CN101987082B - 固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种固体制剂。该固体制剂包含：一种湿不稳定的物质、一种足够量的常温下无吸湿性的糖醇(I)、一种足够量的熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂和/或无一种药学上可接受的添加剂和/或无一种活性成分，其中，上述熔融粘合剂熔融固化粘合上述糖醇(I)形成使上述固体制剂对外部环境完全或基本完全隔离的桥连物。本发明还揭示了该固体制剂的制备方法。该固体制剂具有极高的湿稳定性、较高的亲水性、较好的崩解或释放性能、较好的机械性能；对外环境高度隔离并可隔离不良气味或口味；可以以全干法生产。

Description

固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种固体制剂。更具体地说，本发明涉及一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂。本发明还涉及一种固体制剂的制备方法。 

发明背景 

有一些物质包括活性成分在空气中容易吸附水分，表面被润湿，发生嘲解或结块等物理变化，甚至发生变色、分解等化学反应。这种现象称为吸湿(性)。还有一些活性成分则刚好相反，本身失去水分，表现为风化(性)。例如，有些化学稳定性差的药物粉末，如阿司匹林、青霉素G钠(或钾)、氯乙酰胆碱、盐酸四环素等，表面吸水后，可发生分解；氯化钙、溴化钠、碘化钾、氯化铵等吸湿后发生潮解或液化；蛋白银、枸橼酸铁铵等吸湿后结块；有些药物吸湿后发生晶型转变；淀粉、酵母、胃蛋白酶、胰酶等均易吸湿而滋生细菌、霉菌，引起变质。 

活性成分的吸湿性、风化性对固体制剂在制备、贮存中的稳定性有很大影响。例如，片剂、颗粒剂中的吸湿成分吸湿后硬度下降，碎脆度变差，制剂变软，相互粘连，易发生霉变等变质现象；片剂、颗粒剂中的成分过度失去水分，可能出现开裂现象；胶囊内容物失去水分，可能便胶囊吸收湿气后变软变粘而膨胀，甚至发生溶化，并有利于微生物的滋长；胶囊内容物吸收水分，胶囊则失去水分变硬变脆，容易破裂。再如，在对固体制剂制备过程中，颗粒吸湿太多，可能出现粘冲，流动性变差，使压片过程难以进行；也会因颗粒吸湿太多，颗粒流动性变差，使胶囊剂、颗粒剂的分装难以进行。 

为了减少在贮存、运输等过程中湿气对固体制剂的影响，人们常采用包衣(参见《实用药物制剂技术》，庄越等著，人民卫生出版社，1999年1月第1版及专利US20040043064、CN1157002、US6495163)及药物微囊化、微球化(参见《药物新剂型与新技术》，陆彬，人民卫生出版社，1998年4月第1版，第165页及专利US 4460722、US6544646、US5213810)等技术。也有人使用脂类等疏水物质减少湿气对制剂的影响(参见专利US6596308及WO00040205)。上述技术的主要缺点在于制剂亲水性下降，活性成分从固体制剂中释放会变慢。而这些影响对普通片剂特别是口腔速溶片剂等是至关重要的。 

例如，有人在制备口腔速溶片时使用脂类如羊毛脂、羊毛脂醇，天然蜡类如巴西棕榈蜡，天然或合成聚合物如PEG200～20000，麦芽糊精，糖类如葡萄糖等热熔固化作为交接剂或粘 合剂(参见专利WO02/47607、US5853758)。此技术采用如脂类、蜡类，一定程度上可解决速溶片中的湿不稳定的物质对湿的稳定性，但会使制剂亲水性下降，活性成分从固体制剂中释放同样会变慢。更重要的是，所采用的分子量小于4000的PEG尤其是分子量小于2000的PEG(参见《药用辅料手册》(第4版)，R.C.罗等编，郑俊民译，化学工业出版社，2005年1月第1版，第526页)、麦芽糊精，葡萄糖等糖类具有较强的吸湿性，将影响或严重影响湿不稳定的物质在固体制剂制备、贮存、运输等过程中的稳定性。 

此外，有人在CN1473036A揭示了一种含有药物、稀释剂及比药物、和稀释剂熔点相对低的糖类、熔点低的糖类均一地掺合在片剂中，在药物及/或稀释剂的颗粒间，通过熔点低的糖类熔融固化物形成交联构成的口腔内迅速崩解性片剂及其制造方法。此技术的一个重大缺陷是大多数糖类物质有较高的吸湿性，不利于其内含的湿不稳定的药物或其他成分，影响制剂的湿稳定性。 

更重要的是，上述列举的两种口腔片剂技术制备的制剂的孔隙率较高，环境中的水分或湿气可通过孔隙进入制剂内部，使制剂内部的湿不稳定的物质发生物理和/或化学变化；此外，在实际应用中，均不同程度地表现出机械强度不够理想的缺点，如硬度不够高、脆碎度不够好，较易出现裂片、碎片等问题，这将使制剂在外力的作用下产生新的裂缝或孔道，从而其中湿不稳定的物质暴露于环境中的湿气。这些因素较大地影响制剂的湿稳定性。 

虽然一些常温下无吸湿性的物质被用作配制高湿度敏感性生理活性物质的片剂或胶囊剂等固体制剂的赋形剂，以期望提高制剂的湿稳定性(参见：《Pharmaceutical Excipients》(5th released)，Edited by Raymond C Rowe，Paul J Sheskey and  

 C Owen，Publishedjointly by the Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association，15Nov2005；Cerestar公司的网页：http://www.eridex.com/html/physical.html；及专利US4946684、US6235947)。例如，一些糖醇，如木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖、甘露醇或D-甘露醇等(在常温下能耐受相对湿度85％或更高的湿度，且临界相对湿度下平衡吸水约1～约3％)。特别是赤藓糖(在常温下能耐受相对湿度90％的高湿)具有良好的耐湿性，在高湿下不吸湿且基本上不夹带水分。分子量大于6000的PEG也具有不吸湿且基本上不夹带水分的性质，如PEG6000在温度25℃下能耐受相对湿度98％的高湿，且其在温度25℃时的最大平衡吸湿量仅为1.4％。但是，用常规方法制备的含有这些物质的固体制剂中，颗粒间也常存在一些上述的缺点，如制剂常存在较多的与外界相通的孔道或缝隙(机械强度不够在生产、运输等过程中也产生孔道或缝隙)，湿气可以通过孔道或缝隙与环境联系进入制剂内部，使湿不稳定的物质吸湿或失水，进而使制剂内部的湿不稳定的物质发生物理和/或化学变化，影响制剂的 湿稳定性。 

因此，现实中需要一种技术，它能把固体制剂中的湿不稳定的物质从有湿气尤其是高湿如在相对湿度80％或更高的环境中隔离出来，阻断湿气对固体制剂中的湿不稳定的物质的影响，其理化性质、释放度或崩解度等在生产、运输等过程中不受影响；它能使固体制剂具有较好的机械性能，能保证固体制剂在生产、运输等过程中，不易出现裂片、碎片等问题；另外，还能使固体制剂具有较好的亲水性，以确保制剂较易崩解，活性成分较易从制剂中释放。总而言之，现实中需要一种高度湿稳定性的、机械性能较好的且亲水的固体制剂。 

发明目的 

本发明的目的就是提供一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂。具体说来， 

本发明的目的之一，提供一种固体制剂及其制备方法，该固体制剂具有隔离湿气的作用，能把固体制剂中的湿不稳定的物质基本上从有湿气尤其是较高湿气如相对湿度80％或更高的环境中隔离出来，阻断湿气对固体制剂内部的湿不稳定的物质的影响。 

本发明的目的之二，提供一种固体制剂及其制备方法，该固体制剂中的湿不稳定的物质在较高湿气如在相对湿度80％或更高的环境下稳定。 

本发明的目的之三，提供一种固体制剂及其制备方法，该固体制剂具有较好的机械性能，如较好的硬度、脆碎度（Friability）。 

本发明的目的之四，提供一种固体制剂及其制备方法，该固体制剂是亲水性的。 

本发明其他目的见下面的说明书及实施例中详细说明。 

发明内容

一方面，本发明涉及一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂，所述的固体制剂包含： 

1)、一种湿不稳定的物质(a)； 

2)、一种足够量的常温下无吸湿性的糖醇(I)(b)； 

3)、一种足够量的熔点较糖醇(I)(b)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂(c)；和/或无 

