CN101919962B - 一种治疗失眠的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗失眠的药物及其制备方法。本发明药物选用纯天然植物药何首乌、酸枣仁、桑椹、灵芝、百合、知母、丹参等组成。本发明药物益肾健脑，养心安神，同时健脾开胃，活血清心，调节五脏功能，补中有通，补而不滞，通而不伤正，则心肾得养，五脏充盛，气血流畅，脑神得充，失眠、健忘、头晕、神疲乏力、腰膝酸软诸症自除。

Description

一种治疗失眠的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗失眠的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。

背景技术

失眠症是持续相当长时间的对睡眠的质和量的不满意状况。失眠症是临床常见病、多发病，临床症状可以表现为：入睡困难、睡而易醒、醒后不能再睡、晨醒过早、时睡时醒、整夜不能入睡、睡眠不深或睡眠感丧失，可伴有多梦，此外，可引发醒后不适、疲乏、精神活动效率下降或妨碍社会功能。有资料表明，20岁时约有20％的人有睡眠障碍；到55岁增至50％；80岁时升高到90％。据最近统计资料显示，我国有42.5％以上的人存在着不同程度的睡眠障碍；失眠症的发病率高达10％-20％。2002年中华医学会精神科学分会“赛诺菲睡眠调查”结果显示，有25.9％的人认为自己有睡眠障碍，且开始于2年前(中位数)。但值得注意的是，根据athene量表，有45.4％的人睡眠质量不理想，其中28％属于失眠，17.4％属于可疑失眠[张晓红.中国医学论坛报2002年10月10日第831期]。近年来，随着人民生活水平的不断提高和社会竞争压力的增加，特别是工作和学习过度紧张，本病的发病率呈上升趋势，严重影响患者生活、工作和学习质量，对工作、学习和社会交往造成不良影响。45％的车祸与睡眠不足有关，50％的工伤事故与睡眠不足有关，慢性失眠者发生事故的风险率是正常人的4.5倍[静达.中国医学论坛报2003年03月20日第853期]。

随着生活节奏的加快、工作压力的加大，失眠症患者越来越多，且患者对有效防治本病的要求也越来越迫切。近年来研究，单用镇静药物疗效欠佳，特别是化学合成药品对人体的毒副作用日趋明显，人体依赖性、戒断症状和停药反跳也日益受到广大医务工作者和患者的关注，人们寻求在传统中医药理论的指导下防治本病，运用采用天然中药材研制的中成药治疗本病证的需求也更为强烈。

中医认为，失眠患者出现失眠、健忘、头晕、心悸、神疲乏力、腰膝酸软等症，当属“不寐”证范畴。不寐是以经常不能获得正常睡眠为特征的一种病证，不寐日久，脏腑功能长期失调则出现头晕、健忘、神疲乏力、头痛、烦躁、易于激动等临床表现。本病的发生虽有虚实之分，但以虚证为最多见。如《灵枢·大惑论》云：“阴气虚，故目不暝矣”。《灵枢·营卫生会篇》称“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五藏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不寐”。认为五脏失和，精气血虚为其主要病因病机，其中尤与心肾关系最为密切。人的精神、意识和思维活动，是大脑的生理功能，但在中医学脏象中则将其归属于心主神明，《素问·灵兰秘典论》说：“心者，君主之官也，神明出焉。”《灵枢·邪客》说：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”。故心血不足，心失所养，神无所舍，则出现失眠、多梦、头晕、神疲乏力诸症，《景岳全书·不寐》：“无邪而不寐者，必营血不足也，营主血，血虚则无以养心，心虚则神不守舍”。另一方面，人的精神活动亦与肾与脑的功能密不可分。肾为先天之本，主藏精，主骨生髓，脑为髓海，肾精充盈，则髓海得养，就能充分发挥其“精明之府”的生理功能，反之，肾精不足，则髓海失养，可出现健忘、眩晕、腰膝酸软等症。诚如《清代名医医案精华》云：“寤多寐少，悸动不宁，甚则惊惕是心之亢，亦肾水之亏也。且操劳则伤心，思虑则伤脾，二经专司阴血，而肾尤为阴液之主”。可见本病的主要病机心肾亏虚，心血亏少，肾精不足，脑海失养，以致不寐。

