CN101918395B

CN101918395B - 三唑联噁二唑衍生物

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Publication number: CN101918395B
Application number: CN200880125323.6A
Authority: CN
Inventors: A·夸特特罗尼; C·克莱瓦; E·赛比勒; M·施瓦茨; D·马林; A·邦布伦; W·布莱克艾比; C·贝克-格雷; C·奈特; C·罗斯
Original assignee: Merck Serono SA
Current assignee: Merck Serono SA
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: CA2710345A1; IL206514A0; MX2010007026A; EP2250165B1; CN101918395A; AU2008340113B2; EA020887B1; CA2710345C; AU2008340113A1; KR20100110834A; JP5451633B2; IL206514A; US20100305092A1; EA201070779A1; AR070043A1; WO2009080663A1; JP2011506559A; EP2250165A1; US8202856B2; BRPI0821357A2

Abstract

本发明涉及式I化合物：其中R¹、R²、R^a、R^b、X具有权利要求1中所述的意义。本发明的化合物用于例如治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症。

Description

三唑联噁二唑衍生物

本发明涉及三唑联噁二唑衍生物，其作为药物的用途及在多发性硬化和其他疾病治疗中的用途。特别是本发明涉及式I化合物的用途：

其中

X为O或S；

R¹表示H，卤素，CF₃，OCF₃，CN，或NO₂；

R²为H，A或卤素；

R^a为H，A，Ar，或Het；

R^b为A，Ar，Het，OA，NHA，或NA₂，Ar-烷基，或Het-烷基；

卤素为F，Cl，Br或I；

A为含有1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素，OR³，CN，CO₂R³，3-7元环烷基或N(R³)₂取代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-可被O，NR³或S和/或-CO-，-NR³CO-，-CONR³-，NR³CO₂-，-NR³CONR³-，-CH＝CH-，-C≡C-基团，或所取代，或表示具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基；

q为1，2，3，或4；

Ar表示具有6-14个碳原子的未取代或可被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的不饱和性或芳香性单环或双环碳环；

Ar-烷基表示通过C₁-C₁₂亚烷基链(优选C₁-C₆亚烷基链)与分子的其他部分相连接的芳基，优选的Ar-烷基通过亚甲基或亚乙基与分子的其他部分结构相连接；

Het表示含有1-4个N、O和/或S原子的饱和或不饱和或芳香性的单环或双环杂环，可不含取代基，也可被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代，其中一个或多个CH₂基团可被-CO-替代；

Het-烷基表示通过C₁-C₁₂亚烷基链(优选C₁-C₆亚烷基链)与分子的其他部分相连接的Het，优选的Het-烷基通过亚甲基或亚乙基与分子的其他部分结构相连接；

R⁴和R⁵各自独立地选自A，卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基，全氟代烷基，全氟代烷氧基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，-SO₂(R³)₂，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基、-N(R³)₂、-CO(NR³)₂、-OR³、(NR³)COR³、-CO₂R³、-COR³取代的烷基，或可被A、卤素、酰基、烷基磺酰基、羧基、-N(R³)₂、-CON(R³)₂、-OR³、(NR³)COR³、-CO₂R³、-COR³、-SO₂N(R³)₂、-SO₂烷基、NR³SO₂烷基、NR³SO₂烷基、

或C₁-C₆烷基所取代的Ar-烷基或Het-烷基；

R³为H或A；

及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类以及立体异构体，包括可作为药物使用的所有比例的混合物，特别是作为多发性硬化病和其他疾病的治疗用药。

特别是，本发明涉及式I所示化合物：

其中

X，R¹，R²，R^b符合上述定义，其中

R^a为H，A，Ar，或Het，但在R^b为甲基的情况下，R^a不为苯并[1，3]二氧杂环基，或不含有取代基或至少被一个甲基、F、Cl、甲氧基和/或乙氧基取代的苯基；

以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、异构体、盐类及其立体异构体，包括它们各种比例的混合物，以及它们在治疗多发性硬化症和其它疾病上的应用。

式(I)及相关化学式所示的化合物与鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体能较好地结合。S1P是一个活性鞘磷脂代谢物，由造血细胞分泌，在活化的血小板中储存和释放。它作为一个G蛋白偶联受体(GPCR)家族的激动剂起作用。已经有五种鞘氨醇1-磷酸受体被识别(S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄和S1P₅，也被称作内皮细胞分化基因，分别是Edg1、Edg5、Edg3、Edg6和Edg8)，它们的细胞和组织分布广泛，并且在人类和啮齿动物中是高度保守的。

S1P参与了多种细胞功能，如生存、增殖和免疫反应。本发明的化合物能较好的发挥S1P₁/Edg1受体激动剂的作用，因而具有免疫抑制活性，它能调节白细胞的转运，将淋巴细胞封存于次级淋巴组织中，并能干扰有效免疫反应所需的细胞-细胞间相互作用。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防疾病的方法。

FTY720或fingolimod是一个非选择性的S1P1激动剂，具有免疫抑制活性，对复发-缓解型多发性硬化症具有治疗效果。已有大量文献报道了这个化合物：Cyster JG Annu Rev Immunol 23：127-59，2005，Rosen H Nat RevImmunol 5：560-570，2005，Rosen H Trends Immunol 28：102-107，2007，YoppAC Clin Transplant 20：788-795，2006，Kappos L N Engl J Med 355：1124-1140，2006，Massberg S N Engl J Med 355：1088-1089，2006。

专利申请WO2006/131336和WO2004/091502揭示了具有抗免疫性疾病和类风湿性关节炎活性的其它化合物。

免疫抑制剂广泛应用于各种自身免疫性疾病和慢性炎症，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠道疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和一些其他疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞病、Graves眼病、特应性皮炎和哮喘。它们也可作为癌症、淋巴瘤和白血病治疗的化疗方案的一部分。

研究发现，本发明的化合物是药理学性质和/或其他性质改善的选择性S1P₁激动剂。

因此，本发明的化合物优选由S1P₁/Edg1受体激动剂组成，特别是与S1P₃/Edg3受体相比的选择性要好。S1P₁/Edg1受体选择性激动剂具有优于现有治疗方法的优势，并能扩大淋巴细胞隔离剂的治疗窗，以便获得更好的高剂量耐受性，从而提高其疗效。

本发明还涉及单独或与其他活性化合物或治疗药物联合用于改善血管功能的药物的制备。

本发明还涉及式I化合物与免疫调节剂的联合使用，这些免疫调节剂为例如芬戈莫德；环孢菌素类、雷帕霉素类、子囊霉素类或其具有免疫抑制作用的类似物，例如环孢菌素A，环孢菌素G，FK-506，ABT-281，ASM981，雷帕霉素，40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑巯嘌呤；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸吗啉乙酯；15-去氧精胍菌素；戊酸双氟可龙；二氟孕甾丁酯；阿氯米松双丙酸酯；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；氮杂硫代嘌呤；巴利昔单抗；丙酸倍氯米松；倍他米松；醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸酯钠；戊酸倍他米松；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；克拉屈宾；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；达克霉素；地索奈德；去羟米松；地塞米松；醋酸地塞米松；异烟酸地塞米松；地塞米松甲苯磺酸钠；磷酸地塞米松；特丁酸地塞米松；醋酸双氯松；多柔比星盐酸盐；表阿霉素盐酸盐；氟二氯松；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；特戊酸氟米松；氟尼缩松；醋酸氟轻松；氟轻松；氟可龙；己酸氟可龙；特戊酸氟可龙；氟米龙；醋酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；吉西他滨盐酸盐；哈西奈德；氢化可的松；醋酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的松；美法仑；甲泼尼松；巯嘌呤；甲基泼尼松龙；醋酸甲基泼尼松龙；半琥珀酸甲基泼尼松龙；米索前列醇；莫罗单抗-cd3；霉酚酸吗啉乙酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉，泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；己酸泼尼松龙；泼尼松龙甲苯磺酸钠；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松；泼尼立定；利福霉素；利福霉素钠；他克莫司；沙利度胺；噻替派；特戊酸替可的松；去炎松；曲安奈德半琥珀酸酯；苯曲安奈德；曲安奈德双醋酸酯；己酸丙炎松；具有免疫抑制作用的单克隆抗体，例如白细胞受体单克隆抗体，如MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，B7，CD40，CD45或CD58或其配基；或其他具有免疫调节活性的化合物，例如CTLA41g或其他粘附分子抑制剂，如mAbs或包括选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂在内的低分子量抑制剂。优选组合物为与环孢菌素A，FK506，雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德的组合。

式(I)及相关化学式所示三唑联噁二唑化合物可以从易得的起始原料出发，采用下面的一般方法和步骤合成。值得注意的是，虽然只给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其他实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件可能会随特定反应物或溶剂的不同而变化，但是这些条件可以由本技术领域的专业人员用常规的优化程序确定。

下面的缩写分别指的是以下定义：

aq(水溶液)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫兹)，μM(微摩尔当量)min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔当量)，m.p.(熔点)，eq(等量)，mL(毫升)，μL(微升)，乙腈(乙腈)，BINAP(2，2’-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘)，BOC(叔丁氧羰基)，CBZ(苄氧甲酰基)，CDCl₃(氘代氯仿)，CD₃OD(氘代甲醇)，CH₃CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d₆(氘代二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et₂O(乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧代)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸酯)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K₂CO₃(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeCN(乙腈)，甲醇(甲醇)，MgSO₄(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NaHCO₃(碳酸氢钠)，NaBH₄(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙酸酯)，(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸酯)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，四氢呋喃(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。

根据Advanced Chemistry Development Inc.，ACD/Labs软件“ACD/NameBatch”(7.00版本)标准程序对本发明的化合物进行命名；产品版本号：7.10，发行日期：2003年9月15日。

根据X，R^a，R^b，R¹和R²的不同性质，可选取不同的合成策略进行式I及相关结构式化合物的合成。在下列方案列举的合成方法中，R^a，R^b，R¹和R²为上面的说明书中所定义的。其中X定义为O或S的式I化合物可通过类似的方法制备。

一般而言，本发明的式I及相关结构式的三唑联噁二唑衍生物可从简单易得的起始原料进行制备。如果起始原料无法购得，则可用标准合成技术制备。在以下实施例中所描述的通用方法和步骤可用于本发明的式I及相关结构式的化合物的制备。

制备X，R^a，R^b，R¹和R²符合上述定义的式I和相关结构式化合物的方法如流程1所示，这也是本发明的目的。

流程1

更优选地，式I及相关结构式的化合物可按2-步反应方案获得，如流程1a所示：

流程1a

第一步为将式(II)所示氨肟与式(III)所示羧酸进行偶联反应，其中R^b，R¹和R²定义如上。该偶联反应的典型工艺如下面的实施例所示，采用本领域技术人员所熟知的条件和方法，制得O-取代氨肟(IV)。可选用标准偶联试剂，例如但不限于EDC、HATU、TBTU，或缩合剂，在有无如吡啶、TEA、DIEA、NMM等碱性试剂存在条件下，在DCM，乙腈，四氢呋喃或DMF等合适溶剂中反应，反应温度为20℃-50℃，优选室温条件，反应数小时，如1小时至24小时。或者，可将羧酸衍生物(例如酰氯IIIa)与氨肟(II)进行偶联反应，所采用的反应条件和方法为本领域所熟知，在有TEA、DIEA、NMM等碱性试剂存在条件下，在乙腈，DCM，四氢呋喃或DMF等合适溶剂中反应，反应温度为20℃-50℃，优选室温条件，反应数小时，如1小时至24小时(流程2)。

流程2

也可选用羧酸(III)化合物相应的盐类(IIIb)，例如但不限于锂盐、钠盐或钾盐，制备O-取代的氨肟类(IV)化合物。盐类可通过氯甲酸异丁酯在低温下活化，典型的活化温度为-40℃，活化后与氨肟(II)反应得到O-取代的氨肟化合物(IV)(流程3)。

流程3

随后的第二步反应为O-取代氨肟(IV)化合物经环化和脱水反应后形成式I及相关化学式所示的三唑联噁二唑衍生物。典型工艺如下面的实施例所示，采用本领域技术人员熟知的条件和方法制备噁二唑类化合物，可使用微波反应器将反应体系温度从室温升高至150℃，典型温度为150℃，反应时间介于15分钟与24小时之间，优选30分钟，合适的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺或由两种溶剂组成的混合溶剂，如吡啶/乙腈；在有无DIEA，TEA或四丁基氟化铵之类碱存在的情况下进行热解反应。

或者，在利用微波反应器将反应体系温度从室温升至180℃的反应条件下，典型反应温度为180℃，反应时间介于15分钟与24小时之间，优选30分钟，在合适的反应溶剂中如乙腈、四氢呋喃、甲苯、吡啶、二甲基甲酰胺或由两种溶剂组成的混合溶剂，如吡啶/乙腈，在有碱性试剂例如但不限于K₂CO₃或NaH存在的情况下，将式(V)所示的酯(其中R^b，R¹，R²和R³定义如上)经热解反应可直接转化为式I化合物及相关化学式的化合物(流程4)。

流程4

采用本领域技术人员所熟知的合适转化技术，可将式I和相关结构式所示化合物(其中X，R^a，R^b，R¹和R²定义如上)转化成为式I和相关结构式所示的其他化合物(其中X，R^a，R^b，R¹和R²定义如上)。

一般而言，如R^a为苄醇，则式(Ia)化合物可进一步修饰成R^a为苄胺的式(Ib)化合物，如流程5所示。式(Ia)化合物可首先转化成为相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(Ic)，随后进一步与胺HN(R³)₂反应后得到X，R^a，R^b，R¹，R²和R³符合上述定义的式(Ib)化合物(流程5)。醇(Ia)可被氧化成为相应的醛类(Id)，所选用的条件是本领域所熟知的，例如但不限于Swern氧化反应，或选用MnO₂作为氧化剂，如流程5所示。随后式(1d)化合物经合适的胺类HN(R³)₂还原氨化成为式(1b)化合物，其中R^a为苄胺，X，R^b，R¹，R²和R³符合上述定义。

流程5

R^a符合上述定义的式(II)化合物，可通过购买获得或利用本领域所熟知的标准合成技术制备。一般而言，按照流程6的路线，向式(VI)所示相应的取代苯甲腈的乙醇、水等溶液或混合溶液中加入羟胺，反应温度从20℃升高至50℃(优选室温条件)，反应数小时(如1小时至24小时)，可制备该化合物。

流程6

选自如下式(II)化合物的制备方法将在实施例中作更详细描述：

4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯；

4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯；

3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯；

2-氟-N-羟苯羧酰亚胺；

2，6-二氟-N-羟苯羧酰亚胺；

2-氟-N，4-二羟苯羧酰亚胺；

3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-甲氧苯基}丙酸叔丁酯；

3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-甲基苯基}丙酸叔丁酯；

N-羟基-1H-吲哚-5-亚氨酰胺；

N′-羟基-1H-吲哚-5-羧酰亚胺；

4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酰胺

{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

4-(氨基磺酰基)-N’-羟基苯亚氨酰胺

N′-羟基-1H-吲唑-5-羧酰亚胺

N′-羟基呋喃-2-羧酰亚胺

N′-羟基-4-(羟甲基)苯羧酰亚胺

N′-羟基-3-(羟甲基)苯羧酰亚胺

N′，3-二羟苯羧酰亚胺

2-溴-5-氟-N’-羟基苯亚氨酰胺

1-乙酰基-N′-羟基二氢吲哚-5-羧酰亚胺

N′-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酰亚胺

2-乙基-N′-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酰亚胺

1-乙酰基-N′-羟基二氢吲哚-6-羧酰亚胺

N′-羟基-3-(甲磺酰基)苯羧酰亚胺

N′-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯羧酰亚胺

N′-羟基呋喃-3-羧酰亚胺

N′-羟基-1H-吲哚-4-羧酰亚胺

3-(氨基磺酰基)-N’-羟基苯亚氨酰胺

N′-羟基-2-氧代吲哚-5-羧酰亚胺

5-氟-N′-羟基-2-甲氧基苯羧酰亚胺

N′-羟基-4-(2-羟乙基)苯羧酰亚胺

{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯

N′-羟基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯羧酰亚胺

N′-羟基-1H-苯并咪唑-5-羧酰亚胺

4-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；

{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯。

R^a符合上述定义的式(VI)化合物，可通过购买获得或利用本领域技术人员所熟知的标准合成技术加以制备。

R^b，R¹和R²符合上述定义的式(III)化合物可通过购买获得或利用本领域技术人员所熟知的标准合成技术加以制备。R¹和R²符合上述定义的式(VII)所示叠氮衍生物与R^b和R³符合上述定义的取代乙酰乙酸烷酯(VIII)反应得到含官能团的式(V)所示[1，2，3]-三唑。该转化在碱性条件下完成，碱性试剂的非限定性实例如DBU，TEA，K₂CO₃，乙醇钠或甲醇钠，合适的溶剂选用DMF，四氢呋喃，甲醇或乙醇，反应温度从0℃升高至100℃，优选在70℃反应，反应数小时，如1小时至24小时(流程7)。

流程7

选自如下式(V)化合物的制备方法将在实施例中作更详细描述：

乙基1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸酯。

利用本领域技术人员所熟知的条件，可将式(V)所示[1，2，3]-三唑通过皂化反应生成式(III)所示羧酸，这些条件为例如但不限于金属氢氧化物(如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾)的使用，在合适的溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇或水或其混合物中，反应温度可从20℃升至50℃，优选室温条件，反应时间为数小时，如1小时至24小时。

选自如下式(III)化合物的制备方法将在实施例中作更详尽描述：

1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(甲氧甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

5-苯基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-吡啶-3-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

1-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(吗啉基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

1-(2-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。

R³和R^b符合上述定义的式(VIII)化合物可通过购买获得或利用本领域技术人员所熟知的标准合成技术进行制备。

利用本领域技术人员所熟知的合适的转化技术，R^b，R¹，R²和R³符合上述定义的式(V)化合物可转化成为R^b，R¹，R²和R³符合上述定义的式(V)所示其他化合物。例如式(Va)所示[1，2，3]-三唑，其中R^b为甲基，可通过卤化反应生成式(Vb)所示[1，2，3]-三唑，其中卤素的定义如上所述。按照L’Abbe，G.等Tetrahedron 1988，44，461所报道的方法，该卤代反应产物可与胺类或醇类进一步发生反应，分别转化生成式(Vc)或(Vd)所示[1，2，3]-三唑，其结构中的A如上所述，如流程8中所描述。

流程8

式(Vc)和式(Vd)所示[1，2，3]-三唑也可通过式(VII)所示叠氮化合物在胺或醇类存在的条件下直接与卤代乙酰乙酸酯(VIIIa)如4-氯乙酰乙酸甲酯反应后生成。反应可在溶剂中进行，例如DMF或乙腈，也可在选定的胺或醇类中进行，分别如A₂NH或AOH，反应体系温度可从室温升至100℃，优选50℃，反应时间为数小时，例如1小时至24小时(流程9)。式(Vc)或(Vd)所示[1，2，3]-三唑可在本领域技术人员熟知的反应条件(例如但不限于下面的实施例中描述的条件)下进行皂化反应生成(IIIa)或(IIIb)所示羧酸。

流程9

选自如下式(IIIa)化合物的制备方法将在实施例中作更详尽描述：

1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸；

1-(2-氟苯基)-5-(吗啉基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。

或者，R¹，R²和R³符合上述定义且R^b为氢的式(Ve)所示[1，2，3]-三唑也可通过直接钯催化C-5芳基化反应转化成为R^b为上述定义的芳香化芳基或芳香化杂环的式(Vf)所示[1，2，3]-三唑，如流程10所述，如Gevorgyan，V.等Org.Lett.2007，9，2333所报道。可选用不同的钯催化剂，例如但不限于Pd(PPh₃)₂Cl₂，Pd(OAc)₂或Pd₂(dba)₃CHCl₃。

流程10

R¹和R²符合上述定义的式(VII)叠氮化合物可通过购买获得或利用本领域技术人员熟知的标准合成技术进行制备。R¹和R²符合上述定义的式(IX)胺化合物，在0℃条件下与亚硝酸钠在盐酸水溶液中反应，然后加入叠氮钠水溶液并维持温度在0℃，得到式(VII)所示叠氮化合物(流程11)。

流程11

R¹和R²符合上述定义的式(IX)胺类可通过购买获得或利用本领域技术人员熟知的标准合成技术加以制备。

如果上述常规合成方法不适用于制备式I及相关结构化合物，可选用本领域技术人员已知的合适制备方法。

本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐类可通过酸型化合物与通常为一当量的合适碱试剂在混合溶剂中方便地进行制备。典型的碱试剂为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。可通过浓缩溶剂至干或加入非溶剂型试剂分离所生成的盐类。对于某些盐类，可通过酸溶液与阳离子(乙基己酸钠、油酸镁)溶液混合后制备，选用可沉淀阳离子盐的试剂，也可通过浓缩溶剂至干或加入非溶剂型试剂分离生成的盐类。

根据进一步的通用工艺，可利用本领域技术人员所熟知的合适技术将式(I)及相关的式(II)、(III)和(V)化合物转化成为其他式(I)及相关的式(II)、(III)和(V)化合物。

一般而言，式I及相关结构式的各个化合物的合成路线将取决于个别分子中的具体取代基以及必需中间体的易获得性，这些因素正在被本领域技术人员所认知。有关所有保护和脱保护方法，见Philip J.Kocienski，的“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley Interscience，第三版，1999。

可通过蒸发合适溶剂后结晶的方法分离本发明化合物与溶剂分子。含有碱性中心的式I和相关结构式的化合物其药学上可接受的酸加成盐可用常规方法制备。例如游离碱溶液与合适的酸直接或在合适的溶液中反应，可通过过滤或真空蒸发反应溶剂分离产物盐类。药学上可接受的碱加成盐可以相似的方法将含有酸性中心的式(I)化合物溶液与合适的碱反应后获得。两种盐类可通过离子交换树脂技术生成或相互转化。

根据所用反应条件的不同，反应时间通常为数分钟至14日，反应温度约介于-30℃和140℃之间，通常介于-10℃和90℃之间，特别的，介于约0℃和约70℃之间。

式I及相关结构式的化合物也可通过其官能团化衍生物经溶剂解或氢解试剂处理后释放出式I化合物的方法获取。

溶剂解或氢解的优选起始原料为与式I及相关结构式相符合但含有相应的保护氨基和/或羟基以替代一个或多个游离氨基和/或羟基基团的化合物，优选含有氨基保护基团替代N原子上结合的氢原子的化合物，尤其是含有R′-N基团的化合物，其中R′表示氨基保护基，以替代HN基团；和/或含有羟基保护基团替代羟基氢原子的化合物，例如与式I相符合但含有-COOR”基团的化合物，其中R”表示羟基保护基以替代-COOH基团。

起始原料的分子结构中也可能含有多个相同或不同的氨基和/或羟基保护基。如果分子结构中含有不同的保护基，在很多情况下它们可被选择性脱除。

术语“氨基保护基”为通用术语，系指适用于保护(阻断)氨基不发生化学反应的基团，但是分子中的该基团在所需化学反应完成后容易脱除。典型的此类保护基尤其是包括非取代或取代酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)后是要脱除的，所以它们的类型和大小并无严格要求；但是优选含有1-20碳原子尤其是1-18个碳原子的保护基。术语“酰基”应从与本发明方法有关的最广泛的意义上理解。其包括从脂肪族、芳香脂肪族、芳香族或杂环的羧酸或磺酸而来的酰基，尤其是烷氧羰基、芳氧羰基、特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的例子有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳基酰基，如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，BOC(叔丁氧羰基)和2-碘代乙氧羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(″苄氧羰基″)，4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；以及芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基酸保护基为BOC和Mtr，以及CBZ，Fmoc，苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样为通用术语，系指适用于保护羟基不发生化学反应的基团，但是该基团分子在所需化学反应完成后容易脱除。典型的此类基团包括上述的非取代或取代芳基、芳烷基、或酰基，也包括脂肪烷基。由于羟基保护基在所需反应或反应序列后要脱除，因此它们的性质和大小并无严格要求；但是优选含有1-20碳原子尤其是1-10个碳原子的保护基。羟基保护基的例子包括苄基，4-甲氧苄基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，叔丁基和乙酰基，特别优选苄基和叔丁基。