4)、一种药学上可接受的添加剂(d)；和/或无 

5)、一种活性成分(e)； 

其中，上述足够量的熔融粘合剂(c)的熔融固化物粘合上述足够量的糖醇(I)(b)可以形成使上述固体制剂对外部环境完全或基本完全隔离的桥连物，且上述固体制剂已愈合处理(curing)，即加热使上述的熔融粘合剂(c)熔融粘合上述的糖醇(I)(b)，之后冷却形成桥连物，至其对外部环境完全或基本完全隔离的状态，即处于该状态下的上述固体制剂中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇(I)(b)及上述的熔融粘合剂(c)组成的混合物的临界相对湿度的相对湿度下的最大湿作用变化量不超过其原有量的25％，较佳地不超过其原有量的15％，更佳地不超过其原有量的10％，最佳地不超过其原有量的5％；当组分1)为一种湿不稳定的非活性物质(a)时，上述固体制剂必须包含组分5)，即一种活性成分(e)。 

另一方面，本发明还涉及制备上述对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂的方法。此方法包含下列工序：1）、使包含湿不稳定的物质（a）、足够量的常温下无吸湿性的糖醇（Ⅰ）(b)及足够量的熔点较上述的糖醇（Ⅰ）(b)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂(c)和/或无药学上可接受的添加剂(e)和/或无活性成分(f)的固体制剂原辅料维持药学上可接受的固体制剂形式的工序，其中，上述足够量的熔融粘合剂(c)的熔融固化物粘合上述足够量的糖醇（Ⅰ）(b)可以形成使上述固体制剂对外部环境完全或基本完全隔离的桥连物，当组分(a）为一种湿不稳定的非活性物质时，上述固体制剂必须包含组分(f），即一种活性成分；（2）、愈合处理工序（1）得到的制剂（形式），即加热使上述的熔融粘合剂(c)熔融粘合上述的糖醇（Ⅰ）(b)，之后冷却形成桥连物，直至愈合处理终点的工序，该愈合处理终点为上述制剂处于对外部环境完全或基本完全隔离的状态，即处于该状态下的制剂中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇（Ⅰ）(b)及上述的熔融粘合剂(c)组成的混合物的临界相对湿度的相对湿度下的最大湿作用变化量不超过其原有量的25%，较佳地不超过其原有量的15%，更佳地不超过其原有量的10%，最佳地不超过其原有量的5%。 

本发明使用的术语“固体制剂”是指任何以固体形态存在的剂型或制剂。本发明涉及的固体制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄荷糖、锭剂、速溶固体形式制剂、栓剂、膜剂(包含网状、片状、丝状的)、泡腾制剂(包括泡腾片、颗粒、栓剂)、产气胃滞留剂、丸剂、缓释制剂及控释制剂，优选片剂、速溶固体形式制剂、泡腾制剂(包括泡腾片、颗粒、栓剂)、产气胃滞留剂；更优选速溶固体形式制剂、泡腾制剂(包括泡腾片、颗粒、栓剂)、产气胃滞留剂；特别优选泡腾制剂(包括泡腾片、颗粒、栓剂)及产气胃滞留剂。 

本发明使用的术语“亲水性”是指物质在水(25℃)中的溶解量不低于33mg/1ml(溶解质/水)，较佳地不低于100mg/1ml(溶解质/水)，更佳地不低于200mg/1ml(溶解质/水)，最佳 地不低于500mg/1ml(溶解质/水)。 

本发明使用的术语“熔融固化物”是指固体物质通过加热熔化再冷却固化而成的凝结物。 

本发明使用的术语“熔点”是指物质从固态转化为液态的温度，当熔点用熔程表示时，特别是比较两种物质的熔点大小时，在本发明中是特指熔程的起点值与终点值的平均值。 

本发明使用的术语“常温下无吸湿性”是指在常温下物质的临界相对湿度(CriticaIRelative Humidity，CRH)不低于相对湿度75％，较佳地不低于相对湿度80％，更佳地不低于相对湿度85％，最佳地不低于相对湿度90％且在此临界相对湿度及其以下各湿度下的平衡吸湿量不超过6％，较佳地不超过4％，更佳地不超过2％，最佳地不超过1％；或者在常温及至少相对湿度75％，较佳地相对湿度80％，更佳地相对湿度85％，最佳地相对湿度90％及其以下各湿度下物质的平衡吸湿量不超过6％，较佳地不超过4％，更佳地不超过2％，最佳地不超过1％的意思。 

本发明使用的术语“临界相对湿度”或(吸湿)“临界相对湿度”是指物质平衡吸湿量急剧增加的(吸湿)临界相对湿度(CriticaI Relative Humidity，CRH)。 

本发明使用的术语“常温”通常是指温度位于10～50℃，尤其是指温度位于20～40℃，特别是指温度位于25～30℃的意思。 

本发明使用的术语“湿不稳定”是指物质与环境进行水分交换即吸收水分或失去水分进而发生物理变化和/或化学变化特别是化学变化的过程。 

本发明使用的术语“湿不稳定的物质”是指可与环境进行水分交换即吸收水分或失去水分后发生物理变化和/或化学变化特别是化学变化进而影响固体制剂质量的生物活性物质或添加剂。 

本发明使用的术语“稳定性”是指经历一段时间，如从生产到被病人使用，不发生影响固体制剂质量的物理变化、化学变化及微生物学变化的可能性或趋势。此处所用的“物理变化”、“化学变化”及“微生物学变化”包括但不限于制剂潮解或液化、粘连、出现裂缝、破裂、硬度下降、碎脆度变差、崩解变慢、长菌、霉变，活性物质释放性能变化如被延缓，活性物质晶型转变、降解、活性下降。 

本发明使用的术语“药物”、“生物活性物质”、“生物活性成分”、“活性物”、“活性剂”及“活性成分”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、营养学的、皮肤病学的或化妆品学的物质。 

本发明使用的术语“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不 会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。 

本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。 

本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种或更多种。 

本发明使用的术语“最大湿作用变化量”是指固体制剂中的湿不稳定的物质在其可以吸湿的环境下经历足够长(或充分长)的时间后仅在湿气及热作用下变化的最大量(湿热变化量)扣出其在温度与上述环境温度相同的及该湿不稳定的物质不吸湿的环境下经历与上述时间相同长的时间后仅在热作用下的变化量(热变化量)后的变化量。此处术语“不吸湿的环境”是指环境充分干燥，如在封闭环境中用已充分去湿干燥的空气替换原来环境中的空气或者把封闭环境抽成真空，使封闭环境的相对湿度小于5％，较佳小于1％，更佳小于0.1％，最佳小于0.01％，环境中的湿气或水分对湿不稳定的物质的影响可以忽略不计。此“最大湿作用变化量”反映了固体制剂中的全部可以与湿气接触的湿不稳定的物质在湿气作用下变化的量，即可以与湿气接触的湿不稳定的物质全部变化而不与湿气接触的湿不稳定的物质不发生变化，因而可以间接反映或指示固体制剂的“密封”或“封闭”程度或者说对湿气的隔离程度，其值愈小，对湿气的隔离程度愈大。 

本发明使用的术语“基本”在本发明用来说明数量或程度等相对关系且无特序或单独说明时是指量数值或程度等相对关系的变化或可取值范围在±20％内，较佳地±15％内，更佳地±10％内，更更佳地±5％内，最佳地±2.5％内，如基本为10，则表示8-12，较佳地8.5-11.5，更佳地9-11，更更佳地9.5-10.5，最佳地9.75-10.25，如基本为0％，则表示0-20％，较佳地0-15％，较佳地0-10％，更更佳地0-5％，最佳地0-2.5％(无负值出现时)。 

发明具体实施方式 

本发明涉及的固体制剂中，“常温下无吸湿性的糖醇(I)”主要用作隔湿，并兼作亲水性的骨架剂或稀释剂；“熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂”主要作为粘合剂及隔湿剂。上述足够量的亲水性的熔融粘合剂的熔融固化物粘合上述足够量的亲水性的糖醇(I)并充分愈合处理(curing)可形成使上述固体制剂对外部环境完全或基本完全隔离的桥连物，阻断湿气对固体制剂内部的湿不稳定的物质的影响，提高制剂的湿稳定性，确保制剂的亲水性，并有利于提高制剂的机械性能，能使固体制剂在生产、运输等过程中不易出现裂片、碎片等问题，从而间接提高其湿稳定性。 

