曲唑和TAM组分别为60.9％和68.4％(p＜0.0001)。因不良事件而退出试验的患者比例，两组分别为11.1％和14.3％(P＝0.0002)。
ATAC是迄今为止最大规模的比较第三代AI与TAM疗效的临床试验。随着随访时间的延长，阿那曲唑显示出较TAM更好的疗效和耐受性。阿那曲唑在最初3年的疗效优势提示，应早期使用最有效的治疗手段。
但是因为阿那曲唑难以溶解于水，而且口感十分苦涩，所以根据现有生产条件，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使阿那曲唑制成适宜的制剂，以具有良好的生物利用度、顺应性及药物稳定性。
发明内容
根据现有辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使阿那曲唑制成适宜的制剂，以具有良好的生物利用度、顺应性及药物稳定性。
本发明提供了一种含有阿那曲唑、填充剂及其他辅料的口服药物组合物颗粒，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、无机盐或其混合物。制剂还可以包含适当的崩解剂、润滑剂、粘合剂和有助于成粒或压片过程的类似物质。颗粒的制备方法，可以为干法制粒或湿法制粒。此组合物颗粒可以制备成颗粒剂、片剂、硬胶囊。
崩解剂选用常用辅料如羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等，本发明优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂用量为1％-20％。
润滑剂可选用如硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇等，本发明优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
本发明提供的颗粒的制备方法可为该领域已知的任何制备方法。优选湿法制粒，其工艺流程为：将粘合剂溶解或分散于润湿剂中，将含有/或不含粘合剂的润湿剂加入包含阿那曲唑及一种或多种颗粒内辅料的搅拌机中，充分混合，将混合物制成颗粒，后干燥制得的颗粒。
湿法制粒方法由于可以显著改善混合物料的流动性，因此在除填充剂以外的其他必要辅料的选择上范围较广，但是要注意其他辅料的性质对稳定性的影响。
下面用实施例进一步说明本专利，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
具体实施方式：
实施例1：
| 阿那曲唑 | 1.00g |
| 乳糖 | 125.22g |
| 羧甲淀粉钠 | 6.75g |
| 聚维酮K30 | 1.35g |
| 硬脂酸镁 | 0.68g |
| 制成 1000片 | |
制备工艺
阿那曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛。将聚维酮K30溶于40％乙醇溶液中，配制成5％聚维酮K30醇溶液，作为粘合剂。将阿那曲唑、乳糖和羧甲淀粉钠在混合机内混合均匀，用上述粘合剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分3％以下，向干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。
实施例2：
| 阿那曲唑 | 1.00g |
| 乳糖 | 50g |
| 微晶纤维素 | 40g |
| 交联聚维酮XL-10 | 8g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 制成 1000粒 | |
制备工艺
阿那曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛，称取阿那曲唑、乳糖、微晶纤维素及1/2量的交联聚维酮XL-10在混合机中混合均匀，用水作润湿剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分在3％以下，向干颗粒中加入另外1/2量交联聚维酮XL-10及硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药含量，确定片重，压片。
实施例3：
| 阿那曲唑 | 1g |
| 淀粉 | 150g |
| 甘露醇 | 950g |
| 蔗糖 | 400g |
| 桔子香精 | 1g |
| 柠檬黄60 | 1.5g |
| 制成 1000片 | |
制备工艺
阿那曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛。用煮浆法制备15％的淀粉桨作为粘合剂。将阿那曲唑、蔗糖、柠檬黄60和甘露醇在混合机内混合均匀，用上述粘合剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分3％以下，向干颗粒中加入桔子香精，混合均匀，筛分，制成颗粒剂。
实施例4：
| 阿那曲唑 | 1g |
| 磷酸氢钙 | 80g |
| 交联聚维酮XL-10 | 10g |
| 滑石粉 | 5g |
| 硬脂酸镁 5g |
制成 1000片
制备工艺
阿那曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛，称取阿那曲唑、磷酸氢钙及交联聚维酮XL-10在混合机中混合均匀，用水作润湿剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分在3％以下，向干颗粒中加入滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药含量，确定片重，压片。