式I和相关化学式的化合物可从其官能团化衍生物释放出来-取决于所用的官能团类型-如使用强酸(以使用三氟乙酸或高氯酸为优)，但也可使用其他无机强酸如盐酸或硫酸，或有机强酸如三氯乙酸，或苯磺酸类如苯磺酸或对甲苯磺酸。可存在其他惰性溶剂，但并非总是必需的。合适的惰性溶剂优选有机溶剂，例如乙酸等羧酸类，四氢呋喃或二氧六环等醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类，二氯甲烷等卤代碳氢化合物，也可选用甲醇、乙醇或异丙醇等醇类，以及水。也可选用合适的上述溶剂混合溶剂。三氟乙酸优选在不添加其他溶剂的情况下使用过量，而高氯酸优选使用混合比例为9∶1的醋酸和70％高氯酸的混合液。降解反应的反应体系温度在约0和约50℃之间具有优势，优选反应温度在15和30℃之间(室温)。

BOC，OBut和Mtr保护基，可选用例如三氟醋酸的二氯甲烷溶液或约3至5N盐酸的二氧六环溶液在15-30℃条件下脱除；FMOC保护基则可在约5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液中在15-30℃条件下脱除。

保护基也可通过氢解反应(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物释出脒基基团)裂解脱除，例如在催化剂(例如优选负载在担体如碳上的钯之类贵金属催化剂)存在下用氢处理。此处合适的溶剂与上述相同，特别是例如甲醇或乙醇等醇类、或二甲基甲酰胺等胺类。氢解反应通常在约0至100℃温度、约1至200ba的压力下进行，优选20-30℃温度和1-10bar压力。CBZ基团可成功通过氢解反应脱除，例如选用5至10％Pd/C的甲醇液或采用甲酸铵(氢源替代品)及Pd/C的甲醇/二甲基甲酰胺液在20-30℃条件下反应。

合适的惰性溶剂实例为碳氢化合物，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代碳氢化合物，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)、或二氧六环；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或醋酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或由上述溶剂组成的混合溶剂。

在0-100℃温度下，可使用醋酸或使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水/四氢呋喃溶液，水/四氢呋喃/乙醇或水/二氧六环溶液，使酯类化合物发生皂化反应。

游离氨基可按常规方法用酰氯或酸酐进一步酰化；或用未取代或取代卤代烷进一步烷基化；或与CH₃-C(＝NH)-OEt反应，优选在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中和/或在碱(如三乙胺或吡啶)存在的条件下，在-60℃和+30℃温度范围内进行反应。

在整个说明书中，术语离去基团优选Cl，Br，I或活化修饰的羟基，如活化酯类、咪唑基或含有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯磺酰基氧基)。

在常规酰化反应中使羧基活化的基团类型如文献所述(例如标准操作法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化酯基优选在原位活化形成，例如可通过与HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺反应获得。

式I及相关结构式的化合物也包括这些化合物的光学活性体(立体异构体)、对映体、消旋体、非对映体以及水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”系指惰性溶剂分子通过相互吸引力吸附在化合物结构上。溶剂化物有例如单水合物、双水合物或醇化物。

术语“药学上有用的衍生物”系指，例如式I化合物的盐或所谓的前药化合物。

术语“前药衍生物”系指经过如烷基或酰基、糖类或寡肽等基团修饰、可在有机体内迅速降解生成活性化合物的式I化合物。

这也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所描述的。

式I及相关结构式的化合物也包括式I化合物的混合物，例如以1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000比例混合的两种非对映异构体的混合物。特别优选的是立体异构体化合物的混合物。

特别的，式I化合物的优选实施方式为下式IA，IB，IC，ID，IE所示的化合物：

其中X，R¹，R²，R^b Het，Ar，A定义如上所述。特别优选R²为氢原子的式IA化合物。R¹优选自F或Br，尤其是F。

优选考虑的是选自如下化合物1至193的本发明化合物：

及其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐类和立体异构体，包括所有比例的混合物。

在上述及此后说明的内容中，除特别指明外，所有基团，如X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R^a，R^b，A，Het，Ar，都具有如式I下面指定的意义。

通常，更优选的式I化合物是携带更优选的取代基的化合物。

X优选为O.

R¹优选卤素，尤其是F或Br；

R²优选H，烷基或卤素，尤其是H；

R^a优选A，Ar或Het；

R^a更优选Ar或Het；

R^b优选A，Ar，Het或Het-烷基；

R^b更优选A，Het或Het-烷基；

R^b最优选A，其中A可为含有1-12个碳原子的链状或支链烷基，其中一个或多个(优选一个)氢原子可被OR³取代；

R^b最优选Het，其中Het为吡啶基；

R^b最优选Het-烷基，其中Het为哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

烷基表示含有1-12个碳原子的碳链，优选1-8个碳原子，最优选1至6个碳原子。非常优选烷基为甲基，也可是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可是戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

N(R³)₂也可表示Het。

A优选地表示甲基，也优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也优选戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更优选，如三氟甲基。

A特别优选地表示含有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，优选甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A也表示(CH₂)_nO(CH₂)_nCH₃，(CH₂)_nO(CH₂)_nOR³，(CH₂)_nNR³(CH₂)₂N(R³)₂，特别的，表示CH₂-OCH₃，(CH₂)n-OCH₃，(CH₂)₂O(CH₂)₂OR³，(CH₂)_nN(R³)₂或(CH₂)₂NH(CH₂)₂N(R³)₂，，其中n为1，2，3或4。

环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

环烷基亚烷基优选表示环丙亚甲基，环丁亚甲基，环戊亚甲基，环己亚甲基或环庚亚甲基。

亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，也包括含有支链的亚烷基。

全氟代烷基优选表示CF₃。

全氟代烷氧基优选表示OCF₃。

Hal表示Cl，Br，I，F，优选F，Br或Cl。

烷氧基表示-O-(CH₂)_n-CH₃，其中n为0，1，2，3或4，优选甲氧基或乙氧基。

羧基表示-COOH。

羧基烷基表示酯基，优选COOMe或COOEt。

烷基磺酰基表示-S(O)₂-烷基，优选甲磺酰基或乙磺酰基。

酰基表示-C(O)R，其中R可为上述定义的A，Ar或Het，优选酰基为乙酰基-C(O)CH₃。

氨基表示-NR^*R”’，其中R^*，R”’各自独立地为氢或A或Ar或Het，或Het-烷基或Ar-烷基，其中R^*和R”’和与其相连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环。

酰氨基系指-C(O)NR^*R”’，其中R^*，R”’各自独立地为氢或烷基或Ar或Het，或A或Het-烷基或Ar-烷基，其中R^*和R”’和与其连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环。

除上述定义之外，Ar也可表示含有6-14个碳原子的非取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的饱和碳环。

Ar优选表示非取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的苯基；

Ar特别优选地表示下列基团之一：

其中R⁴和R⁵定义如上。

更特别地，Ar为下列基团之一：

其中R⁴，R⁵定义如上，优选其中R⁴为卤素，R⁵为卤素或氢。

此外，Ar优选无取代基或下列基团：

Het优选无取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的含有1-3个氮原子的单环或双环，饱和、不饱和或芳香化杂环；也可为无取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的含有1个氧原子的饱和、不饱和或芳香化双环杂环。

Het优选6至14元环系统，且表示(虽然可被进一步取代)，例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，其他优选基团包括1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四氮唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹唑啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；也优选1，3-苯并二氧戊环-5-基，1，4-苯并二氧六环-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基可部分或完全被氢化。

Het也可表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-or-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-哌唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-氧六环基，1，3-二氧六环-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，其他优选基团如2，3-亚甲二氧苯基，3，4-亚甲二氧苯基，2，3-亚乙二氧苯基，3，4-亚乙二氧苯基，3，4-(二氟亚甲二氧)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧)苯基或也可是3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚-6-或-7-基，也优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het也可特别表示下列基团之一：

其中R³，R⁴和R⁵定义如上所示。

优选的，R⁴和R⁵各自独立地选自A，卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基，全氟代烷基，全氟代烷氧基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，-SO₂(R³)₂，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基，-N(R³)₂，-CO(NR³)₂，-OR³，(NR³)COR³，-CO₂R³，-COR³，或可被A，卤素，酰基，烷基磺酰基，羧基，-N(R³)₂，-CON(R³)₂，-OR³，(NR³)COR³，-CO₂R³，-COR³，-SO₂N(R³)₂，-SO₂(C₁-C₆)烷基，NR³SO₂(C₁-C₆)烷基，NR³SO₂(C₁-C₆)烷基，

取代的杂环基烷基，其中q定义如上，或C₁-C₆烷基；其中R³为H或(C₁-C₆)烷基。

特别地，R⁴和R⁵可选自以下基团：

卤素，C₁-C₆烷基，-CF₃，-(CH₂)_nOR³，-(CH₂)_nCOOR³，-SO₂Me，-SO₂N(R³)₂，-COR³，-CO(NR³)₂，-(CH₂)_nCOOtBu，-(CH₂)_nN(R³)₂，-(CH₂)_nOH，-(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pOR³，-(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pCOOR³，-NHCOR³，NHSO₂R³，

其中n和p独立选自于0，1，2，3或4，且R³符合上述定义。R³优选为H或C₁-C₆烷基。

在另一种具体实施方式中，本发明提供了X为O的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了X为S的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢或卤素且X为氧或硫的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢或卤素且X为氧的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢或卤素且X为硫的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为氧或硫的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为氧的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为硫的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为氧或硫，且R^b为A，Ar，Ar-烷基，Het，或Het-烷基的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为氧，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为硫，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为氢，且X为氧或硫，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基且R¹为F或Br的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为H且X为O且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基且R¹为F或Br的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为H，X为S，R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基且R¹为F或Br的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为H且X为S且R^a为Ar和Het且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基且R¹为F或Br的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了R²为H且X为O且R^a为Ar和Het且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基且R¹为F或Br的式I化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为O或S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基Het或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为O，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为O或S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或各自独立地被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代，其中R⁴和/或R⁵各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基，或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为O，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代，其中R⁴和R⁵各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基的，或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式I所示化合物，其中R²为H，X为S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代，其中R⁴和R⁵各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

在一项更特别的实施方式中，如上述具体实施方式中描述的A基团选自含有1-12个碳原子的支链或直链状烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在一项最优选的实施方式中，如上述具体实施方式中描述的A基团选自含有2-12个碳原子的支链或直链状烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

特别的，本发明还涉及如下式IF所示化合物：

其中X，R¹，R^b定义如上所述，且R^a表示Ar和Het，A定义如上所述，其中A基团更特别地选自含2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，且R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，且R^a为A和Het，R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基，R¹为F或Br；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，且R^a为A和Het，R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基，R¹为F或Br；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，且R^a为A和Het，R^b为A、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基，R¹为F或Br；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基，Het或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基，Het或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，苄基，Het或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R^a和R^b的取代基取代，其中R^a和R^b各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基，或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基取代，其中R⁴和/或R⁵各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基，或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

在更特别的一项实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中R²为H，X为S，R^a为苯基和Het，其中Het选自吡啶基、吲哚基、哌嗪基、哌啶基；R^b为A，苯基，Het，或Het-烷基，其中Het选自吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基；R¹为F或Br，其中所定义的R^a和R^b可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代，其中R⁴和R⁵各自独立地选自卤素，羟基，甲醚基，乙醚基，羧基，COOMe，COOEt，CF₃，OCF₃，乙酰基，甲基磺酰基，可被羧基取代的C₁-C₆烷基或可被乙酰基、甲磺酰基或C₁-C₆烷基取代的Het-烷基；

特别地，本发明也涉及X，R¹，R^b符合上述定义且R^a表示A和Het的式IF化合物；其中A为含有2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

其中Het表示含1-4个氮原子、O原子和/或S原子的单环或双环结构的饱和杂环，其可以无取代，或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

R³为H或A；

以及它们的药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类和立体异构体，包括以上化合物以任何比例混合的混合物。

在另一种具体实施方式中，本发明提供了X为O的式IF化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了X为S的式IF化合物；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a表示A尤其是含有2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a表示A尤其是含有2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个氢原子(优选1-7个)可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a表示A尤其是含有2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂所替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的单环或双环饱和杂环，该杂环可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，其中R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的单环或双环饱和杂环，该杂环可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的单环或双环饱和杂环，该杂环可不含取代基或选自被符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的单环或双环饱和杂环，其结构可不含取代基或被符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的饱和单环杂环，该杂环可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的饱和单环杂环，该杂环可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a表示Het，其中Het为含1-4个N、O和/或S的饱和单环杂环，该杂环可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a表示Het，其中Het为哌啶或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a表示Het，其中Het为哌啶或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a表示Het，其中Het为哌啶或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自符合上述定义的R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O或S，R^a表示Het，其中Het为哌啶基或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自烷基、烷基磺酰基或酰基的R⁴和/或R⁵取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为O，R^a表示Het，其中Het为哌啶或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自烷基、烷基磺酰基或酰基的R⁴和/或R⁵取代基单取代、双取代或三取代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式IF所示化合物，其中X为S，R^a表示Het，其中Het为哌啶或哌嗪基，其结构可不含取代基或被选自烷基、烷基磺酰基或酰基的R⁴和/或R⁵取代基单取代、双取代或三取代；

本发明也涉及如下式IG所示化合物：

其中T为Het-烷基，A，甲磺酰基，R⁴或R⁵。

在另一种具体实施方式中，本发明也涉及如下式IG所示化合物，其中T选自下列基团：

-SO₂Me，-(CH₂)NHMe，-(CH₂)NH(CH₂)₂COOH，

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I及有关结构式所示化合物，其中R¹为F或Br。

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I及有关结构式所示化合物，其中R²为H或卤素。

在另一种具体实施方式中，本发明提供了式I及有关结构式所示化合物，其中R^b选自Ar，Ar-烷基，Het，或Het-烷基，含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7)氢原子可被卤素，OR³，CN或N(R³)₂替代，其中一个或多个(优选1-7)非相邻CH₂-基团可被O，NR³替代；

在另一种具体实施方式中，本发明提供了符合式I及有关结构式的化合物，其中R^b选自苯基，苄基，环丙基，吡啶基，Het-烷基，其中Het选自吗啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌嗪基或哌啶基，含有1-12个碳原子的支链或直链烷烃，其中有一个或多个(优选1-7)氢原子可被卤素，OR³，CN或N(R³)₂取代，其中有一个或多个(优选1-7)非相邻CH₂-基团可被O替代，其中苯基、苄基、吡啶基或Het-烷基可非取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代。

在另一种具体实施方式中，本发明提供了符合式I及有关结构式的化合物，其中R^b选自苯基，吡啶基，Het-烷基，其中Het为吗啉基、含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7)氢原子可被卤素，OR³，CN或N(R³)₂取代，一个或多个(优选1-7)非相邻CH₂-基团可被O替代，其中苯基、苄基、吡啶基或Het-烷基可非取代或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代。

在另一种实施方式中，本本发明提供了符合式I及有关结构式的化合物，其中R⁴和R⁵各自独立地选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基全氟代烷基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基，或可被酰基，烷基磺酰基或烷基取代的Het-烷基。优选地，R⁴和R⁵各自独立地选自F，OH，OMe，COOH，COOMe，CF₃，乙酰基，甲基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基，或可被乙酰基，甲磺酰基或甲基取代的Het-烷基，其中Het选自哌啶基，哌嗪基或[1，2，4]三氮唑基。

在一个极为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为Het，其中Het选自吡啶基；

在一个极为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O；R²为H；R¹为卤素；R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为A，其中A选自含有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7)氢原子可被卤素，OR³，CN或N(R³)₂取代，其中一个或多个(优选1-7)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

在一个极为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为A，其中A选自含2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代，其中一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O、NR³或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基

在一个极为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar或Het，R^b为Het-烷基；

在一个更为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar或Het，且R^b为芳基；

在一个更为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A，Ar，Het，OA，NHA，或NA₂，Ar-烷基，或Het-烷基，且R^a为A；

在一个更为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A或Ar，R^a为A；

在一个更为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为Ar，R^a为A；

在一个更为优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A，R^a为A；

式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，II，III所示化合物及制备这些化合物的起始原料，通过已知方法制备，如文献所述(例如标准操作法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在适合于所述反应的已知反应条件下反应制备。关于保护与脱保护方法，见Philip J.Kocienski，在“Protecting Groups”一书，GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994以及Theodora W.Greene and PeterG.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，第三版，1999。在使用过程中对这些方法也可做改变，它们是不言自明的，但是在此不做进一步详述。

如有需要，可原位生成起始原料，从而无需从反应混合物中分离，而可以立刻进一步转化成为式I化合物。

式I化合物的制备所需的起始原料通常是已知的。如果它们是新化合物，则可通过已知方法制备。

化学反应优选在惰性溶剂中进行。

合适的惰性溶剂实例包括碳氢化合物，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代碳氢化合物，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂组成的混合溶剂。

因此，本发明特别涉及符合上述定义的式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG化合物(其中X，R¹，R²，R³，R^a和R^b定义如上)作为药物的用途。

因此，本发明特别涉及符合上述定义的式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG化合物(其中X，R¹，R²，R³，R^a和R^b定义如上)在制备预防和/或治疗多发性硬化病及相关疾病的药学制剂上的应用。

所述式I及相关结构式如IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，II，III所示化合物可以非盐最终形式使用。另一方面，本发明也涉及这些化合物以其药学上可接受盐的形式使用，这些盐可用本领域已知的方法与各种有机和无机酸或碱反应而制得。式I化合物的药学上可接受的盐形式主要通过常规方法制备。对于含有一个酸性中心如羧基的式I化合物，它的一种合适的盐类可通过其与合适的碱反应获得相应的碱加成盐。此类碱的实例为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠或钾和丙醇钠或钾；碱氢化物，如氢化钠或氢化钾；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺，苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。同样也包括式I及相关结构式如IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，II，III所示化合物的铝盐。对于含有一个碱性中心的式I及相关结构式化合物，这些化合物可与药学上可接受的有机酸或无机酸反应生成酸加成盐类，这些酸的实例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其他矿酸及其相应的盐类，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基或单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其他有机酸及其相应的盐类，如醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此式I及相关结构式化合物的药学上可接受的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、氢溴酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、盐酸盐、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(源于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、单硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这些实例并不表示对盐类的限定性。两种类型的盐类可优选采用离子交换树脂技术生成或相互转化。

此外，式I及IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG结构式所示化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这些实例并不表示对本发明的限定。在上述盐类中优选铵盐；碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。式I化合物盐类也可来源于药学上可接受的非毒性有机碱，包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺类，也包括天然取代胺类，环状胺类，和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、谷氨酰胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙基胺和三羟甲基氨基甲烷(氨丁三醇)，但是这些实例并不表示对本发明内容的限定。

此外，含有碱性含氮基团的式I及相关结构式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示本发明化合物可被季铵化，所使用的试剂可以为(C₁-C₄)-烷基卤代物，例如甲基，乙基，异丙基和叔丁基的氯代物，溴代物和碘代物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤代物，例如癸烷、十二烷、月桂烷、肉豆蔻烷和十八烷的氯代物、溴代物和碘代物；以及芳基-(C₁-C₄)烷基卤代物，例如苄氯和苯乙基溴。利用这些盐可制备式I化合物的水溶性和油溶性化合物。

在上述药用盐类中优选醋酸盐、三氟醋酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但是这些实例对本发明不具有限制性。

式I及相关结构式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示碱性化合物的酸加成盐，可按照常规反应使其游离碱形式与足量所需酸接触而形成盐。可按照常规技术将盐形式与碱反应并分离游离碱，可重新产生游离碱。化合物的游离碱形式与其相应的盐形式在某些物理性质上存在差异，如极性溶剂中的溶解性；但是出于本发明的目的，盐类只与其游离碱形式相对应。

如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐由与金属或胺类(如碱金属、碱土金属或有机胺类)反应而形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N′-二苄基乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-谷氨酰胺和普鲁卡因。

式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示酸性化合物的碱加成盐，可按照常规反应将其游离酸形式与足量所需碱接触而制备。按照常规技术将盐形式与酸接触并分离游离酸，便可重新生成游离酸。化合物的游离酸形式与其盐类形式在某些物理性质上存在差异，如极性溶剂中的溶解性；但是出于本发明的目的，盐类只与其游离酸形式相对应。

如式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG化合物中包含一个以上可形成药学上可接受盐的基团，式I也包括复盐结构。典型的复盐形式包括例如双酒石酸盐、双醋酸盐、双富马酸盐、双葡甲胺盐、双磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但是这些实例对本发明不具有限制性。

关于上面所述的内容，可见与本发明相关联的术语“药学上可接受的盐类”系指包括式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，II，III所示化合物以其盐形式存在的活性成分，特别的，如果该盐形式与活性成分游离形式或此前所使用的活性成分任何其他存在形式相比，有助于改善该活性成分的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐也可首次提供该活性成分此前未有的所需要的药代动力学性质，甚至在对机体疗效上可对该活性成分的药效学上发挥有益的影响。

根据其分子结构，式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG化合物可以是手性化合物，因此可存在各种对映体形式。因此它们也可以消旋体或光学活性单体的形式存在。

因为本发明化合物的消旋体或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映体化合物。

在分子结构中存在消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)，或具有光学活性的各种樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物)，对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为水性或醇性溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

本发明进一步涉及式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG化合物与至少一种其它药用活性成分联合使用，优选治疗多发性硬化病的药用成分，如克拉屈滨，或另一种辅助用药，如干扰素，如聚乙二醇修饰或非聚乙二醇修饰的干扰素，优选beta干扰素，和/或可改善血管功能的化合物，或免疫调节剂，如芬戈莫德、环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制性类似物，如环孢菌素A、环孢菌素G，FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；糖皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌醇；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；吗替麦考酚酯；15-去氧精胍菌素；戊酸双氟可龙；醋丁二氟龙；二丙酸阿氯米松；安西奈德；氨苯吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；倍他米松；醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；克拉屈滨；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；更生霉素；地索奈德；去羟米松；地塞米松；醋酸地塞米松；异烟酸地塞米松；地塞米松偏苯磺酸钠；磷酸地塞米松；特丁酸地塞米松；醋酸双氯松；多柔比星盐酸盐；表阿霉素盐酸盐；氟二氯松；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；新戊酸氟米松；氟尼缩松；氟二氯松；氟轻松；氟可龙；己酸氟可龙；新戊酸氟可龙；氟米龙；醋酸氟强的松；丙酸氟替卡松；吉西他滨盐酸盐；氯氟舒松；氢化可的松；醋酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的松；美法仑；甲泼尼松；巯基嘌呤；甲基泼尼松龙；醋酸甲基泼尼松龙；半琥珀酸甲基泼尼松龙；米索前列醇；莫罗莫那-cd3；霉酚酸酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉；泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙己酸酯；泼尼松龙间磺苯酸钠；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；沙利度胺；噻替哌；新戊酸替可的松；曲安西龙；半琥珀酸曲安奈德；丙炎松氨丁酯；双醋酸曲安西龙；己酸丙炎松；免疫抑制性单克隆抗体，例如抗白细胞受体的单克隆抗体，如MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，B7，CD40，CD45或CD58及其配基；或其他免疫调节化合物，如CTLA41g或其他黏附分子抑制剂，如mAbs或包括选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂在内的低分子量抑制剂。优选组合物为与环孢菌素A、FK506、雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素以及芬戈莫德形成的组合物。如β-干扰素等其他药物可同时或贯序给药，如可通过皮下注射、肌肉注射或口服途径给药。