本发明涉及的常温下无吸湿性的糖醇(I)选自但不限于木糖醇(熔点约94℃；常温下， CRH约84％，临界平衡吸湿量约2％)、赤藓糖(Erythritol，熔点119℃～122℃；常温下，RH90％时平衡吸湿量约0％，RH94％时平衡吸湿量约4％)、异麦芽酮糖醇单体的混合态物(单体1，6-GPS与1，6-GPM的混合物，Isomalt，熔点145～150℃，如商品名为GalenIQ720、721、960/980、981、990等系列产品；常温下，CRH约86％，临界平衡吸湿量约2％)，甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃；常温下，RH80％时平衡吸湿量约3％，RH94％时平衡吸湿量约4％)、纯态的异麦芽酮糖醇单体(1，6-GPS，熔点166～168℃；或1，6-GPM，熔点168～171℃；常温下，CRH约86％，临界平衡吸湿量约2％)，及它们的混合物(注：在本发明，异麦芽酮糖醇(Isomalt)单体的混合态物与纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)不同时应用，即一旦使用了纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)就不再使用异麦芽酮糖醇(Isomalt)单体的混合态物，反之亦然)。其中，甘露醇、赤藓糖、单体混合态及纯态的异麦芽酮糖醇为较优选，赤藓糖、甘露醇为更优选，赤藓糖为最优选。 

本发明涉及的熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂(以下简称熔融粘合剂)较佳地为比常温下无吸湿性的糖醇(I)，更佳地比活性成分的熔点，较佳地至少低10℃(含)，更佳地至少低20℃(含)的亲水性的常温下无吸湿性的可熔融的物质，熔融粘合剂选自但不限于常温下无吸湿性的聚乙二醇，如分子量6000～20000的聚乙二醇(熔点约50～63℃，PEG6000在温度25℃下能耐受相对湿度98％的高湿，且其在温度25℃时的最大平衡吸湿量仅为1.4％，PEG的亲水性及吸湿性随分子量增大而减少)(较佳地为分子量为6000～12000的聚乙二醇，因其亲水性及吸湿性相对适中)及比常温下无吸湿性的糖醇(I)的，更佳地比活性成分的熔点低，较佳低10℃更佳地低20℃的常温下无吸湿性的糖醇(II)，其中，糖醇(II)不能包含糖醇(I)的成分，以及它们混合物。本发明涉及的糖醇(II)选自但不限于木糖醇(熔点约94℃)、赤藓糖(Erythritol，熔点119℃～122℃)、单体混合态的异麦芽酮糖醇(熔点145～150℃，如GalenIQ 720、721、960/980、981、990)，及它们的混合物；其中，赤藓糖、单体混合态的异麦芽酮糖醇为更优选，赤藓糖为最优选。 

具体说来，熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选用分子量6000～20000的聚乙二醇时，常温下无吸湿性的糖醇(I)则选用但不限于木糖醇、赤藓糖、单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt)、甘露醇(Mannitol)或纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)，或它们的混合物；熔融粘合剂选用木糖醇时，常温下无吸湿性的糖醇(I)则选用但不限于赤藓糖、单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt)、甘露醇(Mannitol)或纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)，或它们的混合物；熔融粘合剂选用赤藓糖时，常温下无吸湿性的糖醇(I)则选用但不限于单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt)、甘露 醇(Mannitol)或纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)，或它们的混合物；熔融粘合剂选用单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt)时，常温下无吸湿性的糖醇(I)则选用但不限于甘露醇(Mannitol)，或它们的混合物，但不选用纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS；或1，6-GPM)；等等。 

在本发明一优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于木糖醇(熔点约94℃)、赤藓糖(Erythritol，熔点119℃～122℃)、单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt，熔点145～150℃，如商品名为GalenIQ720、721、960/980、981、990等系列产品)，甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃)、纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS，熔点166～168℃；或1，6-GPM，熔点168～171℃)，及它们的混合物；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自分子量为6000～12000的聚乙二醇。 

在本发明另一优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于单体混合态的异麦芽酮糖醇(Isomalt，熔点145～150℃，如商品名为GalenIQ720、721、960/980、981、990等系列产品)，甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃)、纯态的异麦芽酮糖醇(1，6-GPS，熔点166～168℃；或1，6-GPM，熔点168～171℃)，及它们的混合物；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自赤藓糖。 

在本发明另一优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃)；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自分子量为6000～12000的聚乙二醇、木糖醇(熔点约94℃)、赤藓糖(Erythritol，熔点119℃～122℃)、单体混合态的异麦芽酮糖醇(熔点145～150℃，如GalenIQ 720、721、960/980、981、990)。 

在本发明另一优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于赤藓糖(Erythritol，熔点119℃～122℃)；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自分子量为6000～12000的聚乙二醇、木糖醇(熔点约94℃)。 

在本发明一更优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃)；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自分子量为6000～12000的聚乙二醇。 

在本发明另一更优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于甘露醇(Mannitol，熔点165℃～170℃)；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自赤藓糖。 

在本发明最优选的实施例中，吸湿性的糖醇(I)选自但不限于赤藓糖(Erythritol，熔 点119℃～122℃)；而熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂选自分子量为6000～12000的聚乙二醇，因二者具有不吸湿且几乎不夹带水分的性质。 

上述优选的实施例可耐受约80％至约90％的相对湿度。 

“熔融粘合剂”选择为比常温下无吸湿性的糖醇(I)及活性成分的熔点至少低10℃，更佳地至少低20℃的物质的优点在于：当这些物质全部熔化时，仅小量或微量的糖醇(I)及活性成分熔化，大量的糖醇(I)及活性成分以原来的形式存在，这样有利于提高固体制剂的强度，有利于发挥固体熔融物的隔湿效应，同时还不影响固体制剂的崩解性能。 

本发明涉及的固体熔融固体制剂的桥连物，较佳地，仅位于固体制剂的表面或表层，固体制剂的内部还有大量的未熔融的糖醇(I)及熔融粘合剂，以保证制剂更佳的崩解性能或释药性能。 

本发明涉及的糖醇(I)与熔融粘合剂的用量比例关系为：糖醇(I)∶熔融粘合剂＝1∶0.05～0.80(重量∶重量)，较佳地1∶0.10～0.65(重量∶重量)，更佳地1∶0.15～0.55(重量∶重量)。 

较低含量的熔融粘合剂不利于粘合及隔湿作用的发挥，较高含量的熔融粘合剂还可能使固体制剂易软化。 

本发明涉及的糖醇(I)及熔融粘合剂的用量的和通常占整个固体制剂的总量的60～99％(重量/重量)，较佳地80～95％(重量/重量)。 

本发明使用的“湿不稳定的物质”即包括湿不稳定的生物活性物质又包括湿不稳定的非生物活性物质。 

当处方中湿不稳定的物质为湿不稳定的非生物活性物质时，处方中的生物活性物质的种类不受限制，可为任何药学的、治疗学的、营养学的或化妆品学的物质。 

上述活性化合物还包括其药学可接受的盐或者衍生物、具有手性活性化合物的光学活性异构体和外消旋体或者非对映异构体的混合物。 

适用于本发明的湿不稳定的生物活性物质选自但不限于湿不稳定的抗抑郁剂、β-受体拮抗剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、抗精神病药物、镇静剂、催眠剂、止吐剂、肌松药、糖皮质激素、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎治疗剂、抗变态反应药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌剂、抗病毒剂、止咳药、抗动脉硬化剂、利尿剂、酶类、酶抑制剂、抗痛风药、激素及其抑制剂、强心甙、免疫治疗剂及细胞因子、通便剂、降血脂药、胃肠道病治疗剂、抗偏头痛药、矿物质制剂、抗帕金森药物、甲状腺治疗剂、镇痉药、血小板凝集抑制剂、α-和β-拟交感神经药物、维生素、细胞抑制剂及转移 抑制剂、中草药物及其提取物、化学治疗剂、氨基酸和肽类。 