中医药治疗不寐病证具有悠久历史，近年来有许多方剂运用于失眠症的治疗中并被证明有较好的疗效，许多研究证实中药制剂有改善中枢神经递质，延长睡眠时间，提高记忆能力等作用。中医治疗失眠症从整体观念出发，辨证施治，疗效确切持久，且安全性好，患者用药依从性高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗失眠的药物及其制备方法。

本药物发明人吴以岭教授在实践中根据中医治疗失眠症的理论探讨，结合临床，反复实践所得。临床中观察，可有效改善失眠症心肾亏虚证所致的失眠、健忘、眩晕、心悸、神疲乏力、腰膝酸软等症。

肝郁脾虚是特发性水肿的常见病机，该病多见于月经不调、情绪不畅的中年妇女，表现情绪不畅、胃纳不佳、腹胀等症状，与月经周期有关。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，性喜条达，而肝郁气滞，气机紊乱，三焦水道不通，水液不循常道而溢于肌肤就会发为水肿；《诸病源候论·十水候》曰：“青水者，先从面目肿遍一身，其根在肝”，说明肝失疏泄可致气滞水停。素体虚弱或肝郁均可导致脾运失常，经云：“诸湿肿满皆属于脾”，脾虚则不能运化水湿，水湿停聚泛滥横溢故而水肿。因而特发性水肿病理基础为肝郁脾虚。

络脉瘀滞是发病的一个重要环节，络脉是气血津液输布环流的枢纽和通路，有通行气血、渗濡灌注、津血互渗等作用。经络之络运行经气，称为气络，气络气机郁滞，其温煦充养、防御卫护、信息传达、调节控制功能失常，脏腑机能失常，肝络气滞则情绪不畅、善太息，脾之络气困顿则腹胀纳呆；脉络之络运行血液，血中亦有气，脉络气机郁滞，调节功能失常，络脉瘀阻则其功能受损津血互渗失调，而表现为“淤血化水”，出现颜面浮肿，双手发胀，午后下肢肿胀、按之凹陷等症。

本药物发明人吴以岭教授针对肝郁脾虚这一病理基础，治以疏肝健脾，脾运强健则肝脏疏泄功能才能正常，肝脏气机条达又是保持脾胃正常运化功能，调畅气机，通利三焦，疏通水道的重要条件；同时，以治络诸法，养血和血通络、流气畅络、化瘀通络、利水通络，恢复络脉正常功能，维持脏腑功能稳定，使水肿消，络脉通，肝脏气机条达，脾运强健，共达疏肝健脾，通络利水之功效。

依据该病证“心血亏少，肾精不足”的主要病机特点，养先天之阴精，促后天之运化，故补虚为主，滋养心血，填补肾精，调节五脏，使心神有所依，髓海得充，心肾相交，不寐得除，而恢复正常的生理功能。同时针对精血亏虚日久生热，致瘀之病理特点，组方配伍活血，降火之品，调理心肾功能，共达安神之效。