这些组合物可作为医学和兽医学用药。

在另一方面，本发明提供了式I和相关结构式化合物及其药学上有用的衍生物、盐类、互变异构体、溶剂化物和立体异构体，以及它们以所有比例形成的混合物在制备与S1P1受体信号传导通路的抑制、活化、调节和/或调控有关疾病的治疗和/或预防用药中的用途。

在另一方面，本发明提供了式I和相关结构式化合物在制备与免疫应答过度活化有关的自身免疫性疾病的治疗和/或预防用药中的用途。

在另一方面，本发明提供了式I化合物(其中X为O或S；R¹表示H，卤素，CF₃，OCF₃，CN或NO₂；R²为H)作为药物的用途。

药学剂型可以剂量单位形式给药，每一剂量单位含有事先定量的活性成分。这样的剂量单位包括例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg本发明化合物，取决于所治疗的疾病状况，给药方式，患者年龄、体重和病情；或药物制剂也可以包含预先定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位剂型是包含活性成分的每日剂量或部分剂量(如上所述)或其相应部分的剂型。此外，采用药剂学领域常规知道的方法可制备此类药物制剂。

可使药物制剂适应经任何需要的合适方式进行给药，例如口服给药(包括口腔给药和舌下含服)、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括口腔给药，舌下含服或经皮给药)，阴道或肠道外给药(包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射或经皮给药)方法。这些制剂可通过药剂学的已知工艺加以制备，例如将活性成分与赋形剂或佐剂混合。

适合口服给药的药学制剂可以独立剂量单位给药，例如胶囊剂或片剂、粉剂或颗粒剂、水性或非水性的溶液剂或混悬剂；食用泡腾剂或泡沫食品；或水包油型乳剂或油包水型乳剂。

因此例如在以口服泡腾片或胶囊剂形式给药的情况下，活性成分可与口服、非毒性和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等相混合。将化合物粉碎至合适的粒度后与以同样方式粉碎的药用赋形剂混合，这些药用赋形剂如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。同样也可添加调味剂、防腐剂、分散剂以及染色剂。

通过制备上述粉末混合物、填充成型明胶胶囊，可制备胶囊剂。填充操作前于粉末混合物中可加入助流剂和润滑剂，如高分散型硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也同样可添加崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄入胶囊剂后药物的利用度。

此外，如有需要或必要，同样可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和染色剂。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，葡萄糖、β-乳糖及玉米浆甜味剂等天然糖类，天然或合成高分子聚合物，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂制备范例如下：制备粉末混合物；混合物制颗粒或干压工艺；添加润滑剂和崩解剂；将全部混合物压制成片。粉末混合物的制备可用合适的方法将化合物与上述稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸钠，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂如蜡、吸收促进剂如季铵盐、和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸氢钙等混合。粉末混合物可通过用诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶或纤维素溶液或聚合物材料的溶液等粘合剂混合湿润并过筛而制成颗粒。作为制颗粒的一种备选工艺，粉末混合物也可经压片机，将不规则形状的块状物制成颗粒。可添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油以防止颗粒被粘连在片铸模具上。混合物加入润滑剂后压制成片。活性成分也可与具有自由流动性的惰性辅料不经制颗粒或干压步骤直接压制成片。可制成一层由虫胶密封层、一层糖衣或聚合材料层及一层蜡光亮层所组成的透明或不透明的保护层。为便于不同剂量单位的区分，可在这些包衣材料中添加染色剂。

溶液剂、糖浆剂和酏剂等口服液体制剂可配制成包括化合物预定量的剂量单位形式。将化合物溶于含合适矫味剂的水溶液中可配制成糖浆剂；而酏剂可选用无毒醇类载体制备。将化合物分散在无毒载体中可配制成混悬液。也可加入增溶剂和乙氧基化硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚等乳化剂，防腐剂，薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等调味剂。

如果需要，可将口服给药制剂的剂量单位制剂封装在微囊中。也可以制备成具有延释或缓释效果的药物制剂，例如将微粒材料包裹或包埋在聚合物、蜡等中。

式I及相关结构式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示化合物及其盐类、溶剂化物、生理活性衍生物及其他活性成分也可以脂质体递药系统的形式给药，如小型单层囊、大型单层囊及多层囊脂质体。多种类型磷脂都可形成脂质体，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。

式I及相关结构式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示化合物及其盐类、溶剂化物、生理活性衍生物及其他活性成分也可采用作为与化合物分子偶联的独立载体的单克隆抗体给药。化合物也可与作为靶向药用载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨酚、聚羟乙基天冬酰氨酚或棕榈酸酰基取代的聚乙烯氧化聚赖氨酸。化合物还可进一步与一类可生物降解聚合物偶联，这些聚合物适合于达到对药物的控制释放，这些聚合物包括例如聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、多聚双羟基吡喃、聚氰丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可以与受者表皮扩大密切接触的独立膏剂的形式给药。例如膏剂中的活性成分可通过离子导入法递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用术语所述。

适合局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油类制剂。

对于眼部或其他外部组织如口腔和皮肤用药，制剂优选局部用软膏剂或霜剂。在配制软膏剂时，可使用石蜡或水溶性霜剂基质作为活性成分的基质。或者，活性成分也可与水包油型霜剂基质或油包水型基质制成霜剂。

适合眼部局部用药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体中，尤其是水性溶剂。

适合口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。

适合直肠给药用的药物制剂包括栓剂或灌肠剂。

适合鼻腔给药用的药物制剂，其载体物质是包括符合某种粒径大小的粗粉(如粒径大小在20-500微米范围内)的固体。鼻腔制剂可采用与吸鼻烟相同的方式给药，即使药物从靠近鼻腔的含药粉容器经鼻道快速吸入给药。以鼻腔喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂以液体为载体物质，其中含有活性成分的水溶液或油溶液。

适合吸入给药的药物制剂包括药物颗粒细粉或气雾，可通过配备有气雾器、雾化器或吹入器的多种类型增压分配器生成。

适合阴道给药的药物制剂包括阴道栓剂、胶粘剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡腾剂或喷剂。

适用于肠道外给药的药物制剂包括水性和非水性灭菌注射剂，包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们制剂与接受治疗患者的血液保持等渗；以及水性和非水性灭菌混悬剂，包含混悬介质与增稠剂。药物制剂可存放在单剂量或多剂量给药容器中，例如密封安瓿瓶或小管中，冷冻干燥(冻干)贮藏，因此只需在临用前加入灭菌载体液体如灭菌注射用水即可给药。

注射溶液与混悬液可按处方要求从灭菌粉末、颗粒和片剂制备而成。

毫无疑问，除上述特别指出的成分外，根据处方的具体类型药物制剂也可包括本技术领域有用的其他物质；因此，如口服给药制剂可包括调味剂。

式I和相关结构式的化合物及其他活性成分的治疗有效量取决于多方面因素，包括例如动物年龄与体重、所需治疗的精确疾病状况及其严重程度，制剂性质与给药方法，最终由主治医生或兽医决定。但是，化合物的有效量范围通常为每日0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别典型的范围是1-10mg/kg体重/日。因此，体重为70千克的成年哺乳动物的每日实际有效量通常在70-700mg，此量可每日单次给药，或通常以系列部分剂量给药(如每日两次、三次、四次、五次或六次)，使每日总剂量相同。化合物的盐、溶剂化物或生理活性衍生物的有效量可确定为化合物本身有效量的分数。

本发明也包括一种药盒，该药盒包括至少一种式(I)所示化合物和/或其药学上有用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物，以及至少一种其他活性成分。

本发明进一步涉及一种治疗罹患鞘氨醇1-磷酸相关性疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的式I化合物。本发明优选地涉及一种治疗方法，其中鞘氨醇1-磷酸相关性疾病是与免疫应答过度活化有关的自身免疫性疾病。

本发明进一步涉及一种治疗罹患免疫调节异常的患者的方法，包括给予所述患者治疗所述免疫调节异常有效量的式I化合物。本发明优选地涉及一种治疗方法，其中免疫调节异常是选自下列疾病组的自身免疫或慢性炎症性疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)、系统性红斑狼疮、慢性类风湿关节炎、I型糖尿病、炎症性肠道疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞病、Graves眼病和哮喘。本发明也涉及一种治疗方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物-抗-宿主疾病。本发明也涉及一种治疗方法，其中免疫调节异常选自下列疾病组：器官或组织移植、移植引起的移植物-抗-宿主疾病、自身免疫综合征包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后肾小球肾炎在内的感染后自身免疫病、炎性和过度增殖性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管水肿、血管炎、红疹、皮肤病性嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角结膜炎、春季结膜炎、白塞氏病相关性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、膜上皮角膜营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、格雷夫氏眼病、Vogt-小柳原田综合征、结节病、花粉过敏症、可逆性气道阻塞性疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘与气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠道疾病、炎症性肠道疾病、坏死性肠炎、与热灼伤有关的肠道病变、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、Goodpasture氏综合征、溶血尿毒综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林巴利综合征、美尼尔氏症、多发性神经炎、多发性神经炎、神经炎、神经根病变、甲状腺功能亢进症，巴斯多病、纯红细胞性再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、发育不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维样肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常型白癜风、鱼鳞病、光变态反应性过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、大动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、Wegener氏肉芽肿、干燥综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙龈病变、牙周炎、齿槽骨病变、牙质骨炎症、肾小球肾炎、预防脱发或提供毛囊再生和/或促进头发再生和生长导致的男性脱发或脱发早衰、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里氏综合征、艾迪生氏病、保存中出现的器官缺血-再灌流损伤、移植或缺血性疾病、内毒素性休克、伪膜性肠炎、药物或辐射引起的肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕、角膜碱灼伤、多形性红斑皮炎、线状IgA大疱性皮炎和水泥皮炎、牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、因环境污染、老龄化、癌变、癌症转移和低气压引起的有关疾病、组胺或白三烯-C₄释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、肝部分切除术、急性肝坏死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、乙型肝炎、非甲/非乙肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝功能衰竭、“慢性转急性型”肝功能衰竭、化疗药物的累积效应、巨细胞病毒感染、HCMV感染、艾滋病、癌症、老年痴呆症、创伤、慢性细菌感染。

在实施方式1中，本发明涉及式IF所示化合物

其中

X为O，S；

R¹选自F，Cl，Br，I；

R^b选自Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基、含2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

R^a表示Ar或Het；

R³为H或A；

Ar表示含6-14个碳原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香化碳环，可不含取代基，或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

Het表示含1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香化杂环，可不含取代基，或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

R⁴和R⁵各自独立地选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基全氟代烷基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基、或可被酰基取代的Het-烷基、烷基磺酰基或烷基；

以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类以及立体异构体，包括它们任何比例的混合物。

在实施方式2中，本发明涉及式IF所示化合物：

其中

X为O，S；

R¹选自F，Cl，Br，I；

R^b选自Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基、A；

R^a表示A或含1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和杂环，可不含取代基，或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

A为含2-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；1个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

Het表示含1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香化的杂环，可不含取代基，或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

R³为H或A；

R⁴和R⁵为各自独立地选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基全氟代烷基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基、或可被酰基取代的Het-烷基，烷基磺酰基或烷基；

以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类以及立体异构体，包括其任何比例的混合物。

在实施方式3中，本发明涉及实施方式1或2之一的化合物，其中X为O。

在实施方式4中，本发明涉及实施方式1至3之一的化合物，其中R¹为F或Br。

在实施方式5中，本发明涉及实施方式1至4之一的化合物，其中R²为H或卤素。

在实施方式6中，本发明涉及实施方式1至5之一的化合物，其中：

R^b选自Ar，Ar-烷基，Het，或Het-烷基，含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³替代；

Het表示含1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香化杂环，可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代；

在实施方式7中，本发明涉及实施方式6所述化合物，其中

R^b选自苯基、苄基、环丙基、吡啶基、Het-烷基，其中Het选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或哌啶基，含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O取代；其中苯基、苄基、吡啶基或杂Het-烷基可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代。

在实施方式8中，本发明涉及实施方式7所述化合物，其中

R^b选自苯基、吡啶基、Het-烷基，其中Het为吗啉基、含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；一个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O取代；其中苯基、苄基、吡啶基或Het-烷基可不含取代基或被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代。

在实施方式9中，本发明提供此前实施方式中的化合物，其中R⁴和R⁵分别独立选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基全氟代烷基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基、或可被酰基取代的Het-烷基、烷基磺酰基或烷基；

在实施方式10中，本发明提供实施方式9所述化合物，其中R⁴和R⁵为分别独立选自F，OH，OMe，COOH，COOMe，CF₃，乙酰基，甲基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的甲基、或可被酰基取代的杂环基烷基、烷基磺酰基或甲基；其中杂环基选自哌啶基、哌嗪基或[1，2，4]三唑基。

在实施方式11中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为Het，其中Het选自吡啶基。

在实施方式12中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，芳基，或杂环基且R^b为A。

在实施方式13中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为Het-烷基。

在实施方式14中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^a为H，A，Ar，或Het，R^b为芳基。

在实施方式15中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A，Ar，Het，OA，NHA，或NA₂，Ar-烷基或Het-烷基，R^a为A。

在实施方式16中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A或Ar，R^a为A。

在实施方式17中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为Ar，R^a为A。

在实施方式18中，本发明提供此前实施方式所述的化合物，其中X为O，R²为H，R¹为卤素，R^b为A，R^a为A。

在实施方式19中，本发明提供式I化合物：

其中

X为O或S；

R¹表示H，卤素，CF₃，OCF₃，CN，或NO₂；

R²为H，A或卤素；

R^a为H，A，Ar，或Het；

R^b为A，Ar，Het，OA，NHA，或NA₂，Ar-烷基，或Het-烷基；

Hal为F，Cl，Br或I；

A为含1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中1个或多个(优选1-7个)氢原子可被卤素、OR³、CN或N(R³)₂替代；1个或多个(优选1-7个)非相邻CH₂-基团可被O，NR³或S和/或-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；

R⁴和R⁵分别独立地选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，羧烷基全氟代烷基，全氟代烷氧基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰氨基，可被羧基取代的烷基，或可被酰基取代的Het-烷基，烷基磺酰基或酰基；

R³为H或A；

以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类以和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，作为药物的用途。

在实施方式20中，本发明提供上述实施方式的化合物：

其中

X为O或S；

R¹表示H，卤素，CF₃，OCF₃，CN或NO₂；

R²为H；

作为药物的用途。

在实施方式21中，本发明提供前述一项或多项实施方式的化合物、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类和立体异构体包括其任何比例的混合物，在与S1P1受体信号传导的抑制、活化、调节和/或调控有关的疾病的治疗和/或预防用药的制备中的用途。

在实施方式22中，本发明提供上述一项或多项实施方式的化合物、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类及立体异构体，包括其任何比例的混合物，在与鞘氨醇1-磷酸相关性疾病的治疗和/或预防用药的制备中的用途。

在实施方式23中，本发明提供此前实施方式的用途，其中鞘氨醇1-磷酸-(1)相关性疾病是与免疫应答过度活化有关的自身免疫疾病或病症。

在实施方式24中，本发明提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

(i)将式II化合物

与式III化合物

在偶联试剂作用下在有或无碱存在下的极性溶剂中进行反应获得式IV化合物的步骤；

(ii)及将式IV化合物在合适的溶剂和碱性试剂中，在有或无微波辐照、较高反应温度下进行环化反应的步骤

在实施方式25中，本发明提供实施方式24的方法，其中偶联试剂选自EDC，HATU，TBTU。

在实施方式26中，本发明提供实施方式24的方法，其中碱选自吡啶，TEA，DIEA，NMM。

在实施方式27中，本发明提供实施方式24的方法，其中溶剂选自极性溶剂，优选乙腈、四氢呋喃，DMF，DMC。

优选的式I及相关结构式所示化合物在结合S1P₁受体的GTPγS试验中测定的EC₅₀值低于5μM，优选低于1μM，甚至更优选低于约0.1μM。

在本说明书的下列内容中，将借助一些实施例对本发明进行阐述，这些实施例将不被视为对本发明范围的限制。

式I，IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG所示的三唑噁二唑化合物可从易得的起始原料用常规方法和步骤进行制备。需要认识到，当给出通用或优选实验条件(例如反应温度、反应时间、试剂摩尔数、溶剂等)时，除特别指出外也可选用其他实验条件。根据具体反应物与选用溶剂的不同，最适反应条件可发生变动，但是本领域技术人员运用常规优选方法可以确定这些反应条件。

式I及相关结构式的三唑噁二唑化合物可从易得的起始原料经多步合成步骤进行制备，并选用液相、固相化学方法，或混合型液相/固相化学方法。

实施例

除另外注明外，下列实验描述中所用的商品化起始原料均从Aldrich或Fluka购买。

1-叠氮-2-氟苯按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945描述的方法进行合成。

下面描述的实施例中所提供的HPLC，NMR以及MS数据根据以下方法获得：

HPLC数据：

方法A：HPLC色谱柱：XbridgeTM C8柱50mm x 4.6mm，流动相流速为2mL/min；8分钟洗脱梯度从0.1％TFA的水溶液至0.07％TFA的乙腈溶液。

方法B：HPLC色谱柱：XbridgeTM C8柱50mm x 4.6mm，流动相流速为1mL/min；8分钟洗脱梯度为醋酸铵水溶液(10μM，pH 9)-乙腈从95∶5至0∶100。

方法C：HPLC色谱柱：ATLANTIS C18 75×4.6mm 5U，流动相流速为0.8mL/min；A-0.1％甲酸B-乙腈。

方法D：HPLC色谱柱：C18 BDS，50X4.6mm，SC\307，流动相流速为0.8mL/min；A-0.1％三氟乙酸，B-乙腈：流速为-0.8mL/min。

方法E：HPLC色谱柱：Phenomenex Luna 5μ C18(2)，100x 4.6mm.(Plusguard cartridge)，流动相流速为2ml/min；5分钟内洗脱梯度从95∶5([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液])至5∶95％([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液]).

方法F：HPLC色谱柱：Waters Xterra MS 5μ C18，100x 4.6mm.(Plusguard cartridge)流动相流速为2ml/min；5分钟内洗脱梯度从95∶5([10mM碳酸氢铵水溶液]∶乙腈)至5∶95％([10mM碳酸氢铵水溶液]∶乙腈).

方法G：HPLC色谱柱：Waters Sunfire 5μ C18，150x 4.6mm，流动相流速为1ml/min；30分钟内洗脱梯度从95∶5([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液])至0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液。

方法H：HPLC色谱柱：Waters Xterra 5μ C18(2)，250x 4.6mm，流动相流速为1ml/min；30分钟洗脱梯度从95∶5([10mM碳酸氢铵水溶液]∶乙腈)至乙腈。

方法I：HPLC色谱柱：Waters Sunfire 5μ C18，150x 4.6mm，流动相流速为1ml/min；20分钟内洗脱梯度从98∶2([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液])至0.1％(V/V)甲酸乙腈溶液。

UV检测(maxplot)适用于所有方法。也可备选使用Polymer Labs ELS-1000的ELS detection检测器。

质谱数据：

方法A：LC/MS Waters ZMD(ESI)；

方法B：LC/MS Waters Acquity，column Waters Acquity UPLC BEH C181.7m 2.1x 50mm，色谱条件：溶剂A(10mM醋酸铵水溶液+5％乙腈)，溶剂B(乙腈)，3分钟内洗脱梯度从5％B至100％B，紫外检测(PDA，230-400nm)和质谱检测(SQ检测器，正离子与负离子ESI模式，锥电压30V)。

方法C：UV检测(HP or Waters DAD，210-400nm)和质谱检测(Micromass ZQ单级四级杆LC-MS，正离子与负离子ESI或APCI模式，锥电压25V)。

GC/MS：GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973。

¹H-NMR数据：除特别指明外均使用Bruker DPX-300MHz。

除特别指明外，用配备有

PrepMS C18 10m，50x300mm色谱柱的HPLC waters Prep LC 4000系统进行制备型HPLC纯化。所有HPLC纯化条件所选用的流动相洗脱梯度为乙腈/水或乙腈/水/三氟醋酸(0.1％)。

微波化学在单模式微波反应器Emrys^TM Optimiser或购自PersonalChemistry的Smith Creator^TM或购自Biotage的Initiator^TM Sixty中进行。

中间体1：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯

步骤1：4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯

将4-氰基-2-氟苯甲酸(1g；6.06mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.39g；7.27mmol；1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(70mg；0.61mmol；0.10当量)。反应液混合物在室温条件下搅拌过夜。浓缩溶剂后所得混合物加入乙酸乙酯(20mL)，分别经0.1N HCl溶液(10mL)、0.1N氢氧化钠溶液(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所分离到的固体分别经环己烷和环己烷/乙酸乙酯(3_∶1)洗涤后干燥，得标题化合物，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.12-8.05(m，2H)，7.87(dd，J＝1.32Hz，J＝8.10Hz，1H)，3.93(s，3H).GC/MS Rt 3.08min：179(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.83min(纯度：97％)。

步骤2：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯

于步骤1所得的4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(486.8mg；2.72mmol)的无水乙醇(6mL)溶液中加入羟胺(0.8mL；13.6mmol；5当量)(50％水溶液)，混合物于74℃加热反应过夜。冷却后，产物形成沉淀。过滤沉淀，真空干燥后得中间体1，为类白色固体(267.10mg；46％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.09(s，1H)，7.92(t，J＝7.91Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.70Hz，J＝8.10Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.51，J＝12.81，1H)，6.05(s，2H)，3.90(s，3H)。HPLC(方法B)Rt 2.99min(纯度：100％)。

中间体2：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯

步骤1：4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯

将4-氰基-3-氟苯甲酸(1g；6.06mmol)悬浮于甲醇中(10mL)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.39g；7.27mmol；1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(70mg；0.61mmol；0.10当量)。反应液混合物在室温条件下搅拌反应过夜。

浓缩溶剂后所得混合物加入乙酸乙酯(20mL)，分别经0.1N HCl溶液(10mL)、0.1N氢氧化钠溶液(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所分离到的标题化合物为类白色固体(0.95g；87％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.16(dd，J＝6.40Hz，J＝7.91Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.50Hz，J＝9.80Hz，1H)，7.97(dd.J＝1.50Hz，J＝7.91，1H)，3.95(s，3H).GC/MS Rt 3.10min：179(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.17min(纯度：87％)。

步骤2：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯

于步骤1所得的4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯(834.50mg；4.66mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入羟胺(1.37mL；23.3mmol；5当量)(50％水溶液)，反应液混合物加热至74℃反应过夜。冷却后，蒸除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(15mL)，经盐水萃取(3x10mL)，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所分离到的中间体2为黄色固体，不经纯化直接用于下一步骤反应。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.89(s，1H)，7.92(t，J＝7.91Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.70Hz，J＝8.10Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.51Hz，J＝12.81Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.92(s，3H)。HPLC(方法B)Rt 2.90min(纯度：90％)。

中间体3：3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯

步骤1：3-氰基苯甲酸甲酯

将4-氰基苯甲酸(1g；6.80mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.56g；8.16mmol；1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(83mg，0.68mmol；0.10当量)，反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。浓缩溶剂后所得混合物中加入乙酸乙酯(20mL)处理，并分别经0.1N盐酸溶液(10mL)，0.1N氢氧化钠溶液(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。分离到的标题化合物为类白色固体(0.85g；77％).。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.36(s，1H)，8.29(d，J＝7.91Hz，1H)，8.18(d，J＝7.91Hz，1H)，7.79(t，J＝7.91Hz，1H)，3.93(s，3H).LC/MS：161.95(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.75min(纯度：98％)。

步骤2：3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯

于步骤1所得的3-氰基苯甲酸甲酯(0.84g；5.19mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入羟胺(0.77mL；26mmol；5当量)(50％水溶液)，反应液混合物加热至74℃反应过夜。冷却后，蒸除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(15mL)，经盐水(3x10mL)萃取，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。分离到的中间体3为白色固体(0.84g；83％)，不经纯化直接用于下一步骤反应。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.81(s，1H)，8.33(s，1H)7.98(t，J＝6.59Hz，2H)，7.57(t，J＝7.72Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.91(s，3H)。HPLC(方法B)Rt 1.01min(纯度：96％)。

中间体4：2-氟-N-羟苯羧酰亚胺

以2-氟苯腈(1g；8.26mmol)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备标题化合物，分离得到无色油状物(1.098g；86％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.67(s，1H)；7.57-7.43(m，2H)；7.29-7.22(m，2H)；5.84(s，2H)。HPLC(方法B)Rt 2.17min(纯度：97％)。

中间体5：2，6-二氟-N-羟苯羧酰亚胺

以2，6-氟苯腈(1.0g；7.19mmol)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备标题化合物，分离得到类白色固体(1.036g；84％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.61(s，1H)，7.52(tt，J＝6.59Hz，J＝8.48Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.00(s，2H)。HPLC(方法B)Rt 2.09min(纯度：100％)。

中间体6：2-氟-N，4-二羟苯羧酰亚胺

以2-氟-4-羟基苯腈(500mg；3.65mmol)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备标题化合物，分离得到类白色固体(534.40mg；86％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.11(s，1H)，9.46(s，1H)，7.34(t，J＝8.67Hz，1H)，6.65-6.57(m，2H)，5.67(s，2H)。HPLC(方法B)Rt 1.10min(纯度：100％)。

中间体7：3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-甲氧苯基}丙酸叔丁酯

步骤1：3-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙烯酸叔丁酯

将4-溴-2-甲氧基苯甲腈(10g，0.047mol)、丙烯酸叔丁酯(27.6mL，0.188mol)和三乙胺(19.6mL，0.141mol)在干燥乙腈(100mL)中的混合物通入氮气洗气10分钟，接着加入醋酸钯(1.05g，0.0047mol)和三苯基膦(1.23g，0.0047mol)。反应液混合物在90℃条件下回流反应48h，真空浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂经硅胶(60-120目硅胶)柱层析色谱纯化，得标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.50-7.56(2H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.05(1H，s)，6.41-6.45(1H，d)，3.95(3H，s)，1.53(9H，s).