优选的示例性的湿不稳定的活性成分包括但不限于钙盐、钾盐、钠盐、镁盐、钡盐、铝盐、氢氧化铝、乙琥胺、水硅酸镁、马来酸麦角新碱、泛酸钙、阿奇霉素、乳酸环丙沙星、枸橼酸乙胺嗪、盐酸乙胺丁醇、盐酸三氟拉嗪、盐酸去氯羟嗪、盐酸氟西泮、盐酸氯丙嗪、盐酸普鲁卡因胺、硫酸巴龙霉素、硫酸黏菌素、硫酸新霉素、腺苷钴胺、溴丙胺太林、溴吡斯的明、磷酸咯萘啶、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲泼尼龙、美罗培南、磷酸可待因、美沙拉嗪、甲硫胺、安乃静、二甲双胍、甲氨喋呤、派醋甲酯、阿卡波糖、非甾体镇痛药、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、强心甙、乙酰水杨酸、阿柔比星、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、别嘌醇、前列地尔、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮及其衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素类、青霉素类药(如苯唑西林、舒他西林、阿莫西林、匹氨西林、氨苄西林、氯唑西林钠)、塞来昔布、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、胰蛋白酶类、西米替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、可待因、咖啡因、维生素D及其衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素及其衍生物、半胱氨酸、阿糖孢普、环磷酰胺、环孢菌素、环丙孕酮、阿糖孢苷，达哌拉唑、炔雌醇、地奈德、双肼曲嗪、地尔硫卓、麦角生物碱、茶苯海明、多潘立酮及其衍生物、多奈哌齐、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、苯吡甲醇胺、苯并二氮卓类、双氯芬酸、抗生素甙类、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依拉普利、麻黄素、肾上腺素、依泊汀及其衍生物、吗啡喃类、钙拮抗剂、伊利替康、莫达非尼、奥利司他、肽类抗生素、苯妥英及其盐、利鲁唑、利塞膦酸酯、西地那非、托吡酯、大环内酯类抗生素、依索拉唑、雌激素及其衍生物、促孕素及其衍生物、睾丸激素及其衍生物、雄激素及其衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、一羟茶碱、依托泊甙、泛替洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、回旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋噻咪、夫西地酸及其盐、加兰他敏、戈洛帕米、更替洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏属植物提取物、格列本脲、口服抗糖尿病作用的脲衍生物、胰高血糖素、氨基葡萄糖及其衍生物、谷耽甘肽、下丘脑激素、戈舍瑞林、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素及其衍生物、透明质酸、肼曲嗪、氢氯噻嗪及其衍生物、水杨酸酯、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、米帕明、引哚美辛、引哚拉明、胰岛素及其衍生物、干扰素类、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇及其衍生物、依曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨喋呤、顺-对氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿那曲唑、阿替洛尔、阿伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯 米松、倍他斯汀、兰索拉唑、左旋多巴、左旋美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸及其衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、罗氮芥、洛派丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、美贝韦林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲泼尼松、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡及其衍生物、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素及其衍生物、诺氟沙星、丙氯拉嗪、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥赛米韦、奥沙西罗、奥西康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素类、喷他位辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪类、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗西康、普拉克索、帕伐他汀、哌唑嗪类、普鲁卡因、丙嗪类、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素类、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利舍平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、螺可吉宁、芦丁及其衍生物、沙巴达生物碱、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、舍他康唑、舍吲哚、舍由林、辛伐他汀、索他洛尔、司谷氨酸、司氟沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类、柳氮磺吡啶、舒必利、舒噻嗪、舒马普坦、氯琥珀胆碱、他克林、他可莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛黄罗定、他扎罗汀、替加色罗、替马西泮、替尼泊苷、替诺西康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑琳、可可碱、茶碱、甲硫咪唑、吩噻嗪、塞替哌、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑琳、托拉塞米、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反丙环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙及其衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、托帕替平、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、伐昔洛韦、戊地克西、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、尼克占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、佐替平、维生素C及其盐。 

优选的适用于本发明的湿不稳定的非生物活性物质即添加剂包括但不限于产气酸碱对、无机盐类（如钙盐、钾盐、镁盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、卤化盐（如氯化钠、氯化钾）、焦亚硫酸盐（如焦亚硫酸钾）、亚硫酸盐（如亚硫酸钾）、硫酸盐、硫酸氢盐）、氢氧化物（如氢氧化钡、氢氧化铝）、植物胶（如阿拉伯胶、角叉菜胶、角豆胶、瓜耳胶）、人血白蛋白、海藻酸及其盐、壳聚糖、阿力搪、维生素C及其盐、阿司帕坦、绿坡缕石、皂土、硫酸盐、卡波姆、吸湿的纤维素及其衍生物类（如徽晶纤维素、粉状纤维素、微粉硅胶微晶纤维素、交联羧甲纤维素盐、羧甲纤维素盐）、氯已定、碳原子数为C2～C8的固态有机酸及其盐（如枸椽酸、枸椽酸钾、苹果酸、山梨酸、山梨酸钾、富马酸）、胶态二氧化硅、交联聚维酮、环糊精及其亲水性衍生物、苯甲地那铵、吸湿的单糖、双糖、糖醇及低聚糖类（如葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽酚、麦芽塘、蔗糖、海藻糖）、多糖及其衍生物类（如糊精、羧甲淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、灭菌玉米淀粉）、多库酯钠、依地酸及其盐、明胶、咪唑烷脲、白陶土、葡甲胺、波拉克林钾、泊洛沙姆、吸湿的聚乙二醇（如分子量少于3500）、葡聚糖、聚氧乙烯、聚（甲基）丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯甲酸及其盐、聚维酮、吸湿的碳原子数C4～C8的固态有机醇（如山梨醇）、羟糖氯、水溶性固态表面活性剂（如蔗糖酯（如蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖一棕榈酸酯），乙氧基化脂肪酸（如聚氧乙烯（40）硬脂酸酯（Myrj-52S），乙氧基化醇（如聚氧乙烯（23）月桂酸酯））。 

产气酸碱对通常用于泡腾制剂(包括泡腾片、颗粒、栓剂等)及产气胃滞留剂。适用于本发明的产气酸碱对为通过与水接触使产气组分与酸源作用可释放一气体(包括但不限于CO₂、SO₂、O₂、Cl₂)的一对酸性与碱性试剂。该酸性试剂(酸源)为一种或多种可食用的有机酸、可食用的有机酸酸性盐或它们的混合物，酸性试剂选自包含以下各物之群，但不局限于此：酒石酸，柠檬酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙醇酸，牛磺酸，α-羟基酸，抗坏血酸和酸性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸，以及其酸式盐，如柠檬酸二氢钠、钾和衍生物和其混合物。碱性试剂是与酸源作用产气的组分，可用于本发明产气组分的例子包括但不限于碳酸盐，如碳酸钙、钾、锂、钠或铵，碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，甘氨酸碳酸盐，L-赖氨酸的碳酸盐，精氨酸的碳酸盐，氨基酸的钠碳酸盐，含钠糖基的碳酸盐，亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或焦亚硫酸钠，无水过硼酸钠，泡腾过硼酸盐，钠过硼酸盐单水合物，钠的过碳酸盐，二氯异氰化钠，次氯酸钙，和它们的混合物等；其中碳酸盐或碳酸氢盐为优选。调整酸性试剂与碱性试剂的个别量以使得碱性试剂与该酸所释放的质子之间的反应允许产生足够量的气体以获得一令人满意的泡腾制剂或产气胃滞留剂。 

湿不稳定的物质(为活性成分)通常占整个固体制剂的重量的0.0001～35％，较佳地0.001～20％。 

湿不稳定的物质(为非活性成分)及活性成分的加和占整个固体制剂的重量的0.1～30％，较佳地0.5～20％。 

本发明涉及的固态制剂可以以多种形式呈现，还可以进一步制备成多种制剂，如以，但不限于，片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄荷糖、锭剂、微胶囊、速溶固体形式(如块状物、晶片、薄膜、片剂)、栓剂、膜剂(包含网状、片状、丝状的)、丸剂及缓、控释制剂等多种形式呈现。本发明涉及的固态制剂可以用于各种用途，其中包括但不限于药品、营养品化妆、食品和饮料、个人护理组合物以及家庭用和织物护理组合物。 

本发明涉及的固态制剂可以口服给药，也可以局部施用，固态制剂的施用方法通常依据活性成分的用途、具体剂型、固态制剂实际情况、使用目的等来确定。 

本发明涉及的“药学上可接受的添加剂”是指固态制剂包含的一种或多种能彼此混合且无相互作用而不会发生降低固态制剂稳定性和/或效力的固态或液态的且适用于局部或全身给药的辅助材料(含其胶囊化物)。本发明涉及的药学上可接受的添加剂的选择及其用量的选择根据具体的剂型、固态制剂实际情况、制备方法和主观需求等来确定，不完全局限于本文的限制。 