本方君药：何首乌，味苦、甘、涩，性微温，归肝、肾经，何首乌能补肝肾，益精血，兼能收敛，不寒、不燥、不腻，为滋补良药，故用为君药，以治精血亏虚之本，《本草纲目》云：“何首乌……能养血益肝，固精益肾，为滋补良药”。臣药：酸枣仁、桑椹。酸枣仁，味甘，性平，归心、肝经，养心阴益肝血而宁心安神，为治疗虚烦不得眠之要药。《名医别录》曰其“主烦心不得眠”。仲景酸枣仁汤即治“虚劳虚烦不得眠”之名方。桑椹，味甘酸，性寒，入肝、肾经，功可补肝肾阴精，“益肾脏而固精，久服黑发明目”(《滇南本草》)。精足髓海得充，心肾相交则“魂安而神自清宁，神清则聪明内发。”(《本草经疏》)，《闽南民间草药》亦云：“治心肾衰弱不寐”。酸枣仁、桑椹二药合用，共助君药何首乌益肾健脑、养心安神。佐药：灵芝、百合、知母、丹参、菊花、茯苓。灵芝，味甘，性平，入心、脾经，益气血，安心神，《中国传统补品补药》曰其能“养心安神，补肺益肝”，可“治疗神经衰弱、失眠、消化不良等慢性疾病”(《中国药用植物图鉴》)。辅助君臣诸药，使心脾气血充盛，神自安宁。百合，味甘，性平，归心、肺经，功用清心安神，能“安心，定胆，益志，养五脏”(《日华子》)。《新疆中草药手册》亦云：“治神经衰弱，心烦失眠”。知母，味苦，性寒，入肺、胃、肾经，功用滋阴降火，李杲有云：“知母其用有四：泻无根之肾火……滋化源之阴。仲景用此入白虎汤治不得眠者”，与百合合用滋阴降火，交通心肾而达宁心安神之功。丹参，味苦，性微温，入心、肝经，活血祛瘀，宁心安神，《滇南本草》有云：“补心定志，安神宁心，治健忘怔忡，惊悸不寐。”心主血脉，心血不足，心失所养，血行无力而致血瘀，故用之以活血消瘀，血脉通畅则心自宁，神自安。菊花，味甘、苦，性凉，入肺、肝经，功用清肝明目。“除胸中烦热，安肠胃，利五脉，调四肢。”(《别录》)“平肝疏肺，清上焦之邪热……益阴滋肾。”(《本草用法研究》)，本品能平肝息风，清肝明目，而纠正头痛、眩晕之症。茯苓，味甘、淡，归心、脾、肺、肾经，功能健脾和胃，宁心安神，助脾胃运化之功，而增后天之源。《神农本草经》云：“久服安魂养神”，《药性论》言其“开胃，止呕逆，善安心神”。诸药共为佐药，助君臣药补肾养心，活血清心安神。使药：合欢花，味甘，性平，入心经，有安神、解郁之功。江西《中草药学》言其“解郁安神，和络止痛。治肝郁胸闷，忧而不乐，健忘失眠”，合欢花养心而安五脏，用为使药。诸药合用，益肾健脑，养心安神，同时健脾开胃，活血清心，调节五脏功能，补中有通，补而不滞，通而不伤正，则心肾得养，五脏充盛，气血流畅，脑神得充，失眠、健忘、头晕、神疲乏力、腰膝酸软诸症自除。

本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。比如：何首乌可用制何首乌替换，酸枣仁可用炒酸枣仁替换，替换后的药效可比使用原生药效果更佳，但均属本发明内容。

本发明药物由如下重量份的原料药制成：

何首乌150-270  酸枣仁145-275  桑椹160-255    灵芝80-135

百合75-160     知母50-110     丹参120-200    菊花45-120

茯苓75-145     合欢花165-288。

本发明药物原料药的重量比优选为：

何首乌158  酸枣仁270    桑椹165    灵芝135    百合80

知母110    丹参125      菊花118    茯苓80     合欢花280。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为：

何首乌265  酸枣仁147  桑椹250   灵芝81     百合158

知母55     丹参188    菊花50    茯苓145    合欢花170。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为：

何首乌225  酸枣仁163  桑椹220  灵芝83    百合113

知母50     丹参190    菊花45   茯苓113   合欢花178。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为：

何首乌165  酸枣仁228  桑椹173  灵芝110    百合75

知母75     丹参150    菊花78   茯苓78     合欢花218。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为：

何首乌200  酸枣仁200  桑椹200    灵芝100    百合100

知母66.7   丹参166.7  菊花66.7   茯苓100    合欢花200。

本发明药物的活性成分由下列步骤制成：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加6-12倍量30％-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加10-15倍量水提取1-3次，每次提取1-3小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉共同构成本药物的活性成分。