步骤2：3-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙酸叔丁酯

于步骤1所得的3-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙烯酸叔丁酯(3.5g)的乙酸乙酯(150mL)溶液中加入钯炭(500mg)，反应液混合物在4kg氢气压力下室温反应12小时。过滤除去催化剂，真空蒸除溶剂，得标题化合物，为白色固体(3.5g，97％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.41-7.43(1H，s)，6.80-6.83(2H，m)，3.88(3H，s)，2.89-2.93(2H，t)，2.51-2.55(2H，t)，1.34(9H，s).LC/MS：279.1(M+H)⁺。HPLC(方法C)Rt 2.40min(纯度：99.7％)。

步骤3：3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-3-甲氧苯基}丙酸叔丁酯

于碳酸氢钠(1.92g，0.023mol)水溶液(15mL)和盐酸羟胺(1.6g，0.023mol)的混合物中加入步骤2所得的3-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙酸叔丁酯(6.0g，0.023mol)的甲醇(60mL)溶液。反应液混合物在65℃回流反应12小时后真空浓缩。残留物加入乙醇(100mL)打浆后过滤。滤液真空浓缩，残留物以氯仿/甲醇为洗脱剂经硅胶(60-120目硅胶)柱层析色谱纯化。所得白色固体进一步经石油醚/乙酸乙酯重结晶后得标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.33(1H，s)，7.25-7.27(1H，d)，6.91(1H，s)，6.77(1H，d)，5.54(2H，bs)，3.76-3.78(3H，s)，2.77-2.79(2H，t)，2.52-2.54(2H，t)，1.36(9H，s)。LC/MS：295.1(M+H)⁺。HPLC(方法D)Rt 2.52min(纯度：93.5％)。

中间体8：叔丁基3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-3-甲基苯基}丙酸酯

步骤1：3-(4-氰基-3-甲基苯基)丙烯酸叔丁酯

于4-溴-2-甲基苯甲腈(5g，0.025mol)、丙烯酸叔丁酯(15mL，0.102mol)和三乙胺(10.6mL，0.076mol)的干燥乙腈(50mL)混合液中通入氮气洗气10分钟。反应液中加入醋酸钯(0.286g，0.0012mol)和三苯基膦(0.334g，0.0012mol)，90℃加热反应48小时。将反应液混合物真空浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶(60-120目)柱层析纯化，得标题化合物，为白色固体(5.3g，85％)。¹H-NMR(DMSO d₆，400MHz)δ7.84(1H，s)，7.79-7.81(1H，d)，7.69-7.71(1H，d)，7.53-7.57(1H，d)，6.67-6.71(1H，d)，2.49(3H，s)，1.49(9H，s)。

步骤2：3-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸叔丁酯

于步骤1所得的3-(4-氰基-3-甲基苯基)丙烯酸叔丁酯(5.3g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入钯炭(500mg)，反应液混合物在3kg氢气压力下室温反应3小时。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩后得标题化合物，为白色固体(5.2g，98％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.51-7.53(1H，d)，7.16(1H，s)，7.10-7.12(1H，d)，2.91-2.94(2H，t)，2.53-2.57(2H，t)，2.52(3H，s)，1.42(9H，s).LC/MS：246.0(M+H)⁺。HPLC(方法C)Rt 3.23min(纯度：96.2％)。

步骤3：3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-3-甲基苯基}丙酸叔丁酯

以3-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸叔丁酯(0.20g；0.82mmol)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备标题化合物，分离得到白色固体(177.60mg；78％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.28(s，1H)，7.18(d，J＝7.71Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝7.77Hz，1H)，5.67(s，2H)，2.79(t，J＝7.47Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.32(s，3H)，1.39(s，9H).LC/MS：278.90(M+H)⁺。HPLC(方法B)Rt 2.62min(纯度：89％)。

中间体9：1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在按照Platz，M.S.等.J.Org.Chem.1989，54，5938-5945(9.166g；66.85mmol；1.5当量)方法制备的1-叠氮基-2-氟苯和乙酰乙酸乙酯(5.69mL；44.57mmol；1当量)的无水乙醇(60mL)溶液中，加入氮气保护，室温下加入乙醇钠(10.48mL；133.70mmol；3当量)，反应液混合物于70℃加热反应5日。反应过程中，在第3日和第4日后补加乙酰乙酸乙酯(2x2mL；2x13.37mmol；2x0.30当量)。冷却至室温，反应液中加入5N氢氧化钠溶液(70mL)。反应液在室温条件下搅拌反应1小时。加入水(70mL)，混合物经乙醚(3x 70mL)洗涤。然后将水层用1N盐酸酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。有机相合并后经盐水(80mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残留物在二氯甲烷中研磨并过滤，得中间体9，为白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.22(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.57(t，J＝9.50Hz，1H)，7.45(t，J＝7.73Hz，1H)，2.37(s，3H).LC/MS：222.0(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.24min(纯度：98％)。

中间体10：5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在氩气保护下，于按照Platz，M.S.等.J.Org.Chem.1989，54，5938-5945(4.22g；30.78mmol；1当量)的方法制备的1-叠氮基-2-氟苯和3-氧代戊酸乙酯(4.83mL；33.85mmol；1.10当量)的乙醇(75mL)溶液中分批加入乙醇钠(4.19g；61.55mmol；2当量)。所得反应液混合物室温搅拌反应30分钟，65℃反应1小时，并在室温下反应过夜。蒸除溶剂。加入乙醇(50mL)和5N氢氧化钠溶液(30mL)，所得反应液混合物在室温下搅拌3小时。混合物用水(75mL)稀释，用醚(2x50mL)洗涤。冷却至0℃后，用5N盐酸溶液酸化水层，产物经乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。有机相合并后经盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后得固体。加乙腈研磨，过滤后干燥，得中间体10，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.32(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.54(t，J＝7.54Hz，1H)，2.85(q，J＝7.51，2H)，1.04(t，J＝7.50Hz，3H).LC/MS：235.94(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.61min(纯度：96％)。

中间体11：1-(2-氟苯基)-5-(甲氧甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸.

在氩气保护下，于按照Platz，M.S.等.J.Org.Chem.1989，54，5938-5945(500mg；3.65mmol；1当量)方法制备的1-叠氮基-2-氟苯和4-甲氧乙酰乙酸甲酯(0.520mL；4.01mmol；1.10当量)的无水乙醇(10mL)溶液中逐份加入乙醇钠(496.30mg；7.29mmol；2当量)，混合物在70℃搅拌5小时，然后室温下过夜。加入5N氢氧化钠溶液(3.65mL)，反应液混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS检测起始酯类消失后，将混合物用水(10mL)稀释，用醚(2x10mL)洗涤。冷却至0℃，水层用5N盐酸溶液酸化，产物经乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机相合并后，用盐水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后得油状物，加入乙腈研磨。所得固体过滤，干燥，得中间体11，为类白色固体(3.90g；54％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.60(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.62(t，J＝9.23Hz，1H)，7.51(t，J＝7.54Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.11(s，3H)。LC/MS：251.95(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.20min(纯度：93％)。

中间体12：5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在氮气保护下，于按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945(548.47mg；4mmol；1当量)方法制备的1-叠氮基-2-氟苯和3-氧代庚酸甲酯(0.635mg；4.01mmol；1.10当量)的无水乙醇(10mL)溶液中逐份加入乙醇钠(496.3mg；7.29mmol；2当量)，将混合物于70℃搅拌5小时，随后室温过夜。加入5N氢氧化钠溶液(3.65mL)，将混合物室温搅拌1小时。皂化反应完成后，加水(10mL)稀释混合物，加入醚(2x10mL)洗涤。冷却至0℃，水层用5N盐酸溶液酸化，产物经乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机相合并后用盐水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后分离得中间体12，为油状物(700mg；73％)，不经纯化直接使用。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.18(s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.50-7.32(m，3H)，2.93(t，J＝7.91Hz，2H)，1.53-1.17(m，4H)，0.78(t，J＝7.21Hz，3H)。LC/MS：263.96(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.34min(纯度：72％)。

中间体13：5-苯基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将乙醇钠(1.99g；29.17mmol；2当量)溶于乙醇(50mL)，所得溶液置于氮气氛围下。将按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(2g；14.59mmol；1当量)溶于乙醇(15mL)后加入苯甲酰乙酸乙酯(3.08g；16.04mmol；1.10当量)。室温下将此溶液逐滴滴加到乙醇钠溶液中。将混合物于70℃搅拌5小时，室温下过夜。加入5N氢氧化钠溶液(14.6mL)，混合物室温搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释，用乙醚(2x30mL)洗涤。冷却至0℃后，水层用5N盐酸溶液酸化，产物经乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机相，用盐水(25mL)洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物在乙腈中研磨，过滤并真空干燥，得中间体13，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.21(s，1H)，7.77(dt，J＝1.63Hz，J＝7.72Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.45-7.36(m，7H)。LC/MS：283.87(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.16min(纯度：92％)。

中间体14：1-(2-氟苯基)-5-吡啶-3-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

于烟酰乙酸甲酯(1.29g；7.22mmol；1.10当量)的乙醇(15mL)溶液中加入按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(0.90g；6.56mmol；1当量)，随后加入乙醇钠(0.89g；13.13mmol；2当量)。反应液混合物加热至70℃反应4.5小时，室温条件下搅拌反应过夜。同时加入5N氢氧化钠溶液(6.6mL)和乙醇(30mL)。反应液混合物在室温下搅拌2小时。皂化反应完成后，加水(30mL)稀释混合物，加醚(2x30mL)洗涤。冷却至0℃后，水层用5N盐酸溶液调节pH＝6，产物经乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物与乙腈一起研磨，过滤，干燥，得中间体14，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.39(s，1H)，8.62(dd，J＝4.88Hz，J＝1.52Hz，1H)，8.58(d，J＝1.59Hz，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，7.48-7.42(m，3H)。LC/MS：284.85(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 1.69min (纯度：100％)。

中间体15：1-(2-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在氩气保护下，于皮考林乙酸乙酯(0.77g；4.01mmol；1.10当量)和按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945的方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(0.50g；3.65mmol；1当量)的乙醇(25mL)溶液中加入乙醇钠(0.50g；7.29mmol；2当量)。反应液混合物加热至70℃反应4.5h，室温下搅拌反应3日。加入5N氢氧化钠溶液(3.65mL)，反应液混合物在室温条件下搅拌2小时。皂化反应完成后，加入水(20mL)稀释反应液，加入醚(2x20mL)洗涤。冷却至0℃后，水层用5N盐酸调节pH至4，产物经乙酸乙酯(3x30mL)萃取。有机相合并后经盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将产物干燥，得中间体15，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.45(s，1H)，8.47(d，J＝4.80Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.96Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.86(d，J＝7.86Hz，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.47-7.35(m，3H).LC/MS：284.74(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.30min(纯度：100％)。

中间体16：1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在氩气保护下，于异烟酰乙酸乙酯(0.77g；4.01mmol；1.10当量)和按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(0.50g；3.65mmol；1当量)的乙醇(25mL)溶液中加入乙醇钠(0.50g；7.29mmol；2当量)。反应混合物于74℃加热5小时，室温下搅拌过夜。加入5N氢氧化钠溶液(3.65mL)，所得反应液混合物在室温下搅拌反应2小时。皂化反应完成后，加水(20mL)稀释，加醚(2x20mL)洗涤。冷却至0℃后，水层用5N盐酸溶液调节pH＝3.5，产物经乙酸乙酯(3x30mL)萃取。有机相中生成沉淀。过滤后加乙腈研磨，得中间体16(797.10mg；77％)，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.43(s，1H)，8.64(d，J＝6.00Hz，2H)，7.81(t，J＝7.55Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.48-7.42(m，3H)。LC/MS：284.90(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 1.52min(纯度：100％)。

中间体17：1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

在氩气保护下，于按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(25g；182.33mmol；1当量)和异烟酰乙酸乙酯(38.04g；196.91mmol；1.08当量)的无水乙醇(250ml)溶液中加入乙醇钠(24.81g；364.65mmol；2当量)。反应液混合物加热至70℃反应21小时。加入MTBE(250mL)，将混悬液过滤。所得滤饼经MTBE(2x 100mL)洗涤后得淡橙色固体，将其在乙酸乙酯(250mL)和0.1N氢氧化钠溶液(400mL)中分配。分离两相，水相用乙酸乙酯(250mL)萃取。合并有机相，经1N氢氧化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体17，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.63-8.61(m，2H)，7.83-7.75(m，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.47-7.38(m，4H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS：313.2(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 1.98min(纯度：99.7％)。

中间体18：1-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

在氮气保护下，向按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(500mg；3.65mmol；1当量)和5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(642.46mg；4.01mmol；1.10当量)的无水乙醇(10ml)溶液中逐份加入乙醇钠(496.3mg；7.29mmol；2当量)，混合物于70℃加热5小时，室温条件下搅拌过夜。加入5N氢氧化钠水溶液(3.65mL)，将混合物室温搅拌1小时。皂化反应完成后，混合物用水稀释，用醚(2x 15mL)洗涤。冷却至0℃，水层经5N盐酸溶液酸化，产物经乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后得暗色油状物。加乙腈研磨，4℃保留3小时，过滤，得中间体18，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.38(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，3.45(t，J＝6Hz，2H)，3.11(t，J＝6Hz，2H)，3.04(s，3H)。LC/MS：266.2(M+H)⁺；264.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 2.51min(纯度：93.7％)。

中间体19：1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

将按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(500mg；3.65mmol；1当量)和4-氯乙酰乙酸甲酯(823mg；5.47mmol；1.5当量)的吗啉(10ml)溶液在50℃条件下搅拌过夜。反应液混合物蒸除溶剂。加入水(20mL)，经乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。有机相合并后经3份1N盐酸萃取，合并水相，用5N氢氧化钠溶液碱化后，乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得标题化合物，为暗红色油状物。不经进一步纯化直接用于下一步反应。HPLC(方法A)Rt 1.81min.(纯度：82.5％)。

步骤2：1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的1-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(677mg；2.11mmol；1当量)溶于甲醇(6ml)和四氢呋喃(6ml)。加入氢氧化钠(2.11ml；5M；10.57mmol；5当量)，反应液混合物在室温条件下搅拌过夜。加入氢氧化钠(2.11ml；5M；10.57mmol；5当量)，混合物继续在室温条件下搅拌反应。48小时后反应完成。加入盐酸溶液(4.22ml；5M；21.14mmol；10当量)并蒸除溶剂。所得固体加入乙腈沉淀纯化后得中间体19，为类白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ7.85-7.72(m，2H)，7.65-7.57(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，4.22(br s，2H)，3.48(br s，4H)，2.60(br s，4H).LC/MS：263.2(M+H)⁺；261.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 1.14min(纯度：100％)。

中间体20：N′-羟基-1H-吲哚-5-亚氨酰胺

以5-氰基吲哚(2g；14.07mmol；1当量)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备标题化合物，分离得到棕色固体(2.4g；97％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.15(s，1H)，9.36(s，1H)，7.85(m，1H)，7.45(dd，J＝1.59Hz，J＝8.45Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，6.44(m，1H)，5.69(s，2H)。LC/MS：176.1(M+H)⁺；174.1(M-H)-(纯度：98.9％)。

中间体21：5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将DBU(2.99ml；20.06mmol；1.10当量)溶于二甲基甲酰胺(25ml)，置于氮气氛围下。在混合物中加入3-环戊基-3-氧代-丙酸乙酯(Pharmacore，3.695g；20.06mmol；1.10当量)，搅拌反应15分钟。然后在室温条件下，逐滴滴加按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法所制备的1-叠氮基-2-氟苯(2.5g；18.23mmol；1当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。混合物于90℃加热2小时。反应液混合物冷却后加入水(50mL)，水层经乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩后得标题化合物，为黄色油状物。不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法B)：304.2(M+H)⁺。

步骤2：5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯溶于乙醇后，加入氢氧化钠(18ml；5M；91.16mmol；5当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，水相经Et₂O(2x 50mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯(2x 50mL)提取。有机相合并后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得标题化合物，为棕色固体。将该固体悬浮于石油醚中，混悬液经超声处理数分钟，然后过滤，用石油醚洗涤，真空干燥，得中间体21，为米色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.23(br s，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.67-7.49(m，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.01-1.42(m，8H)。LC/MS(方法B)：276.1(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.92min(纯度：98.2％)。

中间体22：5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将DBU(2.99ml；20.06mmol；1.10当量)溶于二甲基甲酰胺(37.5ml)，并置于氮气氛围下。于混合物中加入3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(Betapharma，3.132g；20.06mmol；1.10当量)，搅拌15分钟。在室温条件下，于该溶液中逐滴滴加按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(2.5g；18.23mmol；1当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反应液混合物冷却后加入水(50mL)，水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机相合并后经水和盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为棕色油状物。该油状物不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法B)：276.1(M+H)⁺。

步骤2：5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯溶于乙醇，加入氢氧化钠(18ml；5M；91.16mmol；5当量)。混合物在室温条件下搅拌过夜。加入水(50mL)，有机相经乙醚(2x 50mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2，经乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得中间体22，为米色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.19(br s，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.66-7.59(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，0.91-0.71(m，4H)。LC/MS(方法B)：248.1(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.78min(纯度：93.6％)。

中间体23：1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将碳酸钾(2.419g；17.50mmol；2当量)溶于二甲基亚砜(18ml)，置于氮气氛围下。将按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(1.2g；8.75mmol；1当量)溶于二甲基亚砜10mL，加入3-(四氢呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(Pharmacore，1.793mg；9.63mmol；1.10当量)。在室温条件下将该溶液逐滴滴加至碳酸钾溶液中。混合物于70℃搅拌3小时。在混合物中加入水(30mL)，经乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。有机相经盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为棕色油状物。不经进一步纯化直接用于下一步反应。HPLC(方法A)Rt 4.14min(纯度：86.6％)。

步骤2：1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯溶于乙醇(150mL)中，加入氢氧化钠(8.75ml；5M；43.76mmol；5当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释，乙醚(2x40mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2，产物经乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并有机相，经盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩后，得中间体23，为棕色油状物。¹H-NMR(二甲基亚砜-d6，300MHz)δ13.21(br s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，5.56-5.51(t，J＝7.10Hz，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.45-2.26(m，1H)，1.91-1.62(m，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.10min(纯度：93.1％)。

中间体24：5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

将DBU(1.33ml；8.90mmol；1.10当量)溶于二甲基甲酰胺(17ml)，并置于氮气氛围下。于该混合物中加入3-氧代-4-苯基-丁酸甲酯(Chemcollect，1.711g；8.90mmol；1.10当量)，搅拌反应15分钟。在室温条件下于该反应液中逐滴滴加按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(1.11g；8.10mmol；1当量)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液。混合物于90℃搅拌2小时。反应液混合物冷却后加水(30mL)，水层经乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为黄色油状物。不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：312.1(M+H)⁺。

步骤2：5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯溶于乙醇后加入氢氧化钠(8.10ml；5M；40.48mmol；5当量)，混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，水相经乙醚(2x 30mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2后，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为黄色油状物。将该油状物收集在石油醚中作超声处理，混悬液过滤，得中间体24，为米色固体。¹H-NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.43(br s，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，6.83-6.72(m，2H)，4.38(s，2H)。LC/MS(方法B)：298.2(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.60min(纯度：92.7％)。

中间体25：1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将DBU(1.32ml；8.82mmol；1.10当量)溶于二甲基甲酰胺(16.5ml)并置于氮气氛围下。于混合物中加入3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸乙酯(Pharmacore，1.767g；8.82mmol；1.10当量)，搅拌反应15分钟。然后，在室温下向该溶液中逐滴滴加按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(1.1g；8.02mmol；1当量)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液。将反应液混合物于70℃搅拌2小时。在反应液混合物中加水(40mL)。水层经乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。有机相合并后用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得标题化合物，为黄色油状物。不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：320.2(M+H)⁺。

步骤2：1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯溶于乙醇，在溶液中加入氢氧化钠(8ml；5M；40.11mmol；5当量)。室温下搅拌反应2小时。混合物中加入水(30mL)，经乙醚(2x 30mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为棕色油状物。将其收集在石油醚中，进行超声处理，得中间体25，为米色固体。¹H-NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.38(br s，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，3.87-3.82(m，2H)，3.28-3.20(m，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)。LC/MS(方法B)：292.1(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.66min(纯度：99.1％)。

中间体26：1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

步骤1：1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将DBU(3.6ml；24.07mmol；1.10当量)溶于二甲基甲酰胺(45ml)，并置于氮气氛围下。在该混合物中加入异丁酰乙酸乙酯(Aldrich，3.807g；24.07mmol；1.10当量)，搅拌反应15分钟。随后在室温条件下，于该溶液中逐滴滴加按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(3g；21.858mmol；1当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将反应液混合物于70℃搅拌5小时。在反应液混合物中加水(80mL)。水层经乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。合并有机相，用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为棕色油状物。不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：278.2(M+H)⁺。

步骤2：1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

将步骤1所得的1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯溶于乙醇，在该溶液中加入氢氧化钠(22ml；5M；109.40mmol；5当量)。将其室温下搅拌过夜。在混合物中加入水(100mL)，经乙醚(2x 100mL)洗涤。水层用5N盐酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得标题化合物，为棕色油状物。将其收集在石油醚中进行超声处理，得中间体26，为米色固体。¹H-NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.25(br s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.68-7.61(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，1.25-1.23(d，J＝7.05Hz，6H)。LC/MS(方法B)：250.1(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.48min(纯度：97.0％)。

中间体27：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酰胺

于4-氰基苯甲酰胺(512mg；3.93mmol)的无水乙醇(3mL)溶液中加入羟胺(0.8mL；12mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。将混合物倾入到结晶皿中，使溶剂挥发。残留物经足量乙酸乙酯、干燥甲醇、干燥乙腈洗涤处理后经多孔疏水漏斗过滤，滤液真空蒸除溶剂。分离到的中间体27为黄色固体(513mg；79％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.81(1H，s)，8.01(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，s)，5.91(2H，s)。