例如，本发明所应用的固态剂型中的颗粒剂、薄荷糖、片剂、锭剂、微胶囊和速溶固体形式(如块状物、晶片、薄膜、片剂)可以含有下列的一种或数种的添加剂：稀释剂或填充剂、粘合剂、崩解剂(包括泡腾剂)、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)、甜味剂、芳香剂、色素、吸收剂、增白剂、表面活性剂及吸收剂。 

再如，固态剂型中的缓、控释制剂如片剂、胶囊剂的添加剂除了含有作为控释材料的亲水凝胶骨架材料和/或油性骨架材料外，可以包含致孔剂、填充剂、粘合剂、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)等基本成分，还可以包含甜味剂、芳香剂、色素、吸收剂及表面活性剂。 

通常，其他通常添加剂(不含糖醇(I)及熔融粘合剂)的总量占整个固体制剂的重量的0～30％，较佳地0～20％。 

另一方面，本发明还涉及制备上述对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂的方法。下面对相关的工序、特别是制造条件将作详细地说明。 

(1)、固体制剂成形工序 

本工序是使本发明涉及的制剂原辅料(预先充分干燥，以原辅料中的残留水分不影响制剂的稳定性及湿不稳定物质的检测为度)：如湿不稳定的物质、足够量的糖醇(I)、足够量的熔融粘合剂或和添加剂、活性成分等在制药上呈基本均一地分散的状态并使其具有药学上 可接受的空间形态或固体制剂形式或形态如片剂(通常采用非水工艺，即在整个工艺过程不使用液态或气态或固态的水)，其中，足够量的熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂的熔融物可粘合足够量的常温下无吸湿性的糖醇(I)形成使该固体制剂对外部环境完全或基本完全隔离的桥连物，除此外没有特别的限制。对本发明涉及的制剂原辅料通过下列的调制方法，如，可采用物理混合、非水溶剂湿法制粒、干法制粒、流化床造粒、搅拌造粒法、转动造粒法、熔化冷却粉碎、浇铸、辗压造粒法等各种方法造粒；或者将不含活性成分的小球或含活性成分的颗粒与粉末或颗粒相结合；或者对的含有约100％的生物活性物质粉末和晶体或上述成形物(固体制剂)通过铺展等方法包衣；或者造粒后再进一步经压制工艺成形为片状；或者已混匀的制剂原辅料直接压片、干粉压片、熔化、浇铸、烧结制拉、挤压及随后圆形化、或者直接成丸(如，通过平板)；或者完成上述工艺后再进一步灌装成胶囊，成形并使糖醇(I)及熔融粘合剂剂在(制剂)原辅料成形后基本均一地分散在成形物(固体制剂)的整体中或仅分散在其表面上。其中，从生产性方面来看，使糖醇(I)及熔融粘合剂成形后仅分散在成形物(固体制剂)表面上，流化床造粒法是满意的。如一实施例，在流化床造粒法中，将糖醇(I)及熔融粘合剂与溶解及/或混悬于制药上所允许的非水溶剂中，作为粘合剂喷雾、包衣及/或造粒，调制制剂原辅料并使之成形。 

用于包衣的成形物(固体制剂)可以是上述已成形的胶囊、片剂、颗粒、小丸及规则或不规则活性物晶体。颗拉、小丸或者晶体的尺寸在0.01～2.5mm之间，片剂在2.5～30.0mm之间。胶囊由明胶、淀粉或者纤维素衍生物等构成。包衣厚度在1～100μm之间，优选10～50μm。在常见片剂中，该厚度与使用0.5～5％重量的聚合物相对应，在具体应用中可适当增减。 

(2)、愈合处理上述成形物(固体制剂) 

在上述成形物(固体制剂)成形后，成形物(固体制剂)中还众多的小孔道或小缝隙。成形物(固体制剂)外部环境中的湿气可通过这些小孔道或小缝隙进入成形物(固体制剂)中与其内的湿不稳定的物质作用，使湿不稳定的物质发生影响固体制剂质量的如物理变化和/或化学变化等变化。为了提高湿不稳定的物质的湿稳定性，必须使上述的小孔道或小缝隙完全或基本完全封闭，使上述成形物(固体制剂)对外部环境(中的湿气)完全或基本完全隔离。据信，通过适当的愈合处理，可以使成形物(固体制剂)中的亲水性的熔融粘合剂融化并与亲水性的糖醇(I)粒子融合并发生一定的展铺，可以使上述的小孔道或小缝隙完全或基本完全封闭，可以使上述成形物(固体制剂)对外部环境(中的湿气)完全或基本完全隔离。在此过程中，固体制剂颗粒间结合不断更加紧密，固体制剂的机械性能也随之最大化或 几乎最大化。固体制剂的较高机械性能有利于防止固体熔融物在生产、运输等过程中出现细微或大的裂缝、破碎，有利于防止湿不稳定的物质重新暴露于有湿气的环境中。 

在本发明，愈合处理(curing treating)通常包括下列过程：将上述成形物(固体制剂)置于在封闭环境中，加热，使温度高于上述熔融粘合剂的熔点但低于上述糖醇(I)的熔点，较佳地也低于上述活性成分的熔点，使上述熔点较糖醇(I)低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂熔融粘合上述常温下无吸湿性的糖醇(I))，之后冷却形成桥连物，直至愈合处理终点，即上述成形物(固体制剂)已处于对外部环境(中的湿气)完全或基本完全隔离的状态。 

愈合处理终点，即上述成形物(固体制剂)已处于对外部环境完全或基本完全隔离的状态，由下述方法确定。上述熔融粘合剂的熔融物粘合上述糖醇(I)形成的桥连物使该成形物(固体制剂)对外部环境完全或基本完全隔离的效果，可通过上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇(I)及上述的熔融粘合剂组成的混合物的临界相对湿度下的最大湿作用变化量来衡量或限定。考虑至上述成形物(固体制剂)中有一定量的湿不稳定的物质位于上述成形物(固体制剂)的外表面完全暴露于外部环境中的湿气及成形物(固体制剂)内部残留水分等因素，故在本发明，当上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇(I)及上述的熔融粘合剂组成的混合物的临界相对湿度下的最大湿作用变化量相对于其原有量通常不超过25％，较佳地不超过15％，更佳地不超过10％，最佳地不超过5％时，可以认为上述成形物(固体制剂)已处于对外部环境完全或基本完全隔离的状态，即至愈合处理终点。 

上述“湿不稳定的物质的最大湿作用变化量”一个确定方法的优选实例如下：取上述已愈合的成形物(固体制剂)样品分别暴露放置于常温的(如常温一定温度(如25℃、30℃、40℃)、常温连续变温或常温间断变温)及不高于该温度下由上述的糖醇(I)及上述的熔融粘合剂组成的混合物的临界相对湿度的相对湿度的且该湿不稳定的物质可以吸湿的环境下(实验条件)和温度与上述实验环境温度相同的及该湿不稳定的物质不吸湿的封闭环境中(如在封闭环境中用已充分去湿干燥的空气替换原来环境中的空气或者把封闭环境抽成真空，使封闭环境的相对湿度小于5％，较佳小于1％，更佳小于0.1％，最佳小于0.01％，使环境中的湿气或水分的影响可以忽略不计)(对照条件)，分别经历一段相同长的在上述已愈合的成形物(固体制剂)对湿气无或基本无隔离效果时或其未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量至少降低或至少变化三分之一(较佳地二分之一)的时间后取样，接着按上述方法重复取样，通常总共取样不低于5次，较佳地不低于7次，直至上述成形物(固体制剂)样品中 不再有湿不稳定的物质在湿气作用下发生变化，测定上述样品中湿不稳定的物质的残留量或未变化量及其变化量(即原始量-残留量或未变化量)，从上述实验条件下的样品中湿不稳定的物质的变化量(湿及热作用)扣出上述对照条件下的样品中湿不稳定的物质的变化量(热作用)作为样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量，对比上述样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量数据，当最后连续几次，通常最后连续不低于2次(较佳地不低于3次)取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量基本不再变化，即可认为测得的最后取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量为“湿不稳定的物质的最大湿作用变化量”。这里所说的术语“基本不再变化”的含义是指“变化量”的波动幅度比率即变化量中的最大者与最小者之差的一半与变化量算术平均值之比×100％不超过10％，较佳地不超过5％，最佳地不超过2.5％。这里所说的术语“封闭”的含义是指可以隔离或阻断环境中作用因素如湿对上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质的作用。 