本发明药物剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括：甜味剂及各种香精，防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。

本发明药物片剂的制备方法由下列步骤制成：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加6-12倍量30％-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加10-15倍量水提取1-3次，每次提取1-3小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉干燥制粒，整粒后，加入适当辅料，混匀，压片，包衣，即得。

本发明药物片剂的制备方法，优选为：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加60％乙醇，加热回流提取2次，第一次加10倍量，提取2小时，第二次加8倍量，提取1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加11倍量水提取2次，每次1.5小时，提取液过滤，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤c)所得百合细粉加入喷雾干燥制粒机原料容器内，将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏喷入，喷雾制粒，整粒后，加入0.5％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。

本发明药物胶囊剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂和注射剂均可由本发明药物原料药或本发明药物活性成分，按照常规药学方法制备而成。

本发明药物的用量，按活性组分原料药总重量计，为14-20克/日，可每日服用一次或分2-4次服用，优选为16.8克/日，分3次服用。

为证实本发明药物治疗失眠的活性，用按实施例1方法制得的片剂(以下称本发明药物)进行了下列药理试验。

一、本发明药物的镇静作用

1.实验材料

1.1实验动物

健康昆明小鼠，清洁级，雄性，90只，体重18～22g，购于河北省实验动物中心，许可证号：SCXK(冀)2003-1-003，合格证编号：DK0409-0040，饲养在以岭研究院药理室，光照12小时/天，温度20～23℃，相对湿度40～60％。小鼠笼养，6只/笼。小鼠饲料为全价颗粒饲料，由河北省实验动物中心提供，保持充足的饮水。适应性饲养三天。

1.2实验药物

本发明药物相当于3.47g生药/g，人用量17.0g生药/天，即0.28g生药/kg体重(标准体重60kg)。由石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20040201。用0.5％CMC-Na制成混悬液，4℃保存。

安神补脑液，由鹿茸，制首乌、淫羊藿、干姜、大枣、维生素B1组成，功效主治：健脑安神，生精补髓，益气养血，常用于神经衰落，失眠、健忘、头晕、乏力，由吉林熬东延边药业有限公司生产，国药准字：Z22022453，成人临床用量：20ml/d，批号：040269。

艾司唑仑片，为苯二氮卓类抗焦虑药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用药量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。由石家庄制药集团有限公司提供，国药准字H13020974，规格：1毫克，成人临床用量：催眠2～4mg/次，镇静1～2mg/次，3次/天，批号040101。

1.3实验仪器

小鼠自主活动仪(自主活动箱，自主活动软件)，购于北京硕林学苑科技有限公司。

AB204-N型电子分析天平，购于梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司。

2.实验方法

2.1剂量设置原则

实验中本发明药物设5.6g生药/kg、2.8g生药/kg和1.4g生药/kg组，分别相当于拟临床人用剂量(0.28g生药/kg)的20、10、5倍。根据预实验的结果，设安神补脑液13ml/kg组和艾司唑仑2.67mg/kg组。根据以上剂量设置情况，将小鼠分为6组，如表1。

表1  本发明药物对小鼠自主活动的影响实验分组和给药剂量

2.2给药方法

本发明药物各组的给药浓度分别为0.08g干粉/ml、0.04g干粉/ml、0.02g干粉/ml，安神补脑液组的给药浓度为0.65ml药液/ml，艾司唑仑组的给药浓度为0.13mg/ml。每天灌胃给药0.2ml/10g，与临床推荐的口服途径一致，连续7天，艾司唑仑组仅在第7天1次给药。

2.3实验周期

7天。

2.4检测指标和检测方法

将小鼠在1天的上午、下午、晚上各训练1次，每次适应5min，记录10min内自主活动数，取72只平均数在150～250次/10min的小鼠参加实验。最后1次给药1h后测验自主活动数，先适应5min，再记录10min内小鼠的自主活动数。

