CN101990542A - 环巴胺酒石酸盐及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于调节润滑蛋白依赖的通路活化的组合物和方法。本发明提供了高度水溶性的环巴胺类似物，所述类似物是刺猬蛋白信号传递的强效抑制物。本发明的化合物特别可用于治疗癌症。

Description

环巴胺酒石酸盐及其用途

相关申请的交叉引用

本国际申请依照35U.S.C.§119(e)要求以2008年2月8日提交、现已放弃的名称为“环巴胺酒石酸盐(Cyclopamine Tartarate Salt)”的美国临时专利申请No.61/027,337为优先权基础，该临时申请的内容通过引用的方式纳入本文。

联邦资助说明

本发明在某些方面是使用获自美国国立癌症研究所(NationalCancer Institute)授予的第CA94160号基金完成的。因此，美国联邦政府享有本发明的一些权利。

本发明的背景

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的新方法。更具体而言，本发明涉及通过将环巴胺衍生物直接结合于润滑蛋白(smoothened)而抑制刺猬蛋白(hedgehog)信号传递通路，以及该抑制作用的用途。

背景技术

刺猬蛋白(Hh)基因是两名诺贝尔奖得主通过对果蝇Drosophila的分节进行遗传分析而鉴定得到的(1)。含7个跨膜结构域的润滑蛋白(SMO)为该通路的信号转导的关键因子，其功能在不存在刺猬蛋白配体的情况下被另一跨膜蛋白Patched(PTC)抑制。在存在活性刺猬蛋白配体的情况下，刺猬蛋白与其受体PTC的结合可解除该抑制作用，使得SMO向下游发出信号，最后将信号传导至Gli转录因子。Gli分子作为转录因子，可通过与位于靶基因启动子区的特异性共有序列直接关联，从而调节所述靶基因表达(2，3)。

刺猬蛋白信号传递通路对于干细胞功能和癌症发展是至关重要的。现在对人癌症中刺猬蛋白信号传递的理解的主要突破来自这样的发现：即果蝇patched基因(PTCH1)的人同源物的突变与基底细胞癌(BCC)的罕见遗传形式-基底细胞痣综合征(也称为戈兰综合征(Gorlinsyndrome))有关(4-6)。最近的研究表明，Hh信号传递在多种类型的皮肤外肿瘤中被激活，所述皮肤外肿瘤包括脑肿瘤、胃肠癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌(7)。已经发现并合成了刺猬蛋白通路的特异性信号传递拮抗物，它们在新型癌症治疗中有重要临床意义。由Genentech进行的刺猬蛋白拮抗物的成功I期临床试验进一步突出显示了通过抑制刺猬蛋白信号传递来治疗癌症的可行性和临床意义。

环巴胺被发现通过直接结合润滑蛋白发挥作用(8)。在发现环巴胺、刺猬蛋白信号传递通路的活性和癌症形成之间的联系后，科学家已向如下这样的研究方向努力，即将环巴胺用作抑制刺猬蛋白通路并提供可能的癌症治疗作用的化合物。多项引人关注的研究结果已经报道了环巴胺对抗多种癌症的效果(7)。然而，环巴胺仍存在若干问题。第一，环巴胺不溶于水，因此造成药物送递方面的问题。第二，环巴胺有毒，会造成脱靶效应。

本领域仍需要一种这样的环巴胺衍生物：其a)溶于水、b)毒性低和c)是刺猬蛋白通路的强效抑制物。本发明实现了本领域中这种长期以来未满足的需求。

发明内容

本发明提供了如下这样的类固醇生物碱环巴胺的羟基羧酸盐，即该盐是可溶于水的，并且可用于抑制细胞的增殖以及/或者促进细胞凋亡(例如在治疗增殖性障碍如癌症中)。本发明的刺猬蛋白通路拮抗物可用于抑制细胞或组织的增殖(或其他生物学后果)。