当上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质在湿气作用变化速率不够大，以致上述“湿不稳定的物质的最大湿作用变化量”确定过程需较长时间才能完成时，为了缩短确上述定过程所需时间，可制作含有一种更易受湿气作用发生变化(受湿气作用发生变化更快)的参照检测指示剂的参照检测用样品来代替上述的成形物(固体制剂)样品作实验，较佳地该参照检测用样品通常除含有一种更易受湿气作用发生变化(受湿气作用发生变化更快)的且用量为原有上述湿不稳定的物质的量的(100±30)％的参照检测指示剂但不含有上述湿不稳定的物质或含有一种更易受湿气作用发生变化(受湿气作用发生变化更快)的参照检测指示剂还含有上述湿不稳定的物质但二者总量为原有所述湿不稳定的物质的量的(100±30)％外其他组分及其用量及其制备方法均与上述成形物(固体制剂)相同，以该参照检测指示剂的“最大湿作用变化量”间接反映或指示上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质的“最大湿作用变化量”，或者说间接反映或指示上述成形物(固体制剂)对外部环境(的湿气)隔离的效果。上述参照检测指示剂受湿气作用发生变化的速率通常较上述成形物(固体制剂)中的湿不稳定的物质至少快10倍，较佳地至少快30倍，更佳地至少快100倍，最佳地至少快1000倍。参照检测指示剂应均匀分散于固体制剂。可应用于的参照检测指示剂的实例包括但不限于碳化钙、氢化钙、氢化铝锂、硫化铝、CH3MgI、吡啶乙酰氯、肉桂酰氯、琥珀酰氯、氮化镁、乙醇镁、碱性乙醇铝、二氯次磷酸萘、1-萘氧基二氯膦、三苯基甲烷萘(钠、钾)、高级烷基酸酐、四乙基铝、四乙酸铝、亚铁氰化钾+三氯化铁及它们的混合物。 

上述的愈合处理所选择的温度较佳地高于熔融粘合剂的熔点10℃以上，更佳地高于20～30℃。愈合处理所选择的温度且不应高至使糖醇(I)粒子熔化及活性成分熔化或降解。在 本发明所用的温度是约40～约160℃，较佳地是约50～约130℃，更佳地是约60～约110℃。 

上述的愈合处理所需的时间通常为数十分至数小时或数十小时甚至更长，较佳地1～12小时，较佳地2～8小时。 

上述的愈合处理需要加热工序。在本发明，加热用已公知的方法进行，用工序(1)所得的成形物(固体制剂)，只要是加热能使在本发明所用的熔融粘合剂全部溶化、糖醇(I)不溶化或部分溶化且在加热熔化过程中无物质降解就没有特别的限制。这样的“加热”工序，例如可以采用通风炉、烘箱、恒温箱进行。温度条件根据本发明所用的糖醇(I)及熔融粘合剂等的种类适当地决定的，只要在通常本发明所用的熔融粘合剂全部溶化，糖醇(I)不溶化或部分溶化，无物质在加热时降解就没有特别的限制。 

本发明的“加热”工序，也可在成型物的表面或邻近其表面加热，使表层如0.1～2mm的深度的熔融粘合剂熔化粘合表层的糖醇(I)，之后冷却形成桥连物，而内部的糖醇(I)及熔融粘合剂维持原状，这样可得到更快速崩解的固体制剂。具体操作参见US6258381。 

上述的愈合处理还需要冷却工序。在本发明所谓“冷却”，用已公知的方法进行，只要是本发明所用的熔融粘合剂熔融后固化的方法就没有特别的限制。这样的“冷却”，例如能够采用在室温下放置和冷藏库等低温环境下保存来进行。 

上述愈合处理工序可以一次性完成，也可分数次完成，直至满意的愈合处理终点。 

用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制备的颗粒、丸或颗粒也可用计量设备装入如明胶胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器中。可能的话在与其它助剂混合后通过压制得到，制剂在服用后分解，大部分包覆的小单元释放出来。同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备检剂或阴道用药物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装，病人服用前直接取出。 

由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。 

本发明涉及的固体制剂其他防湿技术相比具有下列优势： 

-有更高的湿稳定性，如能耐受相对湿度80％甚至可高至相对湿度90％的高湿环境； 

-有更好的硬度、脆碎度等机械性能，有利于防止固体熔融物在生产、运输等过程中出现细微或大的裂缝、破碎，有利于防止湿不稳定的物质重新暴露于有湿气的环境中； 

-有较好的亲水性，有较好的崩解或释放性能，有利于不影响被固体熔融物包裹或包围的湿不稳定的物质或药物载体如片、胶囊、颗粒等的释放或崩解； 

-可以以全干法生产，可避免使用有机溶剂或水，避免它们对制剂不利的影响； 

-此外，还具有对抗由空气、光等造成的不利的因素对活性成分的影响及有隔离不良气味或口味的作用。 

优选实施例

以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。 

实施例1制霉菌素阴道泡腾片 

组分                               mg/片 

制霉菌素(无水物)                   33.3(10万u) 

Isomalt GalenIQ 721                320 

聚乙二醇6000                       96 

交联羧甲纤维素钠                   17.7 

阿斯帕坦                           1 

碳酸氢钠                           8.4 

枸椽酸单钠                         19.6 

二氧化硅                           4 

总计                               500 

将充分干燥(以原辅料中的残留水分不影响制剂的稳定性及湿不稳定物质的检测为度，下同)的制霉菌素、Isomalt GalenIQ 721、聚乙二醇6000、交联羧甲纤维素钠、阿斯帕坦、碳酸氢钠、枸椽酸单钠、二氧化硅分别研磨，过60目筛，用等量递加法混匀。在冲压包装膜材料中的每一个小泡中装入500mg的上述混合物，用铝箔压封。将封压的包装膜带在温度80℃加热16小时，在上述加热过程中于0.5、1、2、5、9、12、16小时后取少量实验用样品，冷却至室温，即可。 

参照例： 

参照例1：把处方中Isomalt GalenIQ 721、三分之二量的聚乙二醇6000分别换成同等重量的α-乳糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品1。 

参照例2：把处方中三分之二量的Isomalt GalenIQ 721、五分之四量的聚乙二醇6000 分别换成同等重量的α-乳糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品2。 

按说明书所述的方法，检测在相对湿度75％及温度25℃的条件下上述实施例及参照例取样样品中的碳酸氢钠在湿气的作用下与枸椽酸单钠反应后的最大变化量(经历一段在未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量降低或变化至少约35％的时间后取样，如此重复取样总共不低于5次，湿不稳定的物质的最大湿作用变化量最后连续2次的波动幅度比率不超过5％)(结果见表1)，并检测上述实施例及参照例取样样品的硬度(结果见表2)、脆碎度(结果见表3)、在相对湿度75％及温度25℃的条件下20天后崩解时间(时限)(结果见表4)。(经实验证实，Isomalt GalenIQ 721与聚乙二醇6000的混合物的CRH约80％)。 

表1实施例1及参照例1-2样品中碳酸氢钠在湿气作用下的最大变化量(％) 

表2实施例1及参照例1-2样品的硬度(kg) 

表3实施例1及参照例1-2样品的脆碎度(％) 

表4实施例1及参照例1-2样品在相对湿度75％及温度25℃的条件下20天后崩解时间及伴有现象 

实施例2 

组分                              mg/片 

氨苄西林(无水物)                  50 

D-甘露醇                          301 

赤藓糖                            110 

交联羧甲纤维素钠                  25 

二氧化硅                          4 

十八烷基富马酸钠                  5 

硬脂酸镁                          5 

总计                              500 

将充分干燥的甘露醇、赤藓糖、氨苄西林、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁混合。将最终的混合物压制成直径为12.7mm(0.5英寸)的片剂。将片剂在温度130℃加热60分钟，冷却至室温，如此反复8次，即可。在上述过程中，于每次样品冷却至室温后取少量实验用样品。 

参照例： 

参照例3：把处方中D-甘露醇、三分之二量的赤藓糖分别换成同等重量的α-乳糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品3。 

参照例4：把处方中三分之二量的D-甘露醇、95％量的赤藓糖分别换成同等重量的α-乳糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品4。 