2.5统计方法

用spss11.5统计软件进行单因素方差分析。

3.实验结果

与空白对照组比较，安神补脑液组和艾司唑仑组小鼠的自主活动数均降低(P＜0.01或P＜0.05)。本发明药物5.6g生药/kg、2.8g生药/kg组与空白对照组比，小鼠自主活动数明显降低(P＜0.05)，抑制率分别为27.5％、23.4％，1.4g生药/kg组小鼠的自主活动数有降低的趋势，抑制率为9.7％，结果见表2。

表2本发明药物对小鼠自主活动数的影响(x±s，n＝12)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

4.结论

本发明药物可降低小鼠自主活动数，证实本发明药物有镇静作用。

二、本发明药物的催眠作用

2.1实验材料

2.1.1实验动物

健康昆明小鼠，清洁级，雄性，72只，体重18～22g，购于河北省实验动物中心，许可证号：SCXK(冀)2003-1-003，合格证编号：DK0409-0016。饲养在以岭研究院药理室，光照12小时/天，温度20～23℃，相对湿度40～60％。小鼠笼养，6只/笼。小鼠饲料为全价颗粒饲料，由河北省实验动物中心提供，保持充足的饮水。适应性饲养三天。

2.1.2实验药物

本发明药物，相当于3.47g生药/g干粉，人用量17.0g生药/天，即0.28g生药/kg体重(标准体重60kg)。由石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20040201。用0.5％CMC-Na制成混悬液，4℃保存。

安神补脑液，由鹿茸，制首乌、淫羊藿、干姜、大枣、维生素B1组成，功效主治：健脑安神，生精补髓，益气养血，常用于神经衰落，失眠、健忘、头晕、乏力，由吉林熬东延边药业有限公司生产，国药准字：Z22022453，成人临床用量：20ml/d，批号：040269。

艾司唑仑片，为苯二氮卓类抗焦虑药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用药量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。由石家庄制药集团有限公司提供，国药准字H13020974，规格：1毫克，成人临床用量：催眠2～4mg/次，镇静1～2mg/次，3次/天，批号040101。

2.1.3实验试剂

戊巴比妥钠，由中国医药(集团)上海化学试剂公司提供，批号：F20030816。

2.2实验方法

2.2.1剂量设置原则

实验中本发明药物设5.6g生药/kg、2.8g生药/kg和1.4g生药/kg组，分别相当于拟临床人用剂量(0.28g生药/kg)的20、10、5倍。根据预实验的结果，设安神补脑液13ml/kg组和艾司唑仑2.67mg/kg组。根据以上剂量设置情况，将小鼠分为6组，如表3。

表3  本发明药物对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响实验分组和给药剂量

2.2.2给药方法

本发明药物各组的给药浓度分别为0.08g干粉/ml、0.04g干粉/ml、0.02g干粉/ml，安神补脑液组的给药浓度为0.65ml药液/ml，艾司唑仑组的给药浓度为0.13mg/ml。每天灌胃给药0.2ml/10g，与临床推荐的口服途径一致，连续7天，艾司唑仑组仅在第7天1次给药。

2.2.3造模方法

各组最后1次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg。

2.2.4实验周期

7天。

2.2.5检测指标和检测方法

实验参考《药理实验方法学》(第三版)。经预实验确定使100％小鼠入睡，但又不使睡眠时间过长的戊巴比妥钠腹腔注射剂量为45mg/kg。各组最后1次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg，记录小鼠睡眠时间(翻正反射消失到翻正反射恢复的时间)。

2.2.6统计方法

用spss11.5统计软件进行t检验。

2.3实验结果

与模型对照组比较，艾司唑仑组小鼠睡眠时间延长(P＜0.01)。与模型组比较，本发明药物5.6g生药/kg、2.8g生药/kg组小鼠睡眠时间延长(P＜0.05或0.01)，结果见表4。

表4  本发明药物对戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响(x±s，n＝12)