实施例1-4的检验结果及稳定性情况见表1、表2
表1.检验结果
| 含量 | 溶出度 | 含量均匀度 | 有关物质 | 脆碎度 | |
| 实施例1 | 99.18％ | 97.61％ | 4.2％ | 0.40％ | - |
| 实施例2 | 100.02％ | 99.20％ | 2.7％ | 0.26％ | 0.14％ |
| 实施例3 | 99.88％ | 97.62％ | 2.8％ | 0.33％ | - |
| 实施例4 | 99.94％ | 98.87％ | 3.4％ | 0.28％ | 0.12％ |
表2.40℃6个月加速实验结果
| 含量 | 溶出度 | 有关物质 | |
| 实施例1 | 99.03％ | 98.72％ | 0.36％ |
| 实施例2 | 100.00％ | 99.37％ | 0.32％ |
| 实施例3 | 100.02％ | 97.99％ | 0.44％ |
| 实施例4 | 99.97％ | 98.86％ | 0.34％ |
表3.长期12个月稳定性实验结果
| 含量 | 溶出度 | 有关物质 | |
| 实施例1 | 99.23％ | 98.77％ | 0.33％ |
| 实施例2 | 100.06％ | 99.37％ | 0.41％ |
| 实施例3 | 100.12％ | 97.51％ | 0.38％ |
| 实施例4 | 99.86％ | 96.89％ | 0.26％ |
因此，从表1～表3所示的结果可以看出，本发明的含有阿那曲唑的口服药物组合物质量优良且很稳定，因此是一种优良的制剂。
需要说明的是，对于本说明书中处方和制备工艺的详细描述及用于解释的实施例中公开的方法的小的变化及修改对于本领域技术人员而言是简单且显而易见的，并且包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含有颗粒的用于口服的药物组合物，其特征为所述颗粒含有阿那曲唑、填充剂、及其他药用辅料。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、无机盐或其混合物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其他药用辅料可包括崩解剂、润滑剂、润湿剂或粘合剂。
4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于此组合物颗粒可制成片剂、颗粒剂、硬胶囊。
5.权利要求3所述的崩解剂包括淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠以及其它有崩解作用的辅料或其混合物。
6.权利要求3所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶以及其它有润滑作用的辅料或其混合物。
7.权利要求3所述的润湿剂包括水、醇类以及其它有润湿作用的辅料或其混合物。
8.权利要求3所述的粘合剂包括PVP、淀粉及淀粉衍生物、纤维素衍生物、以及其它有粘合作用的辅料或其混合物。
9.权利要求1所述的药物组合物制备方法，包括：
(1)、将粘合剂溶解或分散于润湿剂中；
(2)、将含有/或不含粘合剂的润湿剂加入包含阿那曲唑及一种或多种颗粒内辅料的搅拌机中；
(3)、将混合物制成颗粒；
(4)、干燥制得的颗粒。
10.权利要求1所述的药物组合物制备方法，包括：
(1)、将包含阿那曲唑及一种或多种颗粒内辅料的混合物混合均匀；
(2)、将混合物用干法制成颗粒。
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| CNA2006100365453A CN101103976A (zh) | 2006-07-14 | 2006-07-14 | 一种含阿那曲唑的口服药物组合物及其制备工艺 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102085191A (zh) * | 2009-12-08 | 2011-06-08 | 北京以岭生物工程有限公司 | 一种阿那曲唑口腔崩解片及其制备方法 |
| CN103948569A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-07-30 | 赵辉 | 一种阿那曲唑缓释胶囊 |
| WO2016062278A1 (zh) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | 朗齐生物医学股份有限公司 | 内分泌疾病用药在制备抑制癌症的医药组合物中的应用 |
| CN113133982A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-20 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种阿那曲唑片及其制备方法 |
-
2006
- 2006-07-14 CN CNA2006100365453A patent/CN101103976A/zh active Pending
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