用等量的碳化钙(参照检测指示剂)代换氨苄西林，其他不变，制备上述实施例及参照例的参照检测用样品。 

按说明书所述的方法，检测在相对湿度80％及温度25℃的条件下上述实施例及参照例的 参照检测用样品取样样品中的碳化钙在湿气的作用下的最大变化量(经历一段在未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量降低或变化至少约50％的时间后取样，如此重复取样总共不低于7次，湿不稳定的物质的最大湿作用变化量最后连续3次的波动幅度比率不超过3％)(结果见表5)；并检测上述实施例及参照例取样样品的硬度(结果见表6)、脆碎度(结果见表7)及在相对湿度80％及温度25℃的条件下20天后上述实施例及参照例的氨苄西林在湿气的作用下的变化量(降解量)(结果见表8)。(注：经实验证实，D-甘露醇与赤藓糖的混合物的CRH约86％)。 

表5实施例及参照例的参照检测用样品中的碳化钙在湿气作用下的最大变化量(％) 

表6实施例及参照例样品的硬度(kg) 

表7实施例及参照例样品的脆碎度(％) 

表8实施例及参照例样品中氨苄西林在相对湿度80％及温度25℃的条件下20天后的湿气作用变化量(％) 

实施例3 

组分                              mg/片 

盐酸硫胺                          10 

赤藓糖                            155 

聚乙二醇8000                      62 

交联羧甲纤维素钠                  15 

二氧化硅                          2 

硬脂酰延胡索酸钠                  3 

硬脂酸镁                          3 

总计                              250 

将充分干燥的组分赤藓糖、聚乙二醇8000、盐酸硫胺、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酰延胡索酸钠及硬脂酸镁混合物混合。将最终的混合物压制成直径为12.7mm(0.5英寸)的片剂。将片剂在温度85℃加热180分钟，冷却至室温，如此反复8次，即可。在上述过程中，于每次样品冷却至室温后取少量实验用样品。 

参照例： 

参照例5：把处方中赤藓糖分别换成同等重量的蔗糖，聚乙二醇8000的量减去一半，换成同等重量的微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品5。 

参照例6：把处方中三分之二量的赤藓糖、四分之三量的聚乙二醇8000分别换成同等重量的蔗糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品6。 

在上述部分实施例3样品、部分参照例5-6样品中加入5mg/片的碳化钙(同时减少5mg/片的盐酸硫胺)，其他不变，制备上述实施例及参照例的参照检测用样品。 

按说明书所述的方法，检测在相对湿度85％及温度25℃的条件下上述实施例及参照例的参照检测用样品取样样品中的碳化钙在湿气的作用下的最大变化量(经历一段在未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量降低或变化至少约50％的时间后取样，如此重复取样总共不低于9次，湿不稳定的物质的最大湿作用变化量最后连续3次的波动幅度比率不超 过7％)(结果见表9)；并检测上述实施例及参照例取样样品的硬度(结果见表10)、脆碎度(结果见表11)及在相对湿度85％与90％及温度25℃的条件下20天后上述实施例及参照例的盐酸硫胺在湿气的作用下的变化量(降解量)(结果见表12、13)。(注：经实验证实，赤藓糖与聚乙二醇8000的混合物的CRH约91％)。 

表9实施例及参照例的参照检测用样品中的碳化钙在湿气作用下的最大变化量(％) 

表10实施例及参照例样品的硬度(kg) 

表11实施例及参照例样品的脆碎度(％) 

表12实施例及参照例样品中盐酸硫胺在相对湿度85％及温度25℃的条件下20天后的湿气作用变化量(％) 

表13实施例及参照例样品中盐酸硫胺在相对湿度90％及温度25℃的条件下20天后的湿气作用变化量(％) 

实施例4 

把实施例2中的赤藓糖换成等量的PEG8000，将片剂在温度90℃加热120分钟，其他同实施例2。 

参照例： 

参照例7：把实施例4处方中D-甘露醇、四分之三量的PEG8000分别换成同等重量的α-乳糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品7。 

参照例8：把实施例4处方中PEG8000、三分之二量的D-甘露醇分别换成同等重量的微晶纤维素、α-乳糖，其他不变，用上述方法制备参照品8。 

用等量的硫化铝(参照检测指示剂)代换氨苄西林，其他不变，制备上述实施例及参照例的参照检测用样品。 

按说明书所述的方法，检测在相对湿度86％及温度25℃的条件下上述实施例及参照例的参照检测用样品取样样品中的碳化钙在湿气的作用下的最大变化量(经历一段在未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量降低或变化至少约50％的时间后取样，如此重复取样总共不低于7次，湿不稳定的物质的最大湿作用变化量最后连续3次的波动幅度比率不超过8％)(结果见表14)；并检测上述实施例及参照例取样样品的硬度(结果见表15)、脆碎度(结果见表16)及在相对湿度86％及温度25℃的条件下20天后上述实施例及参照例的氨苄西林在湿气的作用下的变化量(降解量)(结果见表17)。(注：经实验证实，D-甘露醇与PEG8000的混合物的CRH约93％)。 

表14实施例及参照例的参照检测用样品中的碳化钙在湿气作用下的最大变化量(％) 

表15实施例及参照例样品的硬度(kg) 

表16实施例及参照例样品的脆碎度(％) 

表17实施例及参照例样品中氨苄西林在相对湿度86％及温度25℃的条件下20天后的湿气作用变化量(％) 

实施例5 

把实施例3中的盐酸硫胺由10mg/片换成120mg/片，其他同实施例3。 

参照例： 

参照例9：把处方中赤藓糖分别换成同等重量的蔗糖，聚乙二醇8000的量减去一半，换成同等重量的微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品9。 

参照例10：把处方中三分之二量的赤藓糖、四分之三量的聚乙二醇8000分别换成同等重量的蔗糖、微晶纤维素，其他不变，用上述方法制备参照品10。 

在上述部分实施例5样品、部分参照例9-10样品中加入10mg/片的(亚铁氰化钾与三 氯化铁，摩尔当量比1∶1)(同时减少10mg/片的盐酸硫胺)，其他不变，制备上述实施例及参照例的参照检测用样品。 

按说明书所述的方法，检测在相对湿度85％及温度25℃的条件下上述实施例及参照例的参照检测用样品取样样品中的亚铁氰化钾与三氯化铁在湿气的作用下的最大变化量(经历一段在未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质的原始含量降低或变化至少约50％的时间后取样，如此重复取样总共不低于9次，湿不稳定的物质的最大湿作用变化量最后连续3次的波动幅度比率不超过2％)(结果见表9)；并检测上述实施例及参照例取样样品的硬度(结果见表10)、脆碎度(结果见表11)及在相对湿度85％及温度25℃的条件下20天后上述实施例及参照例的盐酸硫胺在湿气的作用下的变化量(降解量)(结果见表12、13)。(注：经实验证实，赤藓糖与聚乙二醇8000的混合物的CRH约91％)。 

表17实施例及参照例的参照检测用样品中的亚铁氰化钾与三氯化铁在湿气作用下的最大变化量(％) 

表18实施例及参照例样品的硬度(kg) 

表19实施例及参照例样品的脆碎度(％) 

表20实施例及参照例样品中盐酸硫胺在相对湿度85％及温度25℃ 的条件下20天后的湿气作用变化量(％) 

以上实验结果均显示，足够量的熔点较糖醇(I)低的亲水性的无吸湿性的粘合剂的熔融物(c)粘合足够量的无吸湿性的糖醇(I)并经充分愈合后的固体制剂可以对外部环境中的湿气完全或基本完全隔离，可以使固体制剂中的湿不稳定的物质在较高的湿度下具有更好的稳定性。 

以上实验结果显示，固体制剂的机械性随愈合处理的次数增加或愈合处理的时间增长而增强，充分愈合处理的固体制剂具有更好的机械性能。 

Claims (23)

1.一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂，其特征在于该固体制剂包括：

1）、一种湿不稳定的物质Ⅰ, 该物质选自湿不稳定的活性成分氨苄西林或者盐酸硫胺；

2）、一种常温下无吸湿性的糖醇Ⅰ；

3）、一种熔点较糖醇Ⅰ低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂；和

4）、一种药学上可接受的其他添加剂；

其中，上述的糖醇Ⅰ选自赤藓糖、异麦芽酮糖醇、甘露醇，以及它们的混合物，上述的熔融粘合剂选自分子量6000～8000的聚乙二醇、比上述的糖醇Ⅰ的熔点低10℃的糖醇Ⅱ，以及它们混合物，上述的糖醇Ⅱ选自赤藓糖；