在一些实施方案中，本发明的方法用于抵消不需要的刺猬蛋白通路活化所致的表型效应，所述活化例如由刺猬蛋白功能获得突变、Ptc功能丧失突变或Smo功能获得突变而引起。例如，本发明的方法可涉及，将细胞(在体外或在体内)与量足以拮抗Smo依赖的通路活化的本发明的刺猬蛋白通路拮抗物(在下文定义)相接触。这种拮抗作用将停止或延缓不需要的细胞增殖，并且可导致细胞死亡。

在一些实施方案中，通过向有需求的受试者给予有效量的环巴胺的羟基羧酸盐，从而可将本发明的方法和化合物用于预防或治疗干细胞相关的人类病症。

在一些实施方案中，本发明的方法和化合物可用于在体外和/或在体内调节细胞增殖和/或细胞死亡，例如用于治疗基底细胞癌和如下部位的恶性障碍：头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、小肠、结肠、直肠、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑。

本发明的一些实施方案是在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给予有效量的环巴胺的羟基羧酸盐。环巴胺的羟基羧酸盐表示为下式：

在一个实施方案中，本发明的方法可用于在受试者中治疗癌症，包括向所述受试者给予有效量的下式的环巴胺酒石酸盐：

在一些实施方案中，本发明的方法可用于在细胞中拮抗刺猬蛋白通路，包括使表达润滑蛋白的细胞与有效量的环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物相接触。

在一些实施方案中，本发明的方法和化合物可用于在受试者中治疗银屑病的症状。本发明的化合物可作为单一试剂或者与一种或多种抗银屑病药剂相结合用于治疗银屑病。在具体的实施方案中，本发明的化合物通过外用给药给予有需求的受试者。

本发明的化合物可以进一步配制为包含可药用赋形剂的药物制剂，用于作为治疗癌症的手段给予患者。可将本发明的刺猬蛋白通路拮抗物或其类似物以及/或者包含它们的制剂给予患者，以治疗涉及不需要的细胞增殖的病症，例如头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、小肠、结肠、直肠、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑的癌症和/或肿瘤。在一些实施方案中，这类化合物或制剂被全身(例如非消化道)给药和/或局部(例如外用)给药。

附图说明

图1：刺猬蛋白信号传递的简化示意图。

图2A-2D：环巴胺酒石酸盐对刺猬蛋白信号传递、胚胎体形成和运动神经元分化的抑制。KAAD-KAAD环巴胺；Cyc-环巴胺；Tart-环巴胺酒石酸盐；Cyc-T：环巴胺酒石酸盐。图2A：运动神经元分化的简化示意图。图2B：用于监测H9的凝胶迁移测定；H9：运动神经元分化的标记物。图2C：在存在4’，6-二脒基-2-苯基吲哚下的荧光显微术，其表明环巴胺酒石酸盐可减少EB的数量和大小。图2D：环巴胺酒石酸盐可减少EB的数量和大小。

具体实施方式

本说明书中使用“a(一个)”或“an(一种)”可指一个/种或多个/种。如权利要求书中使用的，当与词语“包含”结合使用时，词语“a”或“an”可指一个/种或多于一个/种。本文使用的“另一”或“其他”可指至少第二或更多的相同或不同的主张要素或其组分。再者，除非上下文中需要，否则单数的术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。

除非明确地指出仅指替代物或者替代物互相排斥，否则本文权利要求书中使用的术语“或”用于指“和/或”，但本文公开内容支持仅指替代物以及“和/或”的定义。

术语“羟基羧酸”是指通式R-COOH的有机酸，特征在于存在羧基(-COOH)和羟基(-OH)。

环巴胺的“羟基羧酸盐”是碱-环巴胺和羟基羧酸的中和反应所形成的产物。环巴胺的羟基羧酸盐的结构式如下：

“基底细胞癌”以多种临床和组织学形式存在，例如结节溃疡性的、表皮的、着色的、硬斑病样(morphealike)、纤维上皮瘤和痣样综合征。基底细胞癌是人类最常见皮肤新生物。非黑色素瘤皮肤癌的大多数新病例属于该类。