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.4结论

本发明药物有延长戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的作用。

三、本发明药物促进记忆作用

3.1实验材料

3.1.1实验动物

健康昆明小鼠，清洁级，雄性，72只，体重18～22g，购于河北省实验动物中心，许可证号：SCXK(冀)2003-1-003，编号：DK0504-0019。饲养在以岭研究院药理室，光照12小时/天，温度20～23℃，相对湿度40～60％。小鼠笼养，6只/笼。小鼠饲料为全价颗粒饲料，由河北省实验动物中心提供，保持充足的饮水。适应性饲养三天。

3.1.2实验药物

本发明药物，由石家庄以岭药业股份有限公司提供，批号：20040201。使用前用0.5％CMC-Na制成混悬液，4℃保存。

哈伯因(石杉碱甲片)，石杉碱甲是可逆的、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂。河南竹林众生制药股份有限公司生产，国药准字H10940156，规格：0.05mg/片，批号：050201。

氢溴酸东莨菪碱注射液，国药准字H31021519，上海禾丰制药有限公司，批号：4A18003。规格：0.3mg。

3.1.3实验仪器

SMG-2程控水迷宫，中国医学科学院药物研究所制造。

3.2实验方法

3.2.1剂量设置原则

实验中本发明药物设5.6g生药/kg、2.8g生药/kg和1.4g生药/kg组，分别相当于拟临床人用剂量(0.28g生药/kg)的20、10、5倍。另设空白对照组，模型对照组，石杉碱甲0.4mg/kg组。根据以上剂量设置情况，将小鼠分为6组，如表5。

表5  本发明药物对东莨宕碱致小鼠记忆再现障碍的影响实验分组和给药剂量

3.2.2给药方法

本发明药物各组的给药浓度分别为0.08g干粉/ml、0.04g干粉/ml、0.02g干粉/ml，石杉碱甲组的给药浓度为0.02mg/ml。每天灌胃给药0.2ml/10g，与临床推荐的口服途径一致，连续14天。

3.2.3造模方法

第14天给药后30min除空白对照组外，小鼠腹腔注射2mg/kg氢溴酸东莨菪碱，制作记忆再现障碍模型。

3.2.4实验周期

14天。

3.2.5检测指标和检测方法

训练小鼠(水温24～26℃，水深10cm)，训练时先将小鼠置于台阶上10秒钟，使其了解此安全区的存在，然后放在台阶附近，让其自行爬梯2次，以熟悉逃生途径。整个训练分5天进行，第9天A点，第10天B点，第11天B点，第12天S点，第13天S点，每天训练1次，每次限定2分钟，超时用玻棒引导动物游到台阶。开始游泳时小鼠头部朝向出发点的墙壁。进行S点训练后要求小鼠能在2min内游到台阶否则剔除。第14天给药后30min除对照组外，小鼠腹腔注射2mg/kg氢溴酸东莨菪碱，制作记忆再现障碍模型。造模后30min进行测验，小鼠由S点开始游泳，记录错误次数(进入盲端的次数)和潜伏期(由S点游到台阶的时间)。

3.2.6统计方法

用spss11.5统计软件进行非参数检验。

3.3实验结果

与空白对照组比较，模型组小鼠游泳潜伏期延长(P＜0.01)。与模型组比较，石杉碱甲组小鼠游泳潜伏期缩短(P＜0.01)。本发明药物5.6g生药/kg组潜伏期缩短(P＜0.05)。结果见表6。

表6本发明药物对东莨菪碱致小鼠记忆再现障碍的影响(x±s，n＝12)

注：与空白对照组比较，^ΔΔP＜0.01；

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.4结论

本发明名药物有改善东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍的作用。

此外，在东莨菪碱致小鼠记忆再现障碍模型中，本发明药物5.6g生药/kg组小鼠游泳潜伏期缩短。在东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型中，本发明药物5.6g生药/kg组和2.8g生药/kg组小鼠游泳潜伏期缩短。说明本发明药物有增进记忆作用。