中间体28：{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

步骤1：4-氰基苄基氨基甲酸叔丁酯

于4-氰基苄胺盐酸盐(1.05g；6.25mmol)水(10mL)溶液中加入氢氧化钠(0.75g；18.75mmol)和碳酸二叔丁酯(1.49g；6.87mmol)，混合物搅拌反应16小时。滤集固体，在40℃真空炉中干燥48小时。分离到的标题化合物为白色固体(1.35g；80％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，4.97(1H，s)，4.37(2H，d，J＝6.2Hz)，1.46(9H，s)。

步骤2：{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]卞基}氨基甲酸叔丁酯

以4-氰基苄基氨基甲酸叔丁酯(1.87g；8.06mmol)为起始原料，按照中间体27所述的步骤制备标题化合物，得中间体28，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.59(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，t，J＝6.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，5.79(2H，s)，4.16(2H，d，J＝6.2Hz)，1.43(9H，s)。

中间体29：4-(氨基磺酰基-N′-羟基苯亚氨酰胺

以4-氰基苯磺酰胺(717mg；3.94mmol)为起始原料，按照中间体27描述的方法制备标题化合物，得到中间体29，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.90(1H，s)，7.89-7.81(4H，m)，7.41(2H，s)，5.97(2H，s)。

中间体30：N′-羟基-1H-吲唑-5-亚氨酰胺

步骤1：1H-吲唑-5-腈

将1H-5-溴吲唑(400mg；2.02mmol)，Pd₂(dba)₃(79mg；009mmol)，S-Phos(89mg；0.2mmol)，Zn(CN)₂(300mg；2.5mmol)在微波反应管中溶于二甲基甲酰胺/H₂O(10mL，99∶1v/v)。反应体系密封前，溶液中通入氮气洗气10分钟，在微波反应器中于150℃加热30分钟。反应完成后，反应液用1N氢氧化钠溶液(40mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。弃除乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩蒸除溶剂。残留物经快速柱层析(硅胶，20g；5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物，为白色固体(251mg；86％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ10.46(1H，br s)，8.20(2H，d，J＝8.34Hz)，7.61(2H，s)。

步骤2：N’-羟基-1H-吲唑-5-亚氨酰胺

以步骤1所得的1H-吲唑-5-腈(302mg；2.09mmol)为起始原料，按照中间体27描述的方法制备标题化合物，得到中间体30，为淡棕色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ13.15(1H，s)，9.57(1H，s)，8.13(1H，s)，8.08(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，5.84(2H，s)。LC/MS(方法C)：177(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt＝3.24min(纯度90.6％)。

中间体31：N′-羟基呋喃-2-亚氨酰胺

于2-呋喃腈(Avocado；366mg；3.94mmol)，的无水乙醇(7mL)溶液中加入羟胺(5ml；20mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。加入盐水(30mL)，真空蒸除乙醇。过滤弃除生成的固体，水洗后干燥得中间体31，为无色油状物(413mg；83％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.24(1H，s)，7.45(1H，d，J＝1.7Hz)，6.75(1H，d，J＝3.5Hz)，6.45(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，4.97(2H，s)。

中间体32：N′-羟基-4-(羟甲基)苯亚氨酰胺

以4-(羟甲基)苯腈(1.03g；7.74mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，所得中间体32为白色固体(1.15g；89％)。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.58(1H，s)，7.70-7.62(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，5.79(2H，s)，5.23(1H，t，J＝5.6Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)。

中间体33：N′-羟基-3-(羟甲基)苯亚氨酰胺

以3-(羟甲基)苯腈(8.43g；63.38mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，所得中间体33为白色固体(9.15g；86％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.63(1H，s)，7.67(1H，s)，7.58-7.54(1H，m)，7.35(2H，d，J＝4.7Hz)，5.82(2H，s)，5.27(1H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)。

中间体34：N′，3-二羟基苯亚氨酰胺

以3-羟基苯腈(1.51g；12.68mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，所得中间体34为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.60(1H，s)，9.49(1H，s)，7.20-7.16(1H，m)，7.19-7.10(2H，m)，6.80-6.78(1H，m)，5.74(2H，s).

中间体35：2-溴-5-氟-N′-羟基苯亚氨酰胺

以2-溴-5-氟苯腈(1.03g；5.15mmol)为起始原料，按照中间体31所描述的方法制备标题化合物，所得中间体35为白色固体(1.05g；88％)。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.57(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，7.34-7.22(2H，m)，5.89(2H，s)。

中间体36：1-乙酰基-N′-羟基二氢吲哚-5-亚氨酰胺

步骤1：1-乙酸基二氢吲哚-5-腈

于1-(5-氨基二氢吲哚-1-基)乙酮(Aldrich，865mg；4.91mmol)的盐酸(2.1M，2.95mL)溶液中加入亚硝酸钠(358mg；5.18mmol)，混合物在0℃搅拌3小时。反应液用碳酸钠(3.12g；29.43mmol)中和，在0℃条件下于将所得混合物中加到氰化钠(519mg；10.6mmol)和氰化铜(467mg；5.21mmol)的水混悬液(4mL)中。所得混悬液加热至50℃，搅拌反应30分钟，冷却至0℃，滤集沉淀的固体。滤集的固体经乙腈重结晶后得标题化合物，为棕色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72-7.62(2H，m)，4.23-4.11(2H，m)，2.54(3H，t，J＝2.1Hz)，2.23(3H，s)。

步骤2：1-乙酰基-N′-羟二氢吲哚-5-亚氨酰胺

以步骤1所得的1-乙酰二氢吲哚-5-腈(339mg；1.82mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，所得中间体36为棕色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.50(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，5.73(2H，s)，4.15(2H，q，J＝9.6Hz)，3.19(2H，q，J＝8.6Hz)，2.20(3H，s)。LC/MS(方法C)：220(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 10.34min(纯度：89.4％)。

中间体37：N′-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-亚氨酰胺

以1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(1.01g；6.39mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，所得中间体37为棕色固体(1.18g；96％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.50(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，5.72(2H，s)，3.86(2H，s)，2.96(2H，t，J＝5.8Hz)，2.70(2H，t，J＝5.8Hz).LC/MS(方法C)：192(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt 9.30min(纯度：88.3％)。

中间体38：2-乙基-N′-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-亚氨酰胺

步骤1：2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈

在0℃条件下，向1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(ABCR；500mg；3.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙醛(0.51mL，8.91mmol)和醋酸(5μL)，所得混合物搅拌反应1小时。加入氰基硼氢化钠(218mg；3.47mmol)，混合物搅拌反应5小时，加入二氯甲烷(100mL)和水(20mL)稀释。水层用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，有机相合并后干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。残留物经配备有Biotage 25+M柱的快速柱层析纯化，用含递增量乙酸乙酯的石油醚进行洗脱剂，得到标题化合物，为棕色油状物。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，3.62(2H，s)，2.99-2.90(2H，m)，2.77-2.70(2H，m)，2.66-2.54(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤2：2-乙基-N′-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-亚氨酰胺

以步骤1所得的2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(351mg；1.87mmol)为起始原料，按照中间体27所描述的方法制备标题化合物，得到中间体38，为棕色油状物(309mg；75％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.52(1H，s)，7.49-7.39(1H，m)，7.39(1H，s)，7.13-7.06(1H，m)，5.73(2H，s)，3.56(2H，s)，2.86-2.75(2H，m)，2.73-2.60(2H，m)，2.56-2.49(2H，m)，1.16-1.07(3H，m)。

中间体39：1-乙酰基-N′-羟基二氢吲哚-6-亚氨酰胺

步骤1：1-乙酸基二氢吲哚-6-腈

以1-(5-氨基二氢吲哚-1-基)乙基酮(Aldrich，844mg；4.79mmol)为起始原料，按照关于1-乙酸基二氢吲哚-5-腈所描述的方法制备标题化合物，得到1-乙酸基二氢吲哚-6-腈，为橙色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.31(1H，s)，7.52-7.45(2H，m)，4.18(2H，t，J＝8.6Hz)，3.32-3.23(2H，m)，2.23(3H，s)。

步骤2：1-乙酰基-N′-羟基二氢吲哚-6-亚氨酰胺

以步骤1所得的1-乙酸基二氢吲哚-6-腈(285mg；1.53mmol)为起始原料，按照中间体36步骤2所描述的方法制备标题化合物，得到中间体39，为棕色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.58(1H，s)，8.43(1H，s)，7.32-7.21(2H，m)，5.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝8.4Hz)，3.17(2H，t，J＝8.8Hz)，2.20(3H，d，J＝5.4Hz)。LC/MS(方法C)：220(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 10.67min(纯度：63.2％)。

中间体40：N′-羟基-3-(甲磺酰基)苯亚氨酰胺

于3-(甲磺酰基)苯腈(Apollo；2.7g；15mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中加入羟胺(5mL；75mmol)(50％水溶液)，所得混合物加热至78℃反应18小时。加入盐水(100mL)，滤出生成的固体，经水洗涤，干燥后得中间体40，为白色固体(2.67g；83％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.91(1H，s)，8.25(1H，t，J＝1.8Hz)，8.04(1H，dt，J＝7.9，1.4Hz)，7.96-7.93(1H，m)，7.70(1H，t，J＝7.9Hz)，6.06(2H，s)，3.27(3H，s)。LC/MS(方法C)：215(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 1.80min(纯度：99.2％)。

中间体41：N′-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯亚氨酰胺

以3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)苯腈(Maybridge；488mg；2.65mmol)为起始原料，按照中间体31所描述的方法制备标题化合物，得到中间体41，为白色固体(470mg；82％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.68(1H，s)，8.70(1H，s)，8.02(1H，s)，7.67-7.58(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，5.83(2H，br s)，5.47(2H，s).LC/MS(方法C)：218(M+H)⁺.HPLC(方法F)Rt 1.77min(纯度：97.4％).

中间体42：N′-羟基呋喃-3-亚氨酰胺

于呋喃-3-腈(Lancaster；390mg；4.2mmol)的无水乙醇(5.6mL)溶液中加入羟胺(1.4mL；21mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。加入盐水(25mL)，并将混合物倾入到结晶皿中，蒸发溶剂。残留物用足量乙酸乙酯洗涤，疏水性多孔漏斗过滤，真空蒸除溶剂。分离得到中间体42，为白色固体(380mg；72％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.41(1H，s)，8.03(1H，s)，7.66(1H，t，J＝1.8Hz)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，5.70(2H，br s)。

中间体43：N′-羟基-1H-吲哚-4-亚氨酰胺

于1H-吲哚-4-腈(1.2g；8.4mmol)的无水乙醇(11.2mL)溶液中加入羟胺(2.8mL；42mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。将混合物倾入到结晶皿中，蒸发溶剂。残留物经足量乙酸乙酯洗涤，经疏水性多孔漏斗过滤，真空蒸除溶剂，分离得到中间体43，为白色固体(1.41g；96％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ11.17(1H，s)，9.57(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.35(1H，m)，7.28(1H，d，J＝7.3Hz)，7.14-7.09(1H，m)，6.86(1H，t，J＝2.4Hz)，5.69(2H，br s)。LC/MS(方法C)：176(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 1.82min(纯度：99.6％)。

中间体44：3-(氨基磺酰基-N′-羟基苯亚氨酰胺

步骤1：3-氰基苯磺酰胺

于二氧六环铵溶液(0.5M的二氧六环溶液；50mL；25mmol)中加入3-氰基苯-1-磺酰氯(ABCR；605mg；3mmol)的二氧六环(10mL)溶液，混合物在室温条件下搅拌反应30分钟。真空蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(450mg；82％)。¹H NMR：(DMSO-d₆，400MHz)δ8.25(1H，t，J＝1.7Hz)，8.18-8.12(2H，m)，7.85(1H，t，J＝7.9Hz)，7.63(2H，br s).LC/MS(方法C)：181(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.42min(纯度：99.3％)。

步骤2：3-(氨基磺酰基)-N′-羟苯亚氨酰胺

于3-氰基苯磺酰胺(420mg；2.3mmol)的无水乙醇(3mL)溶液中加入羟胺(0.8mL；12mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。混合物倾入至结晶皿中，蒸发溶剂。残留物经足量乙酸乙酯、干燥甲醇、干燥乙腈洗涤后，经疏水性多孔漏斗过滤，真空蒸除溶剂。分离得到中间体44，为类白色固体(357mg；72％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.84(1H，s)，8.20(1H，t，J＝1.8Hz)，7.91-7.81(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(2H，br s)，5.96(2H，br s)。LC/MS(方法C)：216(M+H)⁺。

中间体45：N′-羟基-2-氧代二氢吲哚-5-亚氨酰胺

以5-氰基氧代吲哚(Combi-Blocks；838mg；5.3mmol)为起始原料，按照中间体31所描述的方法制备标题化合物，得到中间体45，为类白色固体(898mg；89％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ10.48(1H，br s)，9.46(1H，s)，7.57-7.49(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，5.71(2H，br s)，3.52(2H，s)。

中间体46：5-氟-N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺

以5-氟-2甲氧基苯腈(801mg；5.3mmol)为起始原料，按照中间体31所描述的方法制备标题化合物，得到中间体46，为白色固体(906mg；93％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.56(1H，s)，7.27-7.19(2H，m)，7.14-7.09(1H，m)，5.71(2H，br s)，3.83(3H，s)。LC/MS(方法C)：185(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt 10.19min(纯度：99.7％)。

中间体47：N′-羟基-4-(2-羟乙基)苯亚氨酰胺

以4-(2-羟乙基)苯腈(Maybridge；1.15g；7.8mmol)为起始原料，按照中间体31所描述的方法制备标题化合物，得到中间体47，为白色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.56(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，5.76(2H，s)，4.67(1H，t，J＝5.2Hz)，3.67-3.61(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)。LC/MS(方法C)：181(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt7.41min(纯度：98.3％)。

中间体48：{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯

以4-氰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(Lancaster；2.19g；10mmol)为起始原料，按照中间体31，所描述的方法制备标题化合物，得到中间体48，为类白色固体(2.46g；98％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ10.00(1H，s)，9.76(1H，s)，8.27(1H，d，J＝5.2Hz)，8.15(1H，s)，7.29(1H，d d，J＝5.2，1.5Hz)，5.91(2H，br s)，1.51(9H，s)。

中间体49：N′-羟基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯亚氨酰胺

于4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯腈(Maybridge；1g；5.5mmol)的无水乙醇(7mL)溶液中加入羟胺(1.8mL；27mmol)(50％水溶液)，混合物加热至78℃反应18小时。加入盐水(10mL)，真空蒸除乙醇。混合物经乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，经疏水性多孔漏斗过滤，真空蒸除溶剂后，得到中间体49，为橙色油状物(1.14g；96％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.64(1H，s)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，6.31(1H，t，J＝2.1Hz)，5.81(2H，br s)，5.38(2H，s)。LC/MS(方法C)：217(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt 10.63min(纯度：92.0％)。

中间体50：1-(2-氟苯基)-5-(吗啉代甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

于4-氯代乙酰乙酸乙酯(0.93mL；6.90mmol)的吗啉(10mL)溶液中加入按照Platz，M.S.等J.Org.Chem.1989，54，5938-5945方法制备的1-叠氮基-2-氟苯(630mg；4.60mmol)。反应液混合物于80℃加热反应65小时。混合物冷却后加入乙酸乙酯(30mL)。有机层经水(2x 20mL)洗涤后用盐酸酸化至pH 3，将产物萃取到水(3x 20mL)中。水层用氢氧化钠碱化至pH9，将产物萃取到乙酸乙酯(3x 20mL)中。残留物经配备有Biotage 40+M柱的快速柱层析纯化，用含递增量乙酸乙酯的石油醚进行洗脱，得到中间体50，为棕色油状物。1H NMR(CDCl₃)δ7.59-7.48(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(2H，s)，3.34-3.30(4H，m)，2.26(4H，t，J＝4.8Hz)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)。

中间体51：N′-羟基-1H-苯并咪唑-5-亚氨酰胺

步骤1：1H-苯并[d]咪唑-5-腈

将3，4-二氨基苯腈(1.0g；7.5mmol)溶于甲酸(3mL)，于100℃加热反应1.5小时。将混合物冷却，用10％氢氧化钠溶液中和，所得沉淀经过滤分离，真空干燥后得标题化合物，为棕色固体(890mg；82％)。¹H NMR(二甲基亚砜-d□)δ8.50(1H，s)，8.19(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，1.54Hz)。LC/MS(方法C)：144(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝2.14min(纯度：99.4％)。

步骤2：N′-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-亚氨酰胺

以步骤1所得的1H-苯并[d]咪唑-5-腈(887mg；6.20mmol)为起始原料，按照中间体3，步骤2所描述的方法制备中间体51，所分离到的产物为类白色固体(1.09g；99％)，不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(二甲基亚砜-d□)δ12.55(1H，s)，9.54(1H，s)，8.26(1H，s)，8.02-7.70(1H，m)，7.59(2H，s)，5.82(2H，s).LC/MS(方法C)：177(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt＝7.34min(纯度：99.3％)。

中间体52：4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

将1-N-Boc-4-氰基-哌啶(2.103g；10mmol；1当量)溶于乙醇(25ml)，加入羟胺50％水溶液(2.95ml；50mmol；5当量)。溶液加热回流过夜。蒸除溶剂，残留物再溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液和盐水萃取后，有机相提取液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩后得中间体52，为类白色固体(2.25g；92％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)7.6(br s，1H)，4.6(br s，2H)，4.3-4.0(m，2H)，2.8-2.55(m，2H)，2.4-2.2(m，1H)，1.9-1.8(m，2H)，1.7-1.4(m，2H)，1.5(s，9H)。LC/MS(方法A)：242.96(M-H)-。

中间体53：1-(2-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

在氩气保护下，于1-叠氮基-2-氟苯(25g；182mmol；1当量)和皮考林乙酸乙酯(38.04g；196.9mmol；1.08当量)的乙醇(250ml)溶液中逐份加入乙醇钠(24.8g；365mmol；2当量)，将混合物于70℃搅拌24小时。混悬液过滤，所得固体经乙醇(2x100mL)洗涤。合并滤液并浓缩。于残留物中加入NaOH 1N(400mL)，并加入乙酸乙酯(2x250mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥后得中间体53，为棕色固体。¹H-NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)8.47-8.43(m，1H)，7.93(dt，J＝1.76，7.80Hz，1H)，7.84(td，J＝1.15，7.80Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.46-7.31(m，3H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，1.18(t，J＝7.11Hz，3H).LC/MS(方法B)：313.2(M+H)⁺；309.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.23min(纯度：94.8％)。

中间体54：{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

步骤1：(3-氰基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将3-氰基苄基胺盐酸盐(1g；5.93mmol；1当量)和碳酸二-叔丁酯(1.42g；6.52mmol；1.1当量)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(1.64ml；11.86mmol；2当量)。反应混合物在室温条件下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，有机相用水、氯化铵饱和溶液以及盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得粗品经快速柱层析(硅胶：30g，环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从95/5升至30/70)纯化，得标题化合物，为透明油状物(1.09g；79.13％)。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)7.59-7.39(m，4H)，4.94(br s，1H)，3.39-4.31(m，2H)，1.46(s，9H)。HPLC(方法A)Rt 3.77min(纯度：99％)。

步骤2：{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

将步骤1所得的(3-氰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g；4.69mol；1当量)溶于无水乙醇(10ml)，加入羟胺(1.38ml；23.46mmol；5当量)(50％水溶液)。混合物于50℃搅拌3小时。蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解。有机相经盐水(2x15mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂后得中间体54，为白色固体(1.09g；88％)。

共得1.09g(88％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)9.62(s，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.46-7.23(m，3H)，5.79(s，2H)，4.21-4.98(m，2H)，1.43(s，9H)。HPLC(方法A)Rt 2.08min(纯度：98.4％)。

实施例1：3-[2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑

在微波反应管中，氮气保护下制备中间体9(44.24mg；0.20mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。加入三苯基膦聚合物(2％dvb交联度)(375.00mg；0.60mmol；3当量)和三氯乙腈(30μl；0.30mmol；1.50当量)。密封反应容器，在微波反应器中加热至100℃反应5分钟。冷却后，将反应容器打开，加入中间体4(33.91mg；0.22mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液和N-乙基二异丙基胺(DIEA)(69μl；0.40mmol；2当量)。将反应容器再次密封，在微波反应器中150℃加热15分钟。反应液混合物通过一NH₂SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速柱层析(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，得到实施例1化合物，为类白色固体。¹H-NMR(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.21(dt，J＝1.88Hz，J＝7.54Hz，1H)，7.90-7.68(m，4H)，7.62-7.49(m，3H)，2.68(s，3H)。LC/MS：340.32(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.55min(纯度：99％)。

实施例2：3-[2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑

以中间体9(44.24mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速柱层析(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至50/50)，干燥后得实施例2化合物，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.86-7.80(m，1H)7.75-7.65(m，2H)，7.60-7.41(m，4H)，2.53(s，3H)。LC/MS：357.69(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.65min(纯度：100％)。

实施例3：5-[1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑

以按照Zhang，Z.-Y.等Magn.Reson.Chem.1998，36，159-460方法所制备的1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(56.42mg；0.20mmol)以及2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。为使得噁二唑生成完全，将残留物收集在吡啶中，于100℃加热7小时。蒸除吡啶，粗品经快速柱层析(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)纯化，干燥后得实施例3化合物，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.06(dd，J＝1.70Hz，J＝7.73Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.86(dd，J＝1.89Hz，J＝7.53Hz，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.63(dt，J＝1.91Hz，J＝6.58Hz，2H)，2.61(s，3H)。LC/MS：419.93(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.92min(纯度：96％)。

实施例4：3-[2，6-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑

以中间体9(44.24mg；0.20mmol)和中间体5(37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除四氢呋喃。将反应液混合物溶于甲苯(3mL)，并加入吡啶(0.05mL)。混合物于微波反应器中150℃加热45分钟。蒸除溶剂，将残留物收集在吡啶(4mL)中，100℃加热4小时。蒸除溶剂后，残留物经快速柱层析(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)纯化，得实施例4化合物，为米色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.89-7.77(m，3H)，7.71(t，J＝9.42，1H)，7.59(t，J＝7.72Hz，1H)，7.45(t，J＝8.48Hz，2H)，2.63(s，3H)。LC/MS：358.00(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.56min(纯度：90％)。

实施例5：5-[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑

以中间体10(47.04mg；0.20mmol)和N′-羟苯亚氨酰胺(Apollo；29.95mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，所得实施例5化合物，为棕色固体(52mg；76％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18-8.15(m，2H)，7.92-7.82(m，2H)，7.75-7.57(m，5H)，3.09(qua，J＝7.54Hz，2H)，1.18(t，J＝7.54Hz，3H)。LC/MS：336.03(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.98min(纯度：99％)。

实施例6：5-[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体10(47.04mg；0.20mmol)和中间体4(33.91mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，得实施例6化合物，为类白色固体.¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.19(dt，J＝1.63Hz，J＝7.63Hz，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.79-7.69(m，2H)，7.62-7.49(m，3H)，3.08(qua，J＝7.54Hz，2H)，1.18(t，J＝7.54Hz，3H)。LC/MS：354.02(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.84min(纯度：100％)。

实施例7：3-(2，5-二氟苯基)-5-[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑

以中间体10(47.04mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。所得固体溶于乙酸乙酯，并加入环己烷。所得混合物在4℃条件下保温过夜。过滤所生成的固体，并用冰冷环己烷洗涤。粗品溶于乙酸乙酯(15mL)，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩，得实施例7化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.98-7.82(m，3H)，7.75-7.57(m，4H)，3.08(qua，J＝7.66Hz，2H)，1.17(t，J＝7.54Hz，3H)。LC/MS：372.00(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.04min(纯度：95％)。