术语“癌”是指由上皮细胞组成的恶性新生物，其倾向于浸润周围组织并发生转移。癌实例包括：“基底细胞癌”，该癌是皮肤的上皮肿瘤，虽然很少转移，但是具有局部入侵和破坏的可能性；“鳞状细胞癌”，该癌是指起于鳞状上皮的癌并具有立方型细胞；“癌肉瘤”，该癌包括由癌组织和肉瘤组织组成的恶性肿瘤；“腺囊性癌”，以被小上皮细胞巢或束分开或包围的玻璃性间质或粘液性间质的筒状物或带状物为标志的癌，出现于乳腺、唾液腺和呼吸道的粘液腺中；“表皮样癌”，该癌是指倾向于以与表皮的细胞相同的方式分化的癌性细胞，即它们倾向于形成棘细胞并发生上皮角化；“鼻咽癌”，该癌是指起于鼻后空间的上皮层中的恶性肿瘤；以及“肾细胞癌”，该癌与由各种排列的小管细胞组成的肾实质癌相关。

其他癌性上皮生长物有“乳头状瘤”，该瘤是指源自上皮、病因为乳头状瘤病毒的良性肿瘤；以及“表皮样瘤”，该瘤是指在神经沟闭合时由于夹杂外胚层成分而形成的脑肿瘤或脑膜肿瘤。

就本发明的治疗方法而言，一种主题化合物的“有效量”是指制剂中如下这样的拮抗物量，即该制剂作为所需给药方案的一部分施用时，该量可引起例如细胞增殖速度和/或细胞存活率出现待治疗障碍临床可接受标准所规定的变化。

术语“上皮细胞”、“上皮的”和“上皮”是指内体表和外体表(皮肤、粘液和浆液)的细胞覆盖物，包括其衍生的腺体和其他结构，例如角膜细胞、食道细胞、表皮细胞和毛囊上皮细胞。上皮组织的其他实例包括：嗅上皮，该上皮为衬于鼻腔嗅区内并包含味觉受体的假复层上皮；腺上皮，该上皮是指由分泌细胞组成的上皮；鳞状上皮，该上皮是指由扁平板样细胞组成的上皮。术语上皮还可以指变移上皮，如特征性地出现于空腔器官内层的上皮，所述空腔器官经受收缩和延伸造成的剧烈机械变化，例如，为分层的鳞状上皮和柱状上皮之间的过渡层的组织。

细胞的“生长状态”是指所述细胞的增殖速率和/或所述细胞的分化状态。“改变的生长状态”是以非正常增殖速率为特征的生长状态，例如细胞增殖速率相对于正常细胞呈现增加或降低。

术语“刺猬蛋白通路拮抗物”是指抑制刺猬蛋白通路的功能例如抑制靶基因(Gli1和Ptc基因)转录的试剂，所述靶基因在正常细胞中受细胞与刺猬蛋白的接触行为的诱导。除了改变润滑蛋白依赖的通路外，本发明的刺猬蛋白通路拮抗物在一些实施方案中还可用于克服Ptc功能丧失、润滑蛋白功能获得和/或刺猬蛋白功能获得。如果合适的话，术语“功能丧失”和“功能获得”是指例如Ptc基因、刺猬蛋白基因或润滑蛋白基因的异常修饰或突变，或者这类基因的表达水平的降低或升高，这会导致诸如与Smo功能丧失类似的表型，或者与细胞与刺猬蛋白相接触类似的表型，例如刺猬蛋白通路的异常活化。所述突变可包括Ptc或Smo基因产物丧失调节Gli/Ci蛋白如Gli1、Gli2和Gli3的活性水平的能力。

本文使用的“永生化细胞”是指这样的细胞，即该细胞已经经化学手段和/或重组手段改变，从而使得所述细胞有能力在培养中无限次分裂生长。

本发明的方法治疗的“患者”或“受试者”可以指人或非人类的动物。

短语“可药用的”在本文中用来指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，即在合理的医学评定范围内，它们适合用于与人和动物的组织相接触，而无过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，对应于合理的效益/风险比。