在小鼠负重游泳实验中，本发明药物5.6g生药/kg组小鼠游泳时间延长，本发明药物2.8g生药/kg、1.4g生药/kg组有延长游泳时间的趋势，分别为25.5％和11.3％。在转棒实验中，本发明药物5.6、2.8、1.4g生药/kg组都有延长转棒时间的趋势，分别为93.6％、55.9％和3.0％。说明本发明药物有一定抗疲劳作用。

在扭体实验中本发明药物5.6g生药/kg组小鼠的扭体潜伏期延长，扭体次数减少，2.8g生药/kg组小鼠的扭体潜伏期延长，扭体次数减少。热板实验中本发明药物2.8g生药/kg组小鼠的痛阈延长。说明本发明药物有镇痛作用。

总之，本发明药物具有镇静、催眠、促进记忆、抗疲劳和镇痛作用。

本发明药物推荐临床使用剂量为17.0g生药/天(标准体重60kg)，本发明药物毒理试验，证实其最大给药量为166.80g生药/kg，小鼠未见急性毒性反应；5.6、11.2、22.4g生药/kg连续灌胃3个月，大鼠未见明显毒性反应，可推荐临床使用。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

本发明药物片剂的制备(暂命名为：健脑安神片)：

处方：

何首乌200克   酸枣仁200克    桑椹200克    灵芝100克    百合100克

知母66.7克    丹参166.7克    菊花66.7克   茯苓100克    合欢花200克

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加60％乙醇，加热回流提取2次，第一次加10倍量，提取2小时，第二次加8倍量，提取1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加11倍量水提取2次，每次1.5小时，提取液过滤，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤c)所得百合细粉加入喷雾干燥制粒机原料容器内，将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏喷入，喷雾制粒，整粒后，加入0.5％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。

实施例2

本发明药物胶囊剂的制备：

处方：

何首乌158克  酸枣仁270克  桑椹165克  灵芝135克  百合80克

知母110克    丹参125克    菊花118克  茯苓80克   合欢花280克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加6倍量30％乙醇，加热回流提取3次，每次3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加10倍量水提取3次，每次提取3小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉干燥制粒，整粒后，加入适当辅料，混匀，填充胶囊，即得。

实施例3

本发明药物散剂的制备：

处方：

何首乌265克  酸枣仁147克  桑椹250克  灵芝81克   百合158克

知母55克     丹参188克    菊花50克   茯苓145克  合欢花170克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加12倍量70％乙醇，加热回流提取2次，每次2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加15倍量水提取2次，每次提取2小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉干燥粉碎，即得。

实施例4

本发明药物口服液的制备：

处方：

何首乌225克  酸枣仁163克  桑椹220克  灵芝83克  百合113克

知母50克     丹参190克    菊花45克   茯苓113克 合欢花178克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加10倍量50％乙醇，加热回流提取3小时，提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加12倍量水提取3小时，提取液滤过，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉按照常规方法制成口服液，即得。

实施例5

本发明药物软胶囊的制备：

处方：

何首乌225克  酸枣仁163克  桑椹220克  灵芝83克   百合113克

知母50克     丹参190克    菊花45克   茯苓113克  合欢花178克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加12倍量70％乙醇，加热回流提取1.5小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加15倍量水提取3次，每次提取1小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉按照常规方法制成软胶囊，即得。

实施例6

本发明药物丸剂的制备：

处方：

何首乌165克  酸枣仁228克  桑椹173克  灵芝110克  百合75克

知母75克     丹参150克    菊花78克   茯苓78克   合欢花218克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加8倍量40％乙醇，加热回流提取2次，每次2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加12倍量水提取2次，每次提取1.5小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉按照常规方法制成丸剂，即得。

实施例7

本发明药物酊剂的制备：

处方：

何首乌158克  酸枣仁270克  桑椹165克  灵芝135克  百合80克

知母110克    丹参125克    菊花118克  茯苓80克   合欢花280克。

制备方法：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加11倍量60％乙醇，加热回流提取3次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加14倍量水提取3次，每次提取1.5小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度约为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉按照常规方法制成酊剂，即得。