其中，上述糖醇Ⅰ及上述熔融粘合剂的用量的和占整个固体制剂的总量的60～99%（重量/重量），上述糖醇Ⅰ: 上述熔融粘合剂＝1:0.30～0.80（重量:重量），上述湿不稳定的物质占整个固体制剂的重量的0.0001～35%，上述其他添加剂的总量占整个固体制剂的重量的0～30%；

其中，上述固体制剂已加热使上述的熔融粘合剂熔融粘合上述的糖醇Ⅰ，之后冷却形成桥连物，至其对外部环境隔离的状态，处于该状态下的上述固体制剂中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇Ⅰ及上述的熔融粘合剂组成的混合物的吸湿临界相对湿度的相对湿度下的最大湿作用变化量不超过其原有量的25%；或者

一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂，其特征在于该固体制剂包括：

1）、一种湿不稳定的物质Ⅱ，该物质选自枸椽酸单钠及碳酸氢钠；

2）、一种常温下无吸湿性的糖醇Ⅰ；

3）、一种熔点较糖醇Ⅰ低的亲水性的常温下无吸湿性的熔融粘合剂；和

4）、一种药学上可接受的其他添加剂；

5）、制霉菌素；

其中，上述的糖醇Ⅰ选自赤藓糖、异麦芽酮糖醇、甘露醇，以及它们的混合物，上述的熔融粘合剂选自分子量6000～8000的聚乙二醇、比上述的糖醇Ⅰ的熔点低10℃的糖醇Ⅱ，以及它们混合物，上述的糖醇Ⅱ选自赤藓糖；

其中，上述糖醇Ⅰ及上述熔融粘合剂的用量的和占整个固体制剂的总量的60～99%（重量/重量），上述糖醇Ⅰ: 上述熔融粘合剂＝1:0.30～0.80（重量:重量），上述湿不稳定的物质及上述制霉菌素的加和占整个固体制剂的重量的0.1～30%，上述其他添加剂的总量占整个固体制剂的重量的0～30%；

其中，上述固体制剂已加热使上述的熔融粘合剂熔融粘合上述的糖醇Ⅰ，之后冷却形成桥连物，至其对外部环境隔离的状态，处于该状态下的上述固体制剂中的湿不稳定的物质在不高于常温下由上述的糖醇Ⅰ及上述的熔融粘合剂组成的混合物的吸湿临界相对湿度的相对湿度下的最大湿作用变化量不超过其原有量的25%。

2.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的最大湿作用变化量不超过其原有量的15%。

3.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的最大湿作用变化量不超过其原有量的10%。

4.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的最大湿作用变化量不超过其原有量的5%。

5.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ选自赤藓糖、甘露醇及它们的混合物。

6.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的熔融粘合剂选自分子量6000～8000的聚乙二醇。

7.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅱ选自赤藓糖。

8.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ选自赤藓糖，所述的熔融粘合剂选自分子量6000～8000的聚乙二醇。

9.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ选自甘露醇，所述的熔融粘合剂选自分子量6000～8000的聚乙二醇。

10.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ选自甘露醇，所述的熔融粘合剂选自赤藓糖。

11.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ与熔融粘合剂的用量比例关系为糖醇Ⅰ:熔融粘合剂＝1:0.30～0.40（重量:重量）。

12.根据权利要求1的固体制剂，其特征在于所述的糖醇Ⅰ与熔融粘合剂的用量和占整个固体制剂的总量的80～95%（重量/重量），所述的湿不稳定的物质占整个固体制剂的总量的0.001～20%（重量/重量）。

13.根据权利要求1至12中任意一项的固体制剂，其特征在于所述的固体制剂以片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄荷糖、锭剂、微胶囊、速溶固体形式、栓剂、膜剂、丸剂、缓释制剂或控释制剂形式或形态呈现。

14.根据前述权利要求中任意一项的固体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括：

1）、使包含所述的湿不稳定的物质Ⅰ、所述的糖醇Ⅰ及所述的熔融粘合剂和所述的药学上可接受的添加剂的固体制剂原辅料维持药学上可接受的固体制剂形式的工序，

2）、愈合处理工序1）得到的固体制剂形式，即加热该制剂形式使上述的熔融粘合剂熔融粘合上述的糖醇Ⅰ之后冷却形成桥连物，直至所述的其对外部环境隔离的状态的工序；

或者

1）、使包含所述的湿不稳定的物质Ⅱ、所述的糖醇Ⅰ及所述的熔融粘合剂和所述的药学上可接受的添加剂和所述的制霉菌素的固体制剂原辅料维持药学上可接受的固体制剂形式的工序，

2）、愈合处理工序1）得到的固体制剂形式，即加热该制剂形式使上述的熔融粘合剂熔融粘合上述的糖醇Ⅰ之后冷却形成桥连物，直至所述的其对外部环境隔离的状态的工序。

15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于所述的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量由下述方法确定，该方法包括：

取所述已愈合处理的制剂样品分别暴露放置于实验条件：常温的及不高于该温度下由所述的糖醇Ⅰ及所述的熔融粘合剂组成的混合物的吸湿临界相对湿度的相对湿度的且所述的湿不稳定的物质可以吸湿的环境下及对照条件：温度与上述实验环境温度相同的且所述的湿不稳定的物质不吸湿的封闭环境下，分别经历一段相同长的在其对湿气无隔离效果或其未愈合处理时可使其中的湿不稳定的物质至少变化二分之一的时间后取样，接着按上述方法重复取样，总共取样不低于5次，测定上述样品中湿不稳定的物质的变化量,从上述实验条件下的样品中湿不稳定的物质的变化量扣除上述对照条件下的样品中湿不稳定的物质的变化量作为样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量，测得的最后取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量即为湿不稳定的物质的最大湿作用变化量。

16.根据权利要求15的制备方法，其特征在于所述的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量的确定方法包括:

对比所述各次样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量数据，当最后连续不低于2次取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量中的最大者与最小者之差的一半与变化量算术平均值之比× 100%的波动幅度比率不超过10%时，测得的最后取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量即为湿不稳定的物质的最大湿作用变化量。

17.根据权利要求15的制备方法，其特征在于所述的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量的确定方法包括:

对比所述各次样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量数据，当最后连续不低于2次取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量中的最大者与最小者之差的一半与变化量算术平均值之比× 100%的波动幅度比率不超过5%时，测得的最后取样样品中湿不稳定的物质在湿作用的变化量即为湿不稳定的物质的最大湿作用变化量。

18.根据权利要求14的制备方法，其特征在于该方法包括：

在确定所述的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量的过程中使用含有一种受湿气作用发生变化更快的参照检测指示剂的参照检测用样品，以该参照检测指示剂的最大湿作用变化量间接反映或指示所述制剂中的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量。

19.根据权利要求14的制备方法，其特征在于该方法包括：

在确定所述的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量的过程中使用参照检测用样品，该参照检测用样品除含有一种受湿气作用发生变化更快的且用量为原有所述湿不稳定的物质的量的（100±30）%的参照检测指示剂但不含有所述湿不稳定的物质或含有一种受湿气作用发生变化更快的参照检测指示剂还含有所述湿不稳定的物质但二者总量为原有所述湿不稳定的物质的量的（100±30）%外其他组分及其用量及其制备方法均与所述制剂相同，以该参照检测指示剂的最大湿作用变化量间接反映或指示所述制剂中的湿不稳定的物质的最大湿作用变化量。

20.根据权利要求18或19的制备方法，其特征在于所述的参照检测指示剂受湿气作用发生变化的速率较所述制剂中的湿不稳定的物质快10倍。

21.根据权利要求18或19的制备方法，其特征在于所述的参照检测指示剂受湿气作用发生变化的速率较所述制剂中的湿不稳定的物质快100倍。

22.根据权利要求18或19的制备方法，其特征在于所述的参照检测指示剂选自碳化钙、氢化钙、氢化铝锂、硫化铝、CH₃MgI、吡啶乙酰氯、肉桂酰氯、琥珀酰氯、氮化镁、乙醇镁、碱性乙醇铝、二氯次磷酸萘、1-萘氧基二氯膦、三苯基甲烷萘钠、三苯基甲烷萘钾、高级烷基酸酐、四乙基铝、四乙酸铝、亚铁氰化钾＋三氯化铁及其混合物。

23.根据权利要求14的制备方法，其特征在于所述的制剂的表层的熔融粘合剂熔化粘合表层的糖醇Ⅰ，之后冷却形成桥连物，而内部的糖醇Ⅰ及熔融粘合剂维持原状。