本发明的一些实施方案是在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给予有效量的环巴胺的羟基羧酸盐。环巴胺的羟基羧酸盐表示为下式：

本发明的一些实施方案是通过向有需求的受试者给予有效量的环巴胺的羟基羧酸盐从而预防和治疗干细胞相关的人类病症的方法。

本发明的一个实施方案是在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给予有效量的下式的环巴胺酒石酸盐或其类似物：

在本发明的实施方案中，所述癌症可位于头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、小肠、结肠、直肠、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑中。所述癌症可以为基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、胃癌、食道癌、胆道癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌或髓母细胞瘤。

在本发明的实施方案中，环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物与放射治疗或其他抗癌化学治疗剂结合用于癌症治疗。所述环巴胺的羟基羧酸盐可被局部给药至肿瘤，或全身给药，或者吸入给药、口服给药、静脉内给药、舌下给药、眼部给药、经皮给药、直肠给药、阴道给药、外用给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、皮下给药、含服给药或经鼻给药方法给药。

在一些实施方案中，本发明的方法可用于在细胞中拮抗刺猬蛋白通路，包括将表达润滑蛋白的细胞与有效量的环巴胺的羟基羧酸盐相接触(在体内或在体外)。

刺猬蛋白信号传递通路

刺猬蛋白信号传递在许多发育阶段中是必需的，尤其是在左右对称的形成中。刺猬蛋白信号传递的丧失或减少会导致多种发育缺陷和畸形，其中独眼是最引人注目的一种。

许多肿瘤和增殖病症已被证明依赖于刺猬蛋白通路。这类细胞的生长和存活可受到本发明的化合物治疗的影响。已经报道，活化的刺猬蛋白通路突变出现于散发的基底细胞癌和中枢神经系统的原始神经外胚层肿瘤中。刺猬蛋白通路失控的活化还出现于多种癌症类型中，例如消化道癌，包括胰腺癌、食道癌、胃癌；肺癌；乳腺癌；以及肝细胞癌。

刺猬蛋白通路的小分子抑制已经被证明可抑制以下癌症的治疗：基底细胞癌(9)，髓母细胞瘤(10)，胰腺癌(11)，胃肠癌、食道癌(10)，肺癌(11)和前列腺癌(12，13)。

另外，已经表明，许多癌症类型具有不受控制的刺猬蛋白通路活化，例如乳腺癌、肝细胞癌、恶性血液病、基底细胞癌、髓母细胞瘤和胃癌。如在实施例中所示，本文公开的化合物(环巴胺酒石酸盐)已被证明可调节刺猬蛋白通路，并且已被证明可抑制肿瘤生长。因此，本发明人相信，所述化合物可用于治疗多种病症，例如多种癌症。

环巴胺

环巴胺——一种来源于植物的类固醇生物碱——可直接结合于SMO的跨膜螺旋，并抑制刺猬蛋白信号传递。对于与刺猬蛋白信号传递相关的人类癌症，SMO的小分子拮抗物如环巴胺的发现已经为其开辟了分子靶向的治疗和预防的新前景。

口服环巴胺可阻断Ptch1+/-小鼠中50％的UV诱导的基底细胞癌细胞的生长，这可能是通过增加Fas诱导的凋亡实现(14)。此外，环巴胺治疗在该小鼠模型中可阻止另外的用显微镜可见的基底细胞癌细胞的形成，暗示环巴胺用于基底细胞癌预防的可能用途。给予环巴胺减少了基底细胞癌细胞，凸显了环巴胺对于刺猬蛋白通路的特异性。使用源自该小鼠模型的鼠基底细胞癌细胞系，环巴胺显示出可抑制细胞增殖。类似地，环巴胺可有效地减少Ptch1+/-小鼠中的髓母细胞瘤发育(15)，以及nu/nu小鼠中的多种癌细胞系的肿瘤生长。然而，环巴胺仍存在一些问题。环巴胺不溶于水，因此药物送递成为一个难题。另外，环巴胺有毒，会造成脱靶效应。本文中提供了这样的证据，即环巴胺衍生物——具体是环巴胺的羟基羧酸盐——是高度水溶性的，并且可有效地抑制刺猬蛋白信号传递和干细胞功能。