实施例8

本发明药物糖浆剂的制备：

处方：

何首乌265克  酸枣仁147克  桑椹250克  灵芝81克   百合158克

知母55克     丹参188克    菊花50克   茯苓145克  合欢花170克。

制备方法：

按常规方法制成糖浆剂。

实施例9

本发明药物栓剂的制备：

处方：

何首乌158克  酸枣仁270克  桑椹165克  灵芝135克  百合80克

知母110克    丹参125克    菊花118克  茯苓80克   合欢花280克。

制备方法：

按常规方法制成栓剂。

实施例10

本发明药物凝胶剂的制备：

处方：

何首乌225克  酸枣仁163克  桑椹220克  灵芝83克  百合113克

知母50克     丹参190克    菊花45克   茯苓113克 合欢花178克。

制备方法：

按常规方法制成凝胶剂。

实施例11

本发明药物喷雾剂的制备：

处方：

何首乌225克  酸枣仁163克  桑椹220克  灵芝83克    百合113克

知母50克     丹参190克    菊花45克   茯苓113克   合欢花178克。

制备方法：

按常规方法制成喷雾剂。

实施例12

本发明药物注射剂的制备：

处方：

何首乌165克  酸枣仁228克  桑椹173克  灵芝110克  百合75克

知母75克     丹参150克    菊花78克   茯苓78克   合欢花218克。

制备方法：

按常规方法制成注射剂。

Claims (10)

1.一种治疗失眠的药物，其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的：

何首乌150-270    酸枣仁145-275    桑椹160-255    灵芝80-135

百合75-160       知母50-110       丹参120-200    菊花45-120

茯苓75-145       合欢花165-288。

2.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

何首乌158    酸枣仁270    桑椹165    灵芝135    百合80

知母110      丹参125      菊花118    茯苓80     合欢花280。

3.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

何首乌265    酸枣仁147    桑椹250    灵芝81    百合158

知母55       丹参188      菊花50     茯苓145   合欢花170。

4.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

何首乌225    酸枣仁163    桑椹220    灵芝83    百合113

知母50       丹参190      菊花45     茯苓113   合欢花178。

5.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

何首乌165    酸枣仁228    桑椹173    灵芝110    百合75

知母75       丹参150      菊花78     茯苓78     合欢花218。

6.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

何首乌200    酸枣仁200    桑椹200    灵芝100    百合100

知母66.7     丹参166.7    菊花66.7   茯苓100    合欢花200。

7.根据权利要求1-6任一所述的药物，其特征在于该药物剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。

8.根据权利要求1-6任一所述药物的活性成分，其特征在于该药物的活性成分由下列步骤制成：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加6-12倍量30％-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加10-15倍量水提取1-3次，每次提取1-3小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉共同构成本药物的活性成分。

9.权利要求7所述药物片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加6-12倍量30％-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加10-15倍量水提取1-3次，每次提取1-3小时，提取液滤过，合并，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏及步骤c)所得百合细粉干燥制粒，整粒后，加入适当辅料，混匀，压片，包衣，即得。

10.根据权利要求9所述药物片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a)按比例称取选净的何首乌、知母及选净粗碎的酸枣仁，加60％乙醇，加热回流提取2次，第一次加10倍量，提取2小时，第二次加8倍量，提取1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得醇提浸膏，备用；

b)按比例称取选净的桑椹、茯苓、灵芝、丹参、合欢花、菊花，加11倍量水提取2次，每次1.5小时，提取液过滤，合并，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15，得水提浸膏，备用；

c)按比例称取选净的百合，粉碎成100目粉，备用；

d)将步骤c)所得百合细粉加入喷雾干燥制粒机原料容器内，将步骤a)所得醇提浸膏和步骤b)的水提浸膏喷入，喷雾制粒，整粒后，加入0.5％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。