实施例8：3-(2，4-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体11(50.24mg；0.20mmol)和2，4-二氟-N-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)后，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，得实施例8化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.29(dt，J＝6.40，J＝8.48，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.71-7.54(m，3H)，7.43(dt，J＝2.64Hz，J＝8.48Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.22(s，3H)。LC/MS：387.96(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.78min(纯度：97％)。

实施例9：3-(2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑- 4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体11(50.24mg；0.20mmol)和中间体4(33.91mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从95/5升高至60/40)，得实施例9化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.23(dt，J＝1.63Hz，J＝7.63Hz，1H)，7.90-7.65(m，4H)，7.59-7.50(m，3H)，4.97(s，2H)，3.22(s，3H)。LC/MS：369.97(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.62min(纯度：100％)。

实施例10：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体11(50.24mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物通过一氨基SPE柱(1g)过滤，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至60/40)。产物收集在乙酸乙酯(15mL)中，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸除溶剂。产物经异丙醇重结晶，得实施例10化合物，为白色固体(58.07mg；78％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.04-7.99(m，1H)7.90-7.78(m，2H)，7.79-7.54(m，4H)，4.98(s，2H)，3.22(s，3H)。LC/MS：388.01(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt4.75min(纯度：98％)。

实施例11：3-(2，4-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑

在室温条件下，于中间体13(84.98mg；0.30mmol；1当量)的干燥乙腈(4mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(69.01mg；0.36mmol；1.20当量)，随后加入2，4-氟-N-羟基-苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，61.97mg；0.36mmol；1.20当量)。反应液混合物于78℃搅拌29小时。加入无水吡啶(2mL)，反应液混合物于80℃搅拌过夜。蒸除溶剂，将残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)洗涤，硫酸镁干燥，产物经快速柱层析纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，干燥后得实施例11化合物，为白色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.05(dt，J＝6.53Hz，J＝8.48Hz，1H)，7.89(dt，J＝1.38Hz，J＝7.63Hz，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.64-7.46(m，8H)，7.38(dt，J＝2.26Hz，J＝8.48Hz，1H)。LC/MS：420.09(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.20min(纯度：97％)。

实施例12：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑

步骤1：1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-碳酰氯

将中间体13(0.47g；1.66mmol；1当量)溶于无水二氯甲烷(12mL)。在氮气保护下，加入草酰氯(0.15mL；1.74mmol；1.05当量)和一滴无水二甲基甲酰胺。反应液混合物在室温下搅拌反应4小时。蒸除溶剂后得1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑基-4-碳酰氯固体，直接用于下一步反应。

步骤2：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

将步骤1所得的1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-碳酰氯(60.34mg；0.20mmol；1当量)和2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，37.87mg；0.22mmol；1.10当量)溶于无水吡啶(4mL)。所得混合物在室温条件下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液混合物加热回流1小时，在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。产物经异丙醇重结晶，干燥后得实施例12化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.89(dt，J＝7.81Hz，J＝1.49Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.63-7.46(m，9H)。LC/MS：420.02(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.19min(纯度：97％)。

实施例13：3-(2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑

在氩气保护下，在微波反应管中向中间体13(56.65mg；0.20mmol；1当量)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(46mg；0.24mmol；1.20当量)，然后加入中间体4(36.99mg；0.24mmol；1.2当量)。反应液混合物在室温下搅拌反应30分钟，加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，并在微波反应器中150℃加热反应15分钟。蒸除溶剂，将残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。固体粗品经异丙醇重结晶，得实施例13化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.00(dt，J＝1.63Hz，J＝7.44Hz，1H)，7.88(t，J＝7.72Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.58-7.44(m，9H)。LC/MS：402.05(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.06min(纯度：99％)。

实施例14：5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑

以中间体13(56.65mg；0.20mmol)和N′-羟基苯亚氨酰胺(Apollo；27.23mg；0.20mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂后将残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。固体经异丙醇重结晶，干燥得实施例14化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.02(dd，J＝1.88Hz，J＝7.54Hz，2H)，7.88(t，J＝7.54Hz，1H)，7.74-7.46(m，11H)。LC/MS：384.01(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.13min(纯度：99％)。

实施例15：5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-苯基- 1，2，4-噁二唑

以中间体11(50.24mg；0.20mmol)和N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo；27.23mg；0.20mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，将残留物加乙酸乙酯(10mL)处理。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。固体粗品经异丙醇重结晶后得实施例15化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.20-8.17(m，2H)，7.90-7.78(m，2H)，7.72-7.65(m，4H)，7.57(t，J＝7.72Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.23(s，3H)。LC/MS：351.96(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.75min(纯度：100％)。

实施例16：5-[5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体12(52.65mg；0.20mmol)和中间体4(30.83mg；0.20mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，将残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤后，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残留物经异丙醇重结晶，得实施例16化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18(t，J＝7.44Hz，1H)，7.92-7.69(m，4H)，7.62-7.49(m，3H)，3.10(t，J＝7.72Hz，2H)，1.54(quint.，J＝7.54Hz，2H)，1.25(sext.，J＝7.41Hz，2H)，0.79(t，J＝7.35，3H)。LC/MS：382.06(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.43min(纯度：99％)。

实施例17：5-[5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑

以中间体12(52.65mg；0.20mmol)和N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo；27.23mg；0.20mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸去溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从95/5升至70/30)，得实施例17化合物，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18-8.14(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.81-7.57(m，5H)，3.11(t，J＝7.72Hz，2H)，1.54(quint.，J＝7.35Hz，2H)，1.26(sext.，J＝7.28，2H)，0.80(t，J＝7.35Hz)。LC/MS：364.08(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.55min(纯度：99％)。

实施例18：3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}酚

以中间体13(56.65mg；0.20mmol)和中间体6(34.03mg；0.20mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)。所得固体加乙腈研磨后得实施例18化合物，为粉红色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ10.77(s，1H)，7.91-7.78(m，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.56-7.46(m，7H)，6.85-6.78(m，2H)。LC/MS：417.98(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.47min(纯度：98％)。

实施例19：3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯

以中间体13(84.98mg；0.30mmol)和中间体2(76.38mg；0.36mmol；1.20当量)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经异丙醇重结晶，得实施例19化合物，为黄色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18(t，J＝7.56Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.09Hz，J＝1.45Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.95Hz，J＝1.40Hz 2H)，7.89(t，J＝7.64Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H)，3.95(s，3H)。LC/MS：459.90(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.10min(纯度：93％)。

实施例20：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯

以中间体13(84.98mg；0.30mmol)和中间体3(69.91mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂后，残留物经异丙醇重结晶，得实施例20化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.58(t，J＝1.51Hz，1H)，8.28(dt，J＝7.86Hz，J＝1.41Hz，1H)，8.21(dt，J＝7.98Hz，J＝1.41Hz，1H)，7.89(t，J＝7.63Hz，1H)，7.79(t，J＝7.83Hz，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.59-7.46(m，7H)，3.96(s，3H)。LC/MS：441.82(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.13min(纯度：95％)。

实施例21：5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，4-噁二唑

以中间体13(56.65mg；0.20mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰胺肟(JRD-Fluoro，49mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经异丙醇重结晶，得实施例21化合物，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.32(d，J＝7.86Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝8.01Hz，1H)，7.89(t，J＝7.83Hz，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.59-7.46(m，7H)。LC/MS：451.92(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.66min(纯度：91％)。

实施例22：5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-甲氧苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体13(56.65mg；0.20mmol)和N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺(Tyger；39.88mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物溶于异丙醇。形成沉淀后过滤。滤饼经快速柱层析色谱(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)纯化后得实施例22化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.91-7.90(m，2H)，7.83-7.46(m，9H)，7.28(d，J＝8.40Hz，1H)，7.15(dt，J＝7.45Hz，J＝1.02Hz，1H)，3.91(s，3H)。LC/MS：413.91(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.75min(纯度：98％)。

实施例23：2-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

步骤1：2-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯

以中间体13(84.98mg；0.30mmol)和中间体1(76.38mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经异丙醇重结晶后得标题化合物，为类白色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.14(t，J＝7.77Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.05Hz，J＝1.53Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H)3.94(s，3H)。LC/MS：459.89(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.18min(纯度：99％)。

步骤2：2-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

将步骤1所得的2-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(71.30mg；0.16mmol；1当量)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)混合溶液中。加入5N氢氧化钠溶液(0.16mL；0.80mmol；5当量)。将混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中。用盐酸(0.1N，10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥和蒸除溶剂，得实施例23化合物，为类白色固体(57.20mg；83％)。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.64(s，1H)，8.11(t，J＝7.08Hz，2H)，7.96-7.81(m，3H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H).LC/MS：445.92(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.43min(纯度：97％)。

实施例24：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

步骤1：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯

以中间体13(84.98mg；0.30mmol)和4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(Maybridge；69.91mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经异丙醇重结晶后得标题化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18(m，4H)，7.88(t，J＝7.62Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H)，3.94(s，3H)。LC/MS：442.05(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.16min(纯度：100％)。

步骤2：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

将步骤1所得的4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酯(67.50mg；0.15mmol；1当量)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)混合溶液中。加入5N氢氧化钠溶液(0.15mL；0.75mmol；5当量)。混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中，用盐酸(0.1N，10mL)、盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得实施例24化合物，为白色固体(60.70mg；93％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.34(s，1H)，8.15(m，4H)，7.89(t，J＝7.64Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H)。LC/MS：427.93(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.38min(纯度：96％)。

实施例25：3-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体14(56.85mg；0.20mmol)和中间体4(36.99mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得实施例25化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.77(d，J＝1.59Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.89Hz，J＝1.59Hz，1H)，8.05(dt，J＝7.95Hz，J＝1.94Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.59-7.44(m，5H)。LC/MS：402.50(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.97min(纯度：96％)。

实施例26：3-[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体14(56.85mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，41.31mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得实施例26化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.77(d，J＝1.50Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.88Hz，J＝1.64Hz，1H)，8.05(dt，J＝7.87Hz，J＝1.92Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.80Hz，J＝1.59Hz，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.61-7.50(m，5H)。LC/MS：420.94(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.16min(纯度：99％)。

实施例27：2-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体15(56.85mg；0.20mmol)和中间体4(36.99mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得实施例27化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.56(d，J＝5.04Hz，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.81-7.66(m，3H)，7.58-7.43(m，5H)。LC/MS：402.86(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.53min(纯度：99％)。

实施例28：2-[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体15(56.85mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，41.31mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)。分离到的产物经乙腈重结晶，得实施例28化合物，为类白色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.56(d，J＝4.71Hz，1H)，8.15-8.04(m，2H)，7.81-7.43(m，8H)。LC/MS：420.86(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.66min(纯度：100％)。

实施例29：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲氧苯基)丙酸

步骤1：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲氧苯基)丙酸叔丁酯

以中间体13(56.65mg；0.20mmol)和中间体7(70.64mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得标题化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.88(m，1H)，7.75(d，J＝7.71Hz，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.55-7.45(m，7H)，7.15(s，1H)，7.01(dd，J＝7.90Hz，J＝1.33Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.92(t，J＝7.53Hz，2H)，2.63(t，J＝7.55Hz，2H)，1.41(s，9H)。LC/MS：541.90(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.57min(纯度：91％)。

步骤2：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲氧苯基)丙酸

将步骤1所得的3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯基)丙酸叔丁酯(32mg；0.06mmol；1当量)溶于二氯甲烷(0.40mL)。在0℃条件下加入三氟醋酸(44μl；0.59mmol；10当量)。然后将反应液混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，得实施例29化合物，为白色固体(27.40mg；96％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.90-7.85(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.56-7.45(m，7H)，7.16(s，1H)，7.01(d，J＝7.92Hz，1H)，2.93(t，J＝7.64Hz，2H)，2.64(t，J＝7.59Hz，2H)。LC/MS：485.79(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.25min(纯度：93％)。

实施例30：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丙酸

步骤1：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丙酸叔丁酯

以中间体13(113.30mg；0.40mmol)和中间体8(133.61mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速柱层析色谱(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)纯化，得到标题化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ7.91-7.82(m，2H)，7.73-7.62(m，1H)，7.57-7.46(m，7H)，7.30-7.25(m，2H)，3.36(s，3H)，2.88(t，J＝7.56Hz，2H)，2.58(m，2H)，1.40(s，9H)。LC/MS：526.10(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 6.12min(纯度：91％)。

步骤2：3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丙酸

将步骤1所得的3-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-甲基-苯基)丙酸叔丁酯(43.6mg；0.08mmol；1当量)溶于二氯甲烷(0.60mL)。在0℃条件下加入三氟醋酸(61.5μl；0.83mmol；10当量)，反应液混合物在室温条件下搅拌过夜。蒸除溶剂，残留物经乙腈重结晶，得实施例30化合物(32.7mg；85％)，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ12.16(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，7.54-7.43(m，7H)，7.29-7.23(m，2H)，2.86(t，J＝7.44Hz，2H)，2.60-2.57(m，2H)。LC/MS：469.95(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.71min(纯度：97％)。

实施例31：4-[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体16(56.85mg；0.20mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，41.31mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得实施例31化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.75(m，2H)，7.92(dt，J＝7.50Hz，J＝1.57Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.62-7.59(m，4H)，7.52(t，J＝8.67Hz，2H)。LC/MS：420.89(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.00min(纯度：100％)。

实施例32：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体16(56.85mg；0.20mmol)和中间体4(36.99mg；0.24mmol)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至70/30)，得实施例32化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.75(m，2H)，7.99(dt，J＝7.50Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.63Hz，J＝1.64Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.62(m，2H)，7.55-7.45(m，4H)。LC/MS：402.84(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.84min(纯度：96％)。

实施例33：3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

步骤1：3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯

以中间体13(84.98mg；0.30mmol)和中间体2(76.38mg；0.36mmol；1.20当量)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，残留物经异丙醇重结晶，得标题化合物，为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.18(t，J＝7.56Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.09Hz，J＝1.45Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.95Hz，J＝1.40Hz 2H)，7.89(t，J＝7.64Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，7H)，3.95(s，3H)。LC/MS：459.90(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.10min(纯度：93％)。

步骤2：3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸

将步骤1所得的3-氟-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(57.90mg；0.13mmol；1当量)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)混合液中。加入5N氢氧化钠溶液(0.13mL；0.65mmol；5当量)。将混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，残留物收集在乙酸乙酯(10mL)中，用盐酸(0.1N，10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得实施例33化合物，为类白色固体(49.30mg；88％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ13.66(s，1H)，8.15(t，J＝7.55Hz，1H)，8.00(d，J＝8.10Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.59-7.46(m，7H)。LC/MS：402.50(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.97min(纯度：99％)。

实施例34：5-[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑

在室温条件下，向中间体9(100mg；0.45mmol；1.00当量)的干燥乙腈溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(104mg；0.54mmol；1.20当量)，随后加入N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo；73.87mg；0.54mmol；1.20当量)。混合物在室温条件下搅拌反应30分钟。混合物于120℃加热过夜。冷却至室温后，蒸除溶剂。残留物收集在乙酸乙酯(20mL)中，经饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后，残留物经异丙醇重结晶纯化，得实施例34化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)δ8.23-8.20(m，2H)，7.66-7.35(m，7H)，2.71(s，3H)。LC/MS：322.06(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.70min(纯度：93％)。

实施例35：5-[1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以按照Zhang，Z.-Y.等Magn.Reson.Chem.1998，36，159-460所提供方法制备的1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(50mg；0.18mmol)和中间体4(30.05mg；0.19mmol)为起始原料，按照实施例1所描述的方法制备标题化合物。反应液混合物过滤，滤液蒸除溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶：25g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，得实施例35化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.21(dt，J＝1.88Hz，J＝7.54Hz，1H)，8.06(dd，J＝1.88Hz，J＝7.54Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.88Hz，J＝8.54Hz，1H)，7.87-7.69(m，3H)，7.58-7.49(m，2H)。LC/MS：401.14(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.77min(纯度：100％)。

实施例36：5-[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，4-噁二唑

在氩气保护下，于中间体10(47.04mg；0.20mmol)的无水四氢呋喃(2mL)和无水乙腈(2mL)混合溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42.17mg；0.22mmol；1.10当量)，随后加入3-(三氟甲基)苯甲酰胺肟(JRD-Fluoro，40.83mg；0.20mmol；1当量)。混合物在室温条件下搅拌反应7小时，并加热至60℃反应过夜。加入N-乙基二异丙基胺(75μl；0.44mmol；2.20当量)，混合物在微波反应器中150℃加热20分钟。反应液混合物通过一根NH₂SPE柱(1g)过滤，并用乙腈洗涤。滤液通过一根SCXSPE柱(1g)过滤，并用乙腈洗涤。滤液合并后浓缩，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从95/5升高至70/30)并干燥。所得固体在乙腈(1mL)中研磨，过滤后得实施例36化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.47(d，J＝7.91Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.09(d，J＝7.91Hz，1H)，7.97-7.82(m，3H)，7.73(t，J＝8.85Hz，1H)，7.60(t，J＝7.72Hz，1H)，3.09(q，J＝7.54Hz，2H)，1.19(t，J＝7.54Hz，3H)。LC/MS：404.03(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.52min(纯度：99％)。

实施例37：5-[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-甲氧苯基)- 1，2，4-噁二唑

在氩气保护下，于中间体10(47.04mg；0.20mmol；1当量)的无水四氢呋喃(2mL)和无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(42.17mg；0.22mmol；1.10当量)，随后加入N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺(Tyger；33.24mg；0.20mmol；1当量)。混合物在室温条件下搅拌反应7小时，随后60℃加热搅拌过夜。加入N-乙基二异丙基胺(75μl；0.44mmol；2.20当量)，反应溶液在微波反应器中150℃加热20分钟。反应混合物经一根NH₂SPE柱(1g)过滤，并用乙腈淋洗。滤液经一根SCX SPE柱(1g)过滤，并用乙腈淋洗。滤液蒸除溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从95/5升高至70/30)。所得油状物收集在乙腈(1mL)中并加水。过滤沉淀得实施例37化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.02(dd，J＝1.32Hz，J＝7.72Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.75-7.57(m，3H)，7.32(d，J＝8.29Hz，1H)，7.21(t，J＝7.54Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.06(q，J＝7.54Hz，2H)，1.17(t，J＝7.54Hz，3H)。LC/MS：366.01(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.63min(纯度：97％)。

实施例38：5-[1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-戊基-1，2，4-噁二唑

向按照Zhang，Z.-Y.等Magn.Reson.Chem.1998，36，159-460方法制备的1-(2-溴苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(100mg；0.35mmol；1.00当量)的干燥二氯甲烷(1mL)溶液中逐滴滴加草酰氯溶液(355μl；2.00M；0.71mmol；2.00当量)，随后滴加2滴干燥的二甲基甲酰胺。在室温条件下反应30分钟后，真空浓缩混合物。残留物在氩气保护下溶于干燥甲苯(3.00mL)。加入N-羟基己亚氨酰胺(Tyger，55.4mg；0.43mmol；1.20当量)，随后加入干燥吡啶(500μl)，将混合物于140℃加热7小时，冷却至室温。在混合物中加入盐酸1M(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液。有机层用盐酸1M(3x 15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，硫酸镁干燥。产物经制备型HPLC纯化，得实施例38化合物，为无色油状物。LC/MS：376.02(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 5.25min(纯度：98％)。

实施例39：4-{[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)- 1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}吗啉

以中间体19(61.26mg；0.2mmol；1当量)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，41.31mg；0.24mmol；1.2当量)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。水相用二氯甲烷提取。有机相合并，经硫酸镁干燥，得粗品，为黄色油状物。经快速柱层析色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从90/10升高至50/50)，得实施例39化合物，为淡粉色固体。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆)δ7.86-7.80(m，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.36-7.26(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，4.13(br s，2H)，3.38(br s，4H)，2.36(br s，4H)。LC/MS：443.2(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.82min(纯度：98.4％)。

实施例40：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

于微波反应管中，将中间体17(418.5mg；1.34mmol；1当量)悬浮于甲苯(4ml)中，加入N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺(Tyger；245mg；1.47mmol；1.1当量)，随后加入碳酸钾(203.7mg；1.47mmol；1.1当量)。密封微波反应管，将此混悬液在微波反应器中加热至180℃反应10分钟。反应液混合物冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，并经水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂后得深色油状物，加异丙醇研磨，得实施例40化合物，为白色固体(416.2mg；75％)。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆)δ8.75(dd，J＝4.3；1.7Hz，2H)，7.92(dt，J＝7.7；1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.7；1.7Hz，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.65-7.43(m，5H)，7.31-7.25(m，1H)，7.15(dt，J＝7.5；0.9Hz，1H)，3.91(s，3H)。LC/MS：415.3(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 3.53min(纯度：98.4％)。

实施例41：4-[1-(2-氟苯基)-4-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(200mg；0.64mmol；1当量)和N′-羟基吡啶-4-亚氨酰胺(96.6mg；0.70mmol；1.1当量)为起始原料，按照实施例40所描述的方法制备标题化合物。所得粗品经异丙醚/乙腈/甲醇混合溶剂10/1/1重结晶，得实施例41化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.87(dd，J＝4.6；1.6Hz，2H)，8.77(dd，J＝4.6；1.5Hz，2H)，7.97-7.89(m，3H)，7.79-7.69(m，1H)，7.63(dd，J＝4.5；1.6Hz，2H)，7.57-7.47(m，2H)。LC/MS：386.3(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.39min(纯度99.2％)。

实施例42：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}吡啶

在氮气保护下，将中间体16的钠盐(91.87mg；0.30mmol；1.00当量)溶于无水乙腈(5mL)，混悬液冷却至-40℃。

将氯甲酸异丁酯(41μl；0.32mmol；1.05当量)溶于乙腈(0.5mL)，逐滴滴加至上述混悬液中。反应液混合物在-40℃条件下搅拌1.5小时。将吡啶-3-基-胺肟(Tyger，49.4mg；0.36mmol；1.2当量)溶于乙腈(4mL)和四氢呋喃(1mL)混合液中，并加入至反应混合液中。使反应液缓慢升温。2小时后蒸除溶剂，残留物中加入无水乙腈(2ml)和吡啶(2ml)处理。将所得混悬液在微波反应器中于150℃加热15分钟。蒸除溶剂，残留物收集在水(20mL)中。产物用二氯甲烷(3x20mL)提取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得粗品经快速柱层析色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至20/80)。然后在异丙醇中重结晶，得实施例42化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ9.17(dd，J＝2.3；0.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9；1.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.3；1.7Hz，2H)，8.40-8.34(m，1H)，7.93(dt，J＝7.6；1.5Hz，1H)，7.79-7.60(m，4H)，7.57-7.48(m，2H)。LC/MS：386.3(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.54min(纯度：97.1％)。

实施例43：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-1H-吲哚

以中间体17(200mg；0.64mmol；1当量)和中间体20(123.41mg；0.70mmol；1.10当量)为起始原料，按照实施例40所描述的方法制备标题化合物。所得粗品经快速柱层析色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至30/70)。然后在异丙醇中重结晶，得实施例43化合物，为类白色固体。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆)δ11.50(s，1H)，8.77(dd，J＝4.5；1.7Hz，2H)，8.27-8.23(m，1H)，7.92(dt，J＝7.7；1.6Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.66-7.47(m，6H)，6.66-6.61(m，1H)。LC/MS：424.3(M+H)⁺；422.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.72min(纯度：99.3％)。

实施例44：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧乙基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体18(79.6mg；0.3mmol；1当量)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluoro，62mg；0.36mmol；1.2当量)为起始原料，按照实施例13所描述的方法制备标题化合物。蒸除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。水相用二氯甲烷提取。合并有机相经硫酸镁干燥后得粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化(硅胶：10g；环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从90/10升高至30/70)。所得固体经异丙醇重结晶，真空干燥后得实施例44化合物，为白色固体。¹H NMR(二甲基亚砜-d₆)δ8.00-7.92(m，1H)，7.89-7.78(m，2H)，7.74-7.53(m，4H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.39-3.31(m，2H)，3.06(s，3H)。LC/MS：402.2(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 4.90min(纯度：99.2％)。