药物组合物

在一些实施方案中，本发明提供了可药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种上文所述化合物，所述化合物与一种或多种可药用载体(添加物)和/或稀释剂配制在一起。本发明的药物组合物可被特别配制成以固体形式或液体形式给药，包括适合于如下的给药形式：(a)口服给药，例如灌服剂(drench)(水性或非水性溶液或悬液)、片剂(例如用于含服、舌下和全身吸收的片剂)、胶囊剂、大药丸、粉剂、颗粒剂、施用于舌的糊剂；(b)非消化道给药，例如通过皮下注射、肌内注射、静脉内注射或硬膜外注射例如无菌溶液或悬液，或者持续释放制剂；(c)外用，例如作为乳膏、软膏剂或者施用于皮肤控释贴片或喷雾剂；(d)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道拴、乳膏或泡沫；(e)舌下给药；(f)眼部给药；(g)经皮给药；(h)肺部给药；或者(i)经鼻给药。

可应用于本发明的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们合适的混合物；植物油，例如橄榄油；以及可注射的有机酯，例如油酸乙酯。通过例如以下方式可保持合适的流动性：使用包衣材料如卵磷脂，对于分散系而言保持所需的颗粒大小，以及使用表面活性剂。

这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧剂。为防止微生物对本发明的化合物的作用，可通过包含多种抗细菌剂和抗真菌剂予以确保，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。还可按需要在所述组合物中加入等渗剂，例如蔗糖、氯化钠等。另外，通过加入延缓吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶可实现所述可注射药物形式的延长吸收。

制备这些制剂或组合物的方法包括如下步骤：将本发明的化合物与所述载体并任选还与一种或多种辅助成分相结合。通常，所述制剂可通过如下方式制备：使本发明的化合物与液体载体和/或细粒固体载体均匀地接触混合，然后根据需要对产品定形。

当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，可以以其自身形式给药，或者作为药物组合物给药，在所述组合物中包含例如约0.1-99％，约10-50％，约10-40％，约10-30％，约10-20％或约10-15％的活性成分和可药用载体。

本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以有变化，目的是得到的活性成分量对于具体的患者、组合物和给药方式可有效达到所需的治疗反应，而对所述患者无毒。

所选的剂量水平将依赖于多种因素，包括应用的本发明的具体化合物或者其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所应用的具体化合物的排泄或代谢速率；吸收的速率和程度；治疗的持续时间；与应用的具体化合物结合使用的其他药物、化合物和/或材料；被治疗的患者的年龄、性别、体重、状态、总体健康情况和以前的医疗史；以及医学领域中公知的类似因素。

一般而言，本发明的化合物的合适日剂量将是这样的量，即所述化合物的量是有效产生治疗效果的最低剂量。这类有效剂量通常取决于上文所述的因素。一般而言，当为获得所标明的效果使用本发明的化合物时，对于患者的口服剂量、静脉内剂量和皮下剂量可为每千克体重每天约0.0001-约100mg、约0.001-约100mg、约0.01-约100mg、约0.1-约100mg或约1-约50mg。

接受该治疗的受试者可为任何需要治疗的动物，一般而言包括灵长类(特别是人类)和其他哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；以及家禽和宠物。

实施例1

环巴胺酒石酸盐的生产。

环巴胺酒石酸盐为下式的化合物：

环巴胺酒石酸盐通过使0.1摩尔酒石酸和0.2摩尔环巴胺的甲醇溶液进行反应而制备。将该溶液加热直至溶液体积减少至三分之一，加入乙醚。然后将该溶液冷却、过滤并使其沉淀。一般而言，该方法也适合于生产任何环巴胺的羟基羧酸盐。

刺猬蛋白信号传递和干细胞功能的抑制

环巴胺酒石酸盐可有效地抑制刺猬蛋白信号传递和干细胞功能。为了测试干细胞功能，使用了运动神经元分化实验。将第一胚胎干细胞用于形成干细胞球(胚胎体，EB)。在存在视黄酸(RA)和音猬蛋白(sonichedgehog)或SMO激动药purmorphamine(AG)的情况下，可分化成多种类型的神经元。这些神经元可以通过不同的标记物区分。Hb9被认为是运动神经元的标记物(图2A)。如从图2B-2D中可看出的，环巴胺酒石酸盐与KAAD-环巴胺(最强的刺猬蛋白信号传递抑制物之一)一样有效(图2B、2D)，表明环巴胺酒石酸盐是一种强效的刺猬蛋白信号传递抑制物。

本文中引用了如下参考文献：

1.Nusslein-Volhard，C.&Wieschaus，E.1980.Nature 287，795-801.

2.Sasaki，H.，Hui，C.，Nakafuku，M.&Kondoh，H.1997.Development 124，1313-22.

3.Kinzler，K.W.&Vogelstein，B.1990.Mol Cell Biol 10，634-42.

4.Hahn，H.et al.1996.Cell 85，841-51.

5.Johnson，R.L.et al.1996.Science 272，1668-71.

6.Epstein，E.，Jr.2001.Med Pediatr Oncol 36，555-8.

7.Xie，J.2008.Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai)40，670-80.

8.Chen，Taipale，Cooper，& Beachy，2002.Genes Dev 16，2743-8.

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10.Berman，et al.2002Science 297，1559-61.

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12.Watkins，et al.2003.Nature 422，313-7.

13.Karhadkar，et al.2004.Nature 431，707-12.

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15.Sanchez P，et al.2005.Mech Dev，122，223-230.

本说明书中提及的任何专利或出版物示出了本发明所属技术领域技术人员的水平。而且，这些专利和出版物通过引用的方式纳入本文，其纳入程度就如同每一单份出版物具体地且单独地通过引用的方式纳入。

本领域技术人员应容易理解，本发明十分适合于实现所述目标并获得所提及的结果和优点，以及本文固有的那些目标、结果和优点。如权利要求书的范围所限定的，本发明的主旨中涵盖的其变化和其他用途应是本领域技术人员可以想到的。

Claims (19)

1.一种水溶性化合物，其中所述化合物为环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物。

2.权利要求1的化合物，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐为环巴胺酒石酸盐或其类似物。

3.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物或其类似物以及至少一种可药用赋形剂。

4.一种在受试者中预防干细胞相关人类病症的方法，所述方法包括：向有需求的所述受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其类似物。

5.一种在受试者中治疗干细胞相关人类病症的方法，所述方法包括：向有需求的所述受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其类似物。

6.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需求的所述受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其类似物。

7.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需求的所述受试者给予有效量的权利要求2的化合物或其类似物。

8.权利要求6的方法，其中所述癌症位于头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、小肠、结肠、直肠、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑中。

9.权利要求8的方法，其中所述癌症为基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、胃癌、食道癌、胆道癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌或髓母细胞瘤。

10.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐与放射治疗或另一种抗癌化学治疗剂结合使用。

11.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐被局部给药至肿瘤。

12.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐被全身给药。

13.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐的给药方式为吸入给药、口服给药、静脉内给药、舌下给药、眼部给药、经皮给药、直肠给药、阴道给药、外用给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、皮下给药、含服给药或经鼻给药。

14.权利要求8的方法，其中所述给药方式为口服给药、静脉内给药或外用给药。

15.一种用于在细胞中拮抗刺猬蛋白通路的方法，包括使表达润滑蛋白的细胞与有效量的权利要求1中限定的环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物相接触。

16.权利要求15的方法，其中所述接触在体外进行。

17.权利要求15的方法，其中所述接触在体内进行。

18.一种在受试者中治疗银屑病的方法，包括向有需求的受试者给予治疗有效量的权利要求1中限定的环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物。

19.权利要求18的方法，其中所述化合物的给药方式为外用给药。

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