实施例45：2-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}吡啶

以中间体17(200mg；0.64mmol；1当量)和N′-羟基吡啶-2-亚氨酰胺(96.6mg；0.70mmol；1.1当量)为起始原料，按照实施例40所描述的方法制备标题化合物。将所得粗品收集在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂。然后将粗品在异丙醇中重结晶，得实施例45化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，300MHz)δ8.84-8.79(m，1H)，8.76(dd，J＝4.5；1.6Hz，2H)，8.13-8.01(m，2H)，7.97-7.88(m，1H)，7.79-7.59(m，4H)，7.57-7.46(m，2H)。LC/MS：386.3(M+H)⁺。HPLC(方法A)Rt 2.84min(纯度：97.3％)。

实施例46：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

在微波反应管中，向中间体18(80mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(80.5mg；0.42mmol)，随后加入N′-羟基烟酰亚氨酰胺(Tyger，49mg；0.36mmol)。混合物在室温下搅拌反应18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，在微波反应器中150℃加热15分钟。重复反应步骤，合并两次的反应液进行后处理。蒸除溶剂后加入水(10mL)。滤出固体，水洗，加异丙醇研磨，干燥后得实施例46化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.42(1H，d，J＝1.5Hz)，8.79(1H，d d，J＝5.1，1.5Hz)，8.48(1H，dt，8.1，2.0Hz)，7.67-7.55(2H，m)，7.47(1H，d d，J＝8.1，5.1Hz)，7.43-7.33(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.1Hz)，3.37(2H，t，J＝6.1Hz)，3.16(3H，s)。LC/MS(方法C)：367(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.19min(纯度：94.0％)。

实施例47：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

在微波反应管中，于中间体11(75mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(81mg；0.42mmol)，随后加入N′-羟基烟酰基亚氨酰胺(Tyger，49mg；0.36mmol)。混合物在室温条件下搅拌18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，在微波反应器中150℃加热15分钟。蒸除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。有机相经疏水性多孔滤膜过滤，蒸除溶剂后得固体，加异丙醇研磨，干燥，得实施例47化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.43(1H，s)，8.79(1H，d，J＝4.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(2H，t，J＝7.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.42-7.33(2H，m)，4.98(2H，s)，3.31(3H，s)。LC/MS(方法C)：353(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.32min(纯度：99.0％)。

实施例48：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，加入N′-羟基-4-甲氧基苯亚氨酰胺(Acros；102mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。将微波反应管密封，混悬液在微波反应器中180℃加热15分钟。反应液混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机相经亲脂性多孔滤膜过滤，蒸去溶剂，所得固体加甲醇研磨。固体干燥后得实施例48化合物，为类白色固体(218mg；79％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.70(2H，m)，8.06-8.01(2H，m)，7.65-7.51(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.21-7.15(1H，m)，7.01-6.97(2H，m)，3.88(3H，s)；LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.84min(纯度：97.8％)。

实施例49：3-(2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

在微波反应管中，向中间体18(80mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(80.5mg；0.42mmol)，随后加入中间体4(55.5mg；0.36mmol)。混合物在室温条件下搅拌反应18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，于微波反应器中150℃加热15分钟。重复反应步骤，合并两次反应液后进行后处理。蒸除溶剂，固体加水和异丙醇研磨后干燥得实施例49化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.20(1H，app t d，J＝7.6，1.5Hz)，7.66-7.50(3H，m)，7.42-7.24(4H，m)，3.65(2H，t，J＝6.1Hz)，3.36(2H，t，J＝6.1Hz)，3.15(3H，s)；LC/MS(方法C)：384(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.84min(纯度：96.7％)。

实施例50：5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑

以中间体11(75mg；0.3mmol)和N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺(Enamine，60mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物，所得实施例50化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.19(1H，d d，J＝7.6，1.5Hz)，7.65-7.58(2H，m)，7.55-7.49(1H，m)，7.42-7.32(2H，m)，7.15-7.08(2H，m)，4.98(2H，s)，4.03(3H，s)，3.29(3H，s)；LC/MS(方法C)：382(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.68min(纯度：98.9％)。

实施例51：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，加入N′-羟基-3-甲氧基苯亚氨酰胺(Aurora，111mg；0.67mmol)，随后加入碳酸钾(102mg；0.74mmol)。密封微波反应管，悬浮液加热至180℃反应15分钟。反应液混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，水和盐水洗涤。有机相经疏水微孔滤膜过滤，滤液蒸除溶剂后得固体，加异丙醇研磨。固体干燥后得实施例51化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.71-7.66(1H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.42-7.33(4H，m)，7.23-7.14(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，3.87(3H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.69min(纯度：97.8％)。

实施例52：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

于微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，加入中间体40(144mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。微波反应管密封后，混悬液在微波反应器中加热至180℃反应25分钟。反应液混合物冷却至室温，加入二氯甲烷稀释后经水洗涤。有机相经亲脂性多孔滤膜过滤，蒸去溶剂，得固体，加入异丙醇研磨。固体干燥后得实施例52化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m，2)，8.70(1H，t，J＝1.5Hz)，8.38(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，8.12(1H，dt，J＝8.1，1.5Hz)，7.73(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66-7.55(2H，m)，7.42-7.35(3H，m)，7.23-7.17(1H，m)，3.12(3H，s)；LC/MS(方法C)：463(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.25min(纯度：96.5％)。

实施例53：3-(2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体23(166mg；0.6mmol)和中间体4(111mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例53化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.17(1H，td，J＝7.4，1.8Hz)，7.60-7.47(3H，m)，7.37-7.20(4H，m)，5.54(1H，t，J＝7.9Hz)，3.73(1H，td，J＝7.7，5.5Hz)，3.52-3.42(1H，m)，2.57-2.46(1H，m)，2.16-2.03(1H，m)，2.02-1.88(2H，m)；LC/MS(方法C)：396(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.94min(纯度：95.9％)。

实施例54：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

以中间体23(166mg；0.6mmol)和N′羟基烟酰亚氨酰胺(Tyger，98mg；0.72mmol)为起始原料，按照所描述的方法制备标题化合物，所得实施例54为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.41(1H，dd，J＝2.2，0.9Hz)，8.78(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.47(1H，dt，J＝7.9，1.9Hz)，7.64-7.52(2H，m)，7.48(1H，ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz)，7.41-7.28(2H，m)，5.59(1H，t，J＝7.8Hz)，3.77(1H，td，J＝7.8，5.3Hz)，3.50(1H，q，J＝7.5Hz)，2.60-2.49(1H，m)，2.19-1.91(3H，m)。LC/MS(方法C)：379(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.43min(纯度：98.1％)。

实施例55：4-[4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

步骤1：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

以中间体52(179mg；0.737mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。反应共进行四次，将反应混合物合并进行后处理，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.68(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.60-7.51(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26(3H，m)，7.20-7.14(1H，m)，4.11(2H，m)，3.07-2.89(3H，m)，2.02(2H，d，J＝13.3Hz)，1.85-1.73(2H，m)，1.47(9H，s)。LC/MS(方法C)：492(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.67min(纯度：95.3％)。

步骤2：4-[1-(2-氟苯基)-4-(3-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶盐酸盐

在步骤1所得4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(601mg；1.22mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入盐酸(3M，30mL)，混合物于50℃加热反应5小时。真空蒸除溶剂，得到标题化合物，为白色固体(462mg；96％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.38-9.36(1H，m)，9.26-9.24(1H，m)，8.88(2H，d，J＝5.4Hz)，7.94-7.84(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.55-7.46(2H，m)，3.34-3.24(3H，m)，3.06(2H，q，J＝11.1Hz)，2.14(2H，d，J＝13.8Hz)，2.04-1.90(2H，m)。LC/MS(方法C)：392(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.14min(纯度：97.5％)。

步骤3：4-[4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

在0℃条件下，于步骤2所得的5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐(100mg；0.23mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(122μL，0.7mmol)和乙酰氯(18μL，0.26mmol)，混合物搅拌反应20分钟。混合物加入二氯甲烷(10mL)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。水层用二氯甲烷(3x 20mL)提取，合并有机相，经硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂。残留物经一根Biotage 25+S柱的快速色谱纯化，以含递增量乙酸乙酯的石油醚洗脱剂进行梯度洗脱，得实施例55化合物，为黄色油状物。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.69(2H，d，J＝4.9Hz)，7.62-7.52(2H，m)，7.41-7.25(3H，m)，7.17(1H，t，J＝9.0Hz)，4.52(1H，d，J＝13.5Hz)，3.87(1H，d，J＝13.4Hz)，3.31-3.19(1H，m)，3.12(1H，tt，J＝10.8，3.9Hz)，2.98-2.82(1H，m)，2.16-2.04(4H，m)，1.93-1.69(3H，m)。LC/MS(方法C)：434(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt2.79min(纯度：92.5％)。

实施例56：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

以中间体23(166mg；0.6mmol)和N′-羟基异烟酰亚氨酰胺(Flrochem，98mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物。所得实施例56化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.82(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，8.05(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.65-7.53(2H，m)，7.39-7.30(2H，m)，5.58(1H，t，J＝7.8Hz)，3.77(1H，td，J＝7.8，5.3Hz)，3.56-3.46(3H，m)，2.62-2.49(1H，m)，2.18-1.91(3H，m)，1.53-1.37(1H，m)。LC/MS(方法C)：379(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.43min(纯度：95.8％)。

实施例57：2-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体53(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-4-甲氧基苯亚氨酰胺(Acros；122mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例57化合物为浅棕色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.49(1H，ddd，J＝4.8，1.7，1.0Hz)，8.10-8.05(2H，m)，7.99(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，7.89-7.81(1H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.52-7.45(1H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.13-7.05(1H，m)，7.02-6.97(2H，m)，3.88(3H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.81min(纯度：90.7％)。

实施例58：5-[5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体24(178mg；0.6mmol)和中间体4(110mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物。所得实施例58为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.20(1H，td，J＝7.4，1.8Hz)，7.60-7.49(2H，m)，7.33-7.17(5H，m)，7.15-7.09(3H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.55(2H，s)。LC/MS(方法C)：416(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 4.15min(纯度：94.6％)。

实施例59：3-(2-氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体25(174mg；0.6mmol)和中间体4(111mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例59化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.26-8.18(1H，m)，7.71-7.64(1H，m)，7.58-7.50(2H，m)，7.49-7.26(4H，m)，4.04(2H，dd，J＝11.6，4.2Hz)，3.42(3H，t，J＝11.9Hz)，2.44-2.31(2H，m)，1.66(2H，d，J＝12.8Hz)。LC/MS(方法C)：410(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.68min(纯度：99.3％)。

实施例60：4-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吗啉

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-3-(吗啉基甲基)苯亚氨酰胺(Aurora，174mg；0.74mmol)作为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例60化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.70(2H，m)，8.09(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65-7.49(3H，m)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.35(3H，m)，7.19(1H，t，J＝9.6Hz)，3.72(4H，t，J＝4.5Hz)，3.56(2H，s)，2.47(4H，t，J＝4.5Hz)；LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺.HPLC(方法F)Rt 3.44min(纯度：98.1％).

实施例61：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体41(161mg；0.74mmol)作为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例61化合物为类白色固体(221mg；71％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.71(2H，m)，8.13(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，s)，8.00(1H，s)，7.64-7.53(2H，m)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.43-7.36(2H，m)，7.36-7.33(2H，m)，7.19(1H，t，J＝9.6Hz)，5.42(2H，s)；LC/MS(方法C)：466(M+H)⁺.HPLC(方法F)Rt 3.09min(纯度：97.6％).

实施例62：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)- 1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体25(174mg；0.6mmol)和2，5-二氟-N′-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，123mg；0.72mmol)作为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例62化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.94-7.89(1H，m)，7.71-7.64(1H，m)，7.52(1H，td，J＝7.5，1.8Hz)，7.46-7.36(2H，m)，7.27-7.20(2H，m)，4.04(2H，dd，J＝11.7，4.3Hz)，3.47-3.36(3H，m)，2.32(2H，qd，J＝12.5，4.4Hz)，1.70-1.62(2H，m)。LC/MS(方法C)：428(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.78min(纯度：99.4％)。

实施例63：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-异丙基-1H-1，2，3-三唑- 4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体26(149mg；0.6mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，123mg；0.72mmol)为原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例63化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.95-7.89(1H，m)，7.68-7.61(1H，m)，7.52(1H，td，J＝7.5，1.8Hz)，7.43-7.32(2H，m)，7.26-7.20(2H，m)，3.41-3.32(1H，m)，1.45(6H，d，J＝7.1Hz)。LC/MS(方法C)：386(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 4.10min(纯度：99.4％)。

实施例64：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}酚

于实施例48化合物(120mg；0.29mmol)的甲苯(9mL)溶液中加入三氯化铝(280mg；2.1mmol)，混合物加热至60℃反应5小时。加入2M盐酸淬灭反应，直至观察到形成大量沉淀。将混合物搅拌1小时，静置18小时，滤出固体，干燥后得实施例64化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ10.19(1H，s)，8.72-8.69(2H，m)，7.87(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.82-7.77(2H，m)，7.72-7.65(1H，m)，7.58-7.54(2H，m)，7.47(2H，t，J＝8.6Hz)，6.95-6.90(2H，m)；LC/MS(方法C)：401(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.05min(纯度：97.1％)。

实施例65：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚

在微波反应管中，于中间体11(75mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(80.5mg；0.42mmol)，随后加入中间体20(63mg；0.36mmol)。混合物在室温条件下搅拌反应18小时。加入无水吡啶，在微波反应器中150℃加热15分钟。重复进行2次反应。合并反应混合物，蒸除溶剂，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。混合物经疏水性微孔膜过滤，真空蒸除溶剂。残留物经一根Biotage 25+S柱快速色谱纯化，采用含递增浓度乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱，所得实施例65化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.55(1H，s)，8.35(1H，br s)，8.06(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，7.65-7.59(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42-7.34(2H，m)，7.30(1H，t，J＝2.8Hz)，6.71-6.68(1H，m)，5.04(2H，s)，3.32(3H，s)。LC/MS(方法C)：391(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.67min(纯度：97.9％)。

实施例66：2-[1-(2-氟苯基)-4-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3- 三唑-5-基]吡啶

以中间体53(187mg；0.67mmol)和N′-羟基异烟酰亚氨酰胺(Flrochem，98.7mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例66化合物为浅棕色固体。¹H NMR：(CDCl3，400MHz)δ8.82-8.78(2H，m)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，7.99-7.85(4H，m)，7.72-7.66(1H，m)，7.54-7.46(1H，m)，7.42-7.32(2H，m)，7.12(1H，t，J＝9.2Hz)。LC/MS(方法C)：386(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.27min(纯度：95.2％)。

实施例67：2-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体53(187mg；0.67mmol)和N′-羟基-2-甲氧基苯亚氨酰胺(烯胺119mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所得实施例67化合物为棕色固体。¹H NMR：(CDCl3，400MHz)δ8.48(1H，ddd，J＝4.8，1.8，1.0Hz)，8.14(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，8.00(1H，dt，J＝7.9，1.1Hz)，7.85(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.70(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.36-7.29(2H，m)，7.13-7.05(3H，m)，3.99(3H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.62min(纯度：97.3％)。

实施例68：5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[3- (甲磺酰基)苯基]-1，2，4-噁二唑

以中间体11(75mg；0.3mmol)和中间体40(77mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例65所描述的方法制备标题化合物，合并两批相同反应液进行后处理。经制备型HPLC纯化后得实施例68化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.78-8.76(1H，m)，8.53-8.48(1H，m)，8.16-8.12(1H，m)，7.77(1H，t，J＝7.6Hz)，7.66-7.59(2H，m)，7.43-7.34(2H，m)，4.99(2H，s)，3.31(3H，s)，3.14(3H，s)；LC/MS(方法C)：430(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.29min(纯度：99.7％)。

实施例69：5-[5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑

以中间体22(149mg；0.6mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，123mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例69化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.98-7.92(1H，m)，7.66-7.56(2H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.26-7.20(2H，m)，2.13-2.05(1H，m)，1.12-1.02(2H，m)，0.91-0.84(2H，m)。LC/MS(方法C)：384(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.24min(纯度：99.5％)。

实施例70：2-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]- 1H-1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体53(187mg；0.67mmol)和N′-羟基-3-甲氧基苯亚氨酰胺(Aurora，119mg；0.72mmol)为初始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例70化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.51-8.48(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.74-7.66(3H，m)，7.52-7.45(1H，m)，7.42-7.29(3H，m)，7.14-7.02(2H，m)，3.88(3H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.10min(纯度：99.3％)。

实施例71：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以中间体23(166mg；0.6mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，123mg；0.72mmol)作为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物。所得实施例71化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.93-7.87(1H，m)，7.64-7.52(2H，m)，7.39-7.28(2H，m)，7.27-7.19(2H，m)，5.56(1H，t，J＝7.9Hz)，3.76(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，3.49(1H，q，J＝7.5Hz)，2.58-2.49(1H，m)，2.17-1.92(3H，m)。LC/MS(方法C)：414(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.19min(纯度：99.9％)。

实施例72：4-{5-[5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

以中间体21(83mg；0.3mmol)和N′-羟基异烟酰亚氨酰胺(Flrochem，41mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物，合并两批相同反应液进行后处理。所得实施例72化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.83(2H，d，J＝5.2Hz)，8.07-8.02(2H，m)，7.68-7.61(1H，m)，7.57-7.50(1H，m)，7.45-7.33(2H，m)，3.21(1H，quintet，J＝9.1Hz)，2.22-2.09(2H，m)，2.06-1.92(4H，m)，1.73-1.65(2H，m)。LC/MS(方法C)：377(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.93min(纯度：97.7％)。

实施例73：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体27(132mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例73化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76(2H，d，J＝5.3Hz)，8.16(1H，s)，8.14-8.01(3H，m)，7.92(1H，t，J＝7.7Hz)，7.77-7.69(1H，m)，7.66-7.45(5H，m)。LC/MS(方法C)：428(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt3.02min(纯度：94.6％)。

实施例74：(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体28(195mg；0.72mmol)作为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所得实施例74化合物为类白色固体(316mg；92％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，8.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.41-7.33(4H，m)，7.22-7.15(1H，m)，4.92(1H，s)，4.39(2H，d，J＝6.1Hz)，1.47(9H，s)。LC/MS(方法C)：514(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.63min(纯度：97.6％)。

实施例75：3-{5-[5-苄基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

以中间体24(178mg；0.6mmol)和N′-羟基烟酰亚氨酰胺(Tyger，98mg；0.72mmol)为原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例75化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.41(1H，d，J＝2.1Hz)，8.78(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.46(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.61-7.54(1H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.33-7.26(1H，m)，7.28-7.19(2H，m)，7.15-7.09(3H，m)，6.90-6.85(2H，m)，4.56(2H，s)。LC/MS(方法C)：399(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.67min(纯度：97.6％)。

实施例76：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯磺酰胺

以中间体11(150mg；0.6mmol)和中间体29(155mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例76化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.41-8.35(2H，m)，8.12-8.08(2H，m)，7.89-7.78(2H，m)，7.71-7.65(1H，m)，7.62(2H，s)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，4.99(2H，s)，3.23(3H，s)。LC/MS(方法C)：431(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.14min(纯度：94.1％)。

实施例77：5-[5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑

以中间体21(83mg；0.3mmol)和2，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，62mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物。合并两批相同的反应液进行后处理。残留物经一根Biotage 12+M柱快速色谱纯化，洗脱剂选用含递增浓度乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱。残留物加异丙醇研磨后得实施例77化合物，为白色固体。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.93-7.87(1H，m)，7.67-7.61(1H，m)，7.56-7.51(1H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.27-7.18(2H，m)，3.19(1H，quintet，J＝9.3Hz)，2.25-2.07(2H，m)，2.06-1.89(4H，m)，1.73-1.58(2H，m)。LC/MS(方法C)：412(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.57min(纯度：97.1％)。

实施例78：5-[5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体21(83mg；0.3mmol)和中间体4(46mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物。合并两批相同反应液进行后处理，所得实施例78化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.67-7.59(1H，m)，7.57-7.49(2H，m)，7.44-7.23(4H，m)，3.18(1H，quintet，J＝8.8Hz)，2.2.5-2.10(2H，m)，2.09-1.88(4H，m)，1.71-1.59(2H，m)。LC/MS(方法C)：394(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt4.53min(纯度：99.1％)。

实施例79：3-{5-[5-环戊基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶

以中间体21(83mg；0.3mmol)和N′-羟基烟酰亚氨酰胺(Tyger，41mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物，合并两批相同反应液进行后处理，所得实施例79为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.78(1H，d d，J＝4.9，1.7Hz)，8.47(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.68-7.61(1H，m)，7.56-7.51(1H，m)，7.48(1H，d d，J＝8.0，4.9Hz)，7.45-7.32(2H，m)，3.21(1H，quintet，J＝9.2Hz)，2.28-2.10(2H，m)，2.09-1.87(4H，m)，1.74-1.60(2H，m).LC/MS(方法C)：377(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.10min(纯度：96.9％)。

实施例80：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺盐酸盐

以实施例74化合物(128mg；0.245mmol)为起始原料，按照实施例55，步骤2所描述的方法制备标题化合物。所得实施例80化合物为类白色固体(95.2mg；84％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.82(2H，d，J＝5.4Hz)，8.70(3H，br s)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95-7.88(1H，m)，7.78-7.70(5H，m)，7.56-7.48(2H，m)，4.14(2H，d，J＝6.3Hz)。LC/MS(方法C)：414(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.30min(纯度：97.4％)。

实施例81：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺

步骤1：4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯

以中间体11(150mg；0.597mmol)和中间体28为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得标题化合物为白色固体。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.46-7.30(4H，m)，4.99(2H，s)，4.94(1H，s)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，3.30(3H，s)，1.48(9H，s)。LC/MS(方法C)：481(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.85min(纯度：99.1％)。

步骤2：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺

以步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(103mg；0.214mmol)为起始原料，按照实施例55，步骤2所描述的方法制备标题化合物，所得实施例81化合物为白色固体(73mg；81％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.47(2H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.32(2H，m)，5.03-4.94(2H，m)，3.97(2H，s)，3.30(3H，s)。LC/MS(方法C)：381(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.34min(纯度：95.5％)。

实施例82：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(Aurora，160mg；0.74mmol)为原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例82化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.71(2H，m)，8.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，s)，7.64-7.53(3H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.32(3H，m)，7.30-7.23(1H，m)，7.19(1H，t，J＝9.1Hz)，7.12(1H，s)，6.93(1H，s)，5.19(2H，s)。LC/MS(方法C)：465(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.40min(纯度：98.6％)。

实施例83：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和3-氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(Tyger，114mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例83化合物为白色固体(211mg；78％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.72(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，dt，J＝9.5，2.0Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.50-7.43(1H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.28-7.16(2H，m)。LC/MS(方法C)：403(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.92min(纯度：98.8％)。

实施例84：2-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体53(209mg；0.67mmol)和中间体40(157mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所得实施例84化合物为绿色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.59-8.55(1H，m)，8.55-8.49(1H，m)，8.39-8.34(1H，m)，8.24-8.19(1H，m)，8.15-8.11(1H，m)，8.09-8.02(1H，m)，7.98-7.90(1H，m)，7.83-7.75(1H，m)，7.73-7.65(1H，m)，7.60-7.53(1H，m)，7.53-7.43(2H，m)，3.36(3H，s)。LC/MS(方法C)：463(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.64min(纯度：99.5％)。

实施例85：5-[5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)- 1，2，4-噁二唑

以中间体22(74mg；0.3mmol)和中间体4(46mg；0.36mmol)作为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物，合并两批相同反应液进行后处理。残留物经制备型HPLC纯化后得实施例85化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.27-8.20(1H，m)，7.66-7.50(3H，m)，7.43-7.22(4H，m)，2.12-2.04(1H，m)，1.11-1.01(2H，m)，0.94-0.86(2H，m)。LC/MS(方法C)：366(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.16min(纯度：99.7％)。

实施例86：2-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体53(209mg；0.67mmol)和中间体41(160mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例86化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.8Hz)，8.12-8.04(3H，m)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，s)，7.80-7.53(5H，m)，7.53-7.41(2H，m)，5.59(2H，s)。LC/MS(方法C)：466(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.44min(纯度：98.5％)。

实施例87：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑

以中间体11(178mg；0.71mmol)和中间体30(123mg；0.71mmol)为起始原料，按照实施例47所描述的方法制备标题化合物，所得实施例87化合物为红色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ13.46(1H，s)，8.67(1H，s)，8.34(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91-7.76(3H，m)，7.68(1H，t，J＝9.4Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，5.02(2H，s)，3.37-3.08(3H，m)。LC/MS(方法C)：392(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.55min(纯度：92.3％)。

实施例88：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体42(93mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例88化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72-8.69(2H，m)，8.12-8.11(1H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.31(2H，m)，7.21-7.14(1H，m)，6.92-6.89(1H，m)。LC/MS(方法C)：375(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.55min(纯度：99.3％)。

实施例89：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N-羟基-呋喃-2-甲酰胺(Tyger，93mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。残留物经一根Biotage 25+S柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得实施例89为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72-8.69(2H，m)，7.63-7.53(3H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.32(2H，m)，7.20-7.15(2H，m)，6.58(1H，d d，J＝3.5，1.8Hz)。LC/MS(方法C)：375(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.51min(纯度：99.2％)。

实施例90：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚

以中间体11(75mg；0.3mmol)和中间体43(63mg；0.36mmol)为起始原料，以实施例49所描述的方法制备标题化合物。所得实施例90化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ11.59(1H，br s)，8.00(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.85-7.78(1H，m)，7.75-7.64(2H，m)，7.64(1H，t，J＝2.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.16-7.13(1H，m)，5.02(2H，s，2H，s)，3.25(3H，s)。LC/MS(方法C)：391(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.57min(纯度：95.8％)。

实施例91：1-[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]-N，N-二甲基甲胺

步骤1：5-(5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑

于实施例2化合物(314mg；0.879mmol)的四氯化碳(15mL)溶液中加入过氧化苯甲酰(21mg；0.088mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(343mg；1.93mmol)。所得反应液混合物回流反应6小时。真空蒸除溶剂，残留物经一根Biotage 25+M层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得标题化合物为白色固体(352mg；91％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.95-7.88(1H，m)，7.72-7.63(2H，m)，7.49-7.36(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，4.90(2H，s)。

步骤2：1-(4-(3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N，N-二甲基甲胺

于步骤1所得的5-(5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(100mg；0.23mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(37mg；0.459mmol)和碳酸钾(76.2mg；0.76mmol)，将混合物在一封闭的试管中60℃加热16小时。将混合物用水(10mL)稀释，二氯甲烷(3x 20mL)提取。合并有机相，硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂。残留物经制备型HPLC纯化，得到实施例91化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.96-7.90(1H，m)，7.64-7.55(2H，m)，7.40-7.29(2H，m)，7.28-7.20(2H，m)，3.98(2H，s)，2.11(6H，s)。LC/MS(方法C)：401(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.61min(纯度：99.8％)。

实施例92：3-(2，5-二氟苯基)-5-[1-(2-氟苯基))-5-(吡咯烷-1-基甲基))-1H- 1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑

以步骤2所得的吡咯烷(32.7mg；0.46mmol)为原料，按照实施例91所描述的方法制备标题化合物，所得实施例92化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.96-7.91(1H，m)，7.62-7.53(2H，m)，7.38-7.30(2H，m)，7.27-7.21(2H，m)，4.21(2H，s)，2.43-2.31(4H，m)，1.58-1.53(4H，m)。LC/MS(方法C)：427(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.59min(纯度：97.4％)。

实施例93：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯磺酰胺

以中间体11(75mg；0.3mmol)和中间体44(77mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例49所描述的方法制备标题化合物，所得实施例93化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.61(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92-7.77(3H，m)，7.73-7.62(3H，m)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，4.99(2H，s)，3.23(3H，s)。LC/MS(方法C)：431(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.45min(纯度：99.3％)。

实施例94：1-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基甲胺

步骤1：3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛

在-78℃条件下，于草酰氯(1.83mL，3.67mmol，2M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入二甲基亚砜(780μL，11mmol)，混合物搅拌反应30分钟。于该混合物中用注射器加入实施例111化合物(1.52g；3.67mmol)的二氯甲烷(30mL)混悬液，所得混合物搅拌反应30分钟。加入三乙胺(2.224g；22mmol)，所得混合物在-78℃条件下搅拌反应2小时。混合物升温至室温，并加入饱和氯化铵溶液(150mL)。水层经二氯甲烷(3x150mL)提取，合并有机相，经硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，残留物经一根Biotage 25+M层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得标题化合物为白色固体(1.34g；88％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ10.17(1H，s)，8.77(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，8.54-8.50(1H，m)，8.31(1H，dt，J＝7.7，1.44Hz)，8.18(1H，dt，J＝7.7，1.4Hz)，7.96-7.82(2H，m)，7.77-7.70(1H，m)，7.63(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.59-7.48(2H，m)。

步骤2：1-(3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺

于步骤1所得的3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)的甲醇(3.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(39.5mg；0.48mmol)和醋酸(75μL)，混合物搅拌反应1小时。混合物中加入氰基硼氢化钠(17mg；0.27mmol)，搅拌反应16小时，真空蒸除溶剂。残留物经制备型HPLC纯化后得实施例94化合物，为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.97(1H，s)，7.93-7.84(2H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.58-7.47(4H，m)，3.51(2H，s)，2.21(6H，s)。LC/MS(方法C)：442(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.16min(纯度：99.7％)。

实施例95：4-[1-(2-氟苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo，101mg；0.74mmol)作为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例95化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.70(2H，m)，8.11-8.08(2H，m)，7.63-7.45(5H，m)，7.39-7.34(3H，m)，7.22-7.15(1H，m)。LC/MS(方法C)：385(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.69min(纯度：98.8％)。

实施例96：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和4-氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo，114mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例96化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.70(2H，m)，8.12-8.06(2H，m)，7.65-7.51(2H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.22-7.14(3H，m)。LC/MS(方法C)：403(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.73min(纯度：99.0％)。

实施例97：4-[4-[3-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和3，4-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，127mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例97化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.75-8.71(2H，m)，7.95-7.83(2H，m)，7.64-7.51(2H，m)，7.40-7.23(4H，m)，7.23-7.14(1H，m)。LC/MS(方法C)：421(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.81min(纯度：99.2％)。

实施例98：4-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吗啉

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-4-(吗啉基甲基)苯亚氨酰胺(Aurora，174mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例98为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.69(2H，m)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.51(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.34(3H，m)，7.23-7.15(1H，m)，3.72(4H，t，J＝4.5Hz)，3.56(2H，s)，2.47(4H，t，J＝4.5Hz)。LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.19min(纯度：＝99.4％)。

实施例99：4-[4-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体5(127mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例99化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.70-8.67(2H，m)，7.63-7.45(3H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.23-7.15(1H，m)，7.11-7.01(2H，m)。LC/MS(方法C)：421(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.55min(纯度：98.2％)。

实施例100：4-[4-[3-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H- 1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和3-溴-N’-羟基苯亚氨酰胺(烯胺，158mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例100化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.27(1H，t，J＝1.8Hz)，8.02(1H，dt，J＝7.8，1.3Hz)，7.67-7.52(3H，m)，7.40-7.34(4H，m)，7.23-7.14(1H，m)。LC/MS(方法C)：463(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 4.02min(纯度：98.4％)。

实施例101：4-[4-[3-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)- 1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和2，3-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，127mg；0.74mmol)为原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，实施例101化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.71(2H，m)，7.87-7.82(1H，m)，7.64-7.53(2H，m)，7.39-7.30(4H，m)，7.27-7.16(2H，m)。LC/MS(方法C)：421(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.60min(纯度：98.3％)。

实施例102：4-[4-[3-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)- 1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和3，5-二氟-N’-羟基苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，127mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例102化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.75-8.72(2H，m)，7.66-7.54(4H，m)，7.40-7.32(3H，m)，7.22-7.15(1H，m)，6.97(1H，tt，J＝8.7，2.4Hz)。LC/MS(方法C)：421(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.74min(纯度：98.5％)。

实施例103：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨酰胺(JRD-Fluorchemical，151mg；0.74mmol)为原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例103化合物为白色固体(246mg；81％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.75-8.72(2H，m)，8.40(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.66-7.53(3H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.22-7.15(1H，m)。LC/MS(方法C)：453(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.88min(纯度：97.8％)。

实施例104：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-3-甲基苯亚氨酰胺(110mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例104化合物为白色固体(249mg；93％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.95(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.40-7.31(5H，m)，7.21-7.14(1H，m)，2.43(3H，s)。LC/MS(方法C)：399(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.99min(纯度：99.8％)。

实施例105：7-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

以中间体37(140mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例108所描述的方法制备标题化合物。所得实施例105化合物为棕色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.69(2H，m)，7.87-7.81(1H，m)，7.79(1H，s)，7.63-7.52(2H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.23-7.15(2H，m)，4.08(2H，s)，3.17(2H，t，J＝5.9Hz)，2.86(2H，t，J＝5.9Hz)。LC/MS(方法C)：440(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.10％)。

实施例106：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)和二甲基甲酰胺(2mL)混合液中，加入中间体45(141mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。将微波反应管密封，混悬液于微波反应器中180℃加热20分钟。真空蒸除甲苯，残留物经制备型HPLC纯化后得实施例106化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.71(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，s)，7.64-7.55(3H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.21-7.15(1H，m)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，3.61(2H，s)。LC/MS(方法C)：440(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 2.90min(纯度：98.9％)。

实施例107：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(450mg；1.442mmol)、N′-羟基-4-甲基苯亚氨酰胺(Aldrich，237mg；1.58mmol)和碳酸钾(218mg；1.58mmol)作为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。所得实施例107化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.71(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.49(2H，m)，7.39-7.34(3H，m)，7.33-7.26(2H，m)，7.25-7.15(1H，m)，2.42(2H，s)。LC/MS(方法C)：399(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt3.83min(纯度：98.4％)。

实施例108：(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯基)甲醇

在微波反应管中，将中间体17(661mg；2.12mmol)悬浮于甲苯(3mL)和二甲基甲酰胺(2mL)混合液中。加入中间体32(352mg；2.12mmol)，随后加入碳酸钾(321mg；2.33mmol)。密封微波反应管，在微波反应器中将混悬液加热至180℃反应15分钟。反应液混合物冷却至室温，并倾入异丙醇(5mL)和水(5mL)的混合液中。通过真空蒸除溶剂使体积减少直至出现沉淀物，过滤收集固体，经异丙醇(3x 10mL)洗涤。所得实施例108化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，8.12-8.06(2H，m)，7.63-7.52(2H，m)，7.52-7.48(2H，m)，7.38-7.35(3H，m)，7.19(1H，ddd，J＝9.7，8.4，1.3Hz)，4.79(2H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.03min(纯度：95.8％)。

实施例109：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-4-(三氟甲基)苯亚氨酰胺(Apollo；151mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例109化合物为白色固体(252mg；83％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.75-8.71(2H，m)，8.23(2H，d，J＝8.08Hz)，7.76(2H，d，J＝8.10Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.19(1H，t，J＝9.08Hz)；LC/MS(方法C)：453(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.98min(纯度：99.7％)。

实施例110：4-[4-{3-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1- (2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和4-(1，3-二氧戊环-2-基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(ASDI；154mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例110化合物为白色固体(232mg；76％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.70(2H，m)，8.12(2H，d，J＝8.12Hz)，7.64-7.51(4H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.19(1H，t，J＝9.10Hz)，5.88(1H，s)，4.17-4.04(4H，m)；LC/MS(方法C)：457(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.51min(纯度：99.3％)。

实施例111：(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯基)甲醇

以中间体33(352mg；2.12mmol)为起始原料，按照实施例108所描述的方法制备标题化合物，所得实施例111化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.70(2H，m)，8.12(1H，s)，8.05-7.95(1H，m)，7.65-7.44(4H，m)，7.42-7.31(3H，m)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，4.78(2H，s)。LC/MS(方法C)：415(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.07min(纯度：95.9％)。

实施例112：1-环丙基-N-{[4-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2- 氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}甲胺

以步骤2所得的环丙基甲基胺(134mg；1.71mmol)为起始原料，按照实施例91所描述的方法制备标题化合物，所得实施例112化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ7.91-7.85(1H，m)，7.69-7.61(2H，m)，7.45-7.34(2H，m)，7.28-7.25(2H，m)，4.23(2H，s)，2.33(2H，d，J＝6.8Hz)，0.82-0.73(1H，m)，0.42-0.36(2H，m)，0.00-minus 0.06(2H，m).LC/MS(方法C)：427(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.37min(纯度：96.2％)。

实施例113：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸

步骤1：4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛

在-78℃条件下，于草酰氯(0.121mL，0.241mmol，2M的二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二甲基亚砜(51μL，0.724mmol)，混合物搅拌反应30分钟。采用注射器向混合物中加入实施例108化合物(100mg；0.241mmol)的二氯甲烷(2mL)混合液，所得混合物搅拌反应30分钟。加入三乙胺(146mg；1.45mmol)，所得混合物在-78℃条件下搅拌反应2小时。待混合物升温至室温后加入饱和氯化铵溶液(10mL)。水层经二氯甲烷(3x 10mL)提取，合并有机相经硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，残留物经一根Biotage 25+S层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得标题化合物为白色固体(97mg；96％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ10.10(1H，s)，8.74(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，8.28(2H，d，J＝8.1Hz)，8.03-7.98(2H，m)，7.64-7.53(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.22-7.16(1H，m)。

步骤2：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基}氮杂环丁烷-3-羧酸

以步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(49mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94，步骤2所描述的方法制备标题化合物。所得实施例113为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76(2H，d，J＝4.9Hz)，8.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，t，J＝7.7Hz)，7.82-7.64(1H，m)，7.67-7.53(4H，m)，7.52(2H，t，J＝8.5Hz)，4.01(3H，s)，3.76(2H，s)，3.65(2H，s)。LC/MS(方法C)：498(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.19min(纯度：95.0％)。

实施例114：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲氧基乙胺

以步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和2-甲氧基乙胺(36.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例114化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.69(2H，m)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.52(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.33(3H，m)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，3.88(2H，s)，3.53(2H，t，J＝5.1Hz)，3.36(3H，s)，2.82(2H，t，J＝5.1Hz)。LC/MS(方法C)：472(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.07min(纯度：96.5％)。

实施例115：11-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-甲酰胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和哌啶-4-甲酰胺(62.2mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例115为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.78-8.71(2H，m)，7.99-7.87(3H，m)，7.77-7.69(1H，m)，7.64-7.57(2H，m)，7.56-7.47(4H，m)，7.22(1H，s)，6.73(1H，s)，3.55(2H，s)，2.84(2H，d，J＝10.8Hz)，2.09(1H，t，J＝11.2Hz)，1.98(2H，t，J＝11.4Hz)，1.73-1.53(4H，m)。LC/MS(方法C)：525(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.12min(纯度：98.1％)。

实施例116：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-1H-吲唑

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体30(129mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物。残留物经一根Biotage 25+S层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯含量递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得实施例116化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ13.37(1H，s)，8.73(2H，dd，J＝4.56，1.62Hz)，8.43(1H，s)，8.25(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.74，1.55Hz)，7.87(1H，td，J＝7.68，1.70Hz)，7.72-7.65(2H，m)，7.58(2H，dd，J＝4.55，1.63Hz)，7.51-7.43(2H，m)。LC/MS(方法C)：425(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.09min(纯度：93.5％)。

实施例117：2，6-二氯-4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺

以中间体17(209mg；0.67mmol)和4-氨基-3，5-二氯-N’-羟基苯亚氨酰胺(Apollo；163mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得实施例117化合物为类白色固体(230mg；73％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.71(2H，m)，7.96(2H，s)，7.63-7.51(2H，m)，7.40-7.32(3H，m)，7.21-7.15(1H，m)，4.81(2H，br s)。LC/MS(方法C)：468(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.80min(纯度：99.7％)。

实施例118：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}吡啶-2-胺

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)和乙腈(1mL)中，加入6-氨基-N′-羟基吡啶-3-亚氨酰胺(J.Med.Chem.，2007，3442-3456；113mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。密封微波反应管，混悬液在微波反应器中加热至180℃反应30分钟。反应液混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水稀释。滤出固体，再溶解于2M盐酸水溶液。用饱和碳酸氢钠溶液中和溶液，过滤析出的沉淀物，经水洗涤，干燥，得实施例118化合物，为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.74(2H，app d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.93-7.86(2H，m)，7.77-7.68(1H，m)，7.59(2H，app d，J＝5.2Hz)，7.51(2H，app t，J＝8.5Hz)，6.72(2H，br s)，6.60(1H，d，J＝8.8Hz)。LC/MS(方法C)：401(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝2.14min(纯度：97.6％)。

实施例119：2-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}吡嗪

以中间体17(105mg；0.34mmol)和N′-羟基吡嗪-2-亚氨酰胺(Fluorochem；51mg；0.37mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例119化合物为类白色固体(96mg；73％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.33(1H，d，J＝1.4Hz)，8.78-8.72(4H，m)，7.65-7.54(2H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.23-7.17(1H，m)。LC/MS(方法C)：387(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝2.83min(纯度：95.2％)。

实施例120：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-2-(三氟甲基)吡啶

以中间体17(105mg；0.34mmol)和N′-羟基-6-(三氟甲基)烟酰亚氨酰胺(Fluorochem；76mg；0.37mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例120化合物为白色固体(134mg；87％)。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ9.42(1H，s)，8.75-8.72(2H，m)，8.57(1H，d d，J＝8.2，2.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64-7.54(2H，m)，7.42-7.32(3H，m)，7.23-7.16(1H，m)。LC/MS(方法C)：454(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.69min(纯度：99.4％)。

实施例121：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H- 1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-2-甲基苯亚氨酰胺(烯胺，111mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例121化合物为白色固体(213mg；80％)。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.67(2H，m)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.44-7.28(6H，m)，7.23-7.12(1H，m)，2.62(3H，s)。LC/MS(方法C)：399(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.81min(纯度：99.1％)。

实施例122：4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体46(111mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例122化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.68(2H，m)，7.81(1H，d d，J＝9.0，3.2Hz)，7.63-7.51(2H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.22-7.15(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝9.1，4.2Hz)，3.96(3H，s)。LC/MS(方法C)：433(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.50min(纯度：98.9％)。

实施例123：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶-2-胺

在微波反应管中，于中间体11(75mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(81mg；0.42mmol)，随后加入6-氨基N′-羟基吡啶-3-亚氨酰胺(J.Med.Chem.，2007，3442-3456；50mg；0.33mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，在微波反应器中150℃加热15分钟。反应液混合物冷却至室温，倾入异丙醇(5mL)和水(5mL)所组成的混合液中。真空蒸除溶剂以浓缩体积，直至产生沉淀，滤出固体，经异丙醇(3x10mL)洗涤后得实施例123化合物，为棕色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.71-7.64(1H，m)，7.56(1H，t，J＝7.7Hz)，6.75(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，4.96(2H，s)，3.21(3H，s)。LC/MS(方法C)：368(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt2.23min(纯度：97.4％)。

实施例124：3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}酚

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体34(118mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例108所描述的方法制备标题化合物，所得实施例124化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ9.98(1H，br s)，8.77-8.73(2H，m)，7.94-7.86(1H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.51(2H，t，J＝8.5Hz)，7.47-7.36(3H，m)，7.04-7.00(1H，m)。LC/MS(方法C)：399(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.19min(纯度：98.6％)。

实施例125：1-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺盐酸盐

步骤1：(3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体54(196mg；0.72mmol)为起始原料，按照实施例116所描述的方法制备标题化合物，所分离到的为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.75-8.71(2H，m)，8.04(1H，s)，8.01-7.96(1H，m)，7.65-7.52(2H，m)，7.48-7.42(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，7.19(1H，app t，J＝9.1Hz)，4.91(1H，br s)，4.40(2H，br d，J＝6.0Hz)，1.48(9H，s)。LC/MS(方法C)：514(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.74min(纯度：99.7％)。

步骤2：1-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺盐酸盐

以步骤1所得的(3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(190mg；0.361mmol)为起始原料，按照实施例55，步骤2所描述的方法制备标题化合物，所得实施例125化合物为白色固体(147mg；90％)。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.85-8.81(2H，m)，8.53(3H，s)，8.21(1H，s)，8.00(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，t，J＝7.6Hz)，7.81-7.69(4H，m)，7.68(1H，t，J＝7.7Hz)，7.56-7.48(2H，m)，4.18(2H，q，J＝5.9Hz)。LC/MS(方法C)：414(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 2.82min(纯度：99.0％)。

实施例126：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-2-甲氧基吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和N′-羟基-6-甲氧基烟酰亚氨酰胺(Aurora，123mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例108所描述的方法制备标题化合物，所得实施例126化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.77-8.74(2H，m)，8.25(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.91(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.52(2H，t，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，3.98(3H，s)。LC/MS(方法C)：416(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.49min(纯度：95.4％)。

实施例127：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和β-丙氨酸(43.2mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例127化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.45(2H，m)，3.87(2H，s)，2.81-2.68(2H，m)，2.39(2H，t，J＝6.7Hz)。LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 2.83min(纯度：99.2％)。

实施例128：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-羧酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和哌啶-4-羧酸(62.6mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例128化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，d，J＝5.3Hz)，7.97-7.88(3H，m)，7.73(1H，q，J＝6.9Hz)，7.61(2H，d，J＝5.4Hz)，7.55-7.48(4H，m)，3.56(2H，s)，2.78(2H，d，J＝10.9Hz)，2.27-2.18(1H，m)，2.05(2H，m)，1.81(2H，m)，1.61(2H，m)。LC/MS(方法C)：526(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.20min(纯度：97.7％)。

实施例129：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甲胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和甲胺盐酸盐(32.7mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例129化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.97-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.64-7.49(6H，m)，3.76(2H，s)，2.31(3H，s)。LC/MS(方法C)：428(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.14min(纯度：98.9％)。

实施例130：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和2-(甲氨基)醋酸(43.2mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例130化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93-7.88(1H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.63-7.58(2H，m)，7.61-7.47(4H，m)，3.78(2H，s)，3.26(2H，s)，2.32(3H，s)。LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.36min(纯度：98.9％)。

实施例131：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基甲胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和二甲胺盐酸盐(39.5mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例131化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.62(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.63-7.56(1H，m)，7.48(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.42-7.35(4H，m)，3.38(2H，s)，2.08(6H，s)。LC/MS(方法C)：442(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.14min(纯度：94.2％)。

实施例132：2-[(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]乙醇甲酸盐

以3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和2-氨基乙醇(29.6mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例132化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.63-8.60(2H，m)，8.13(1H，s)，7.93(1H，s)，7.82-7.73(2H，m)，7.63-7.56(1H，m)，7.54-7.36(6H，m)，3.78(2H，s)，3.42(2H，t，J＝5.8Hz)，2.56(2H，t，J＝5.8Hz)。LC/MS(方法C)：458(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.11min(纯度：97.9％)。

实施例133：1-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甲胺甲酸盐

以3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和甲胺盐酸盐(32.7mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例133化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.74(2H，dd，J＝4.49，1.64Hz)，8.28(1H，s)，8.07(1H，s)，7.92-7.86(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(3H，m)，7.50(2H，t，J＝8.4Hz)，3.93(2H，s)，2.40(3H，s)。LC/MS(方法C)：428(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.4％)。

实施例134：1-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吡咯烷-3-醇

以3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和3-吡咯烷醇(32.7mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例134化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.97(1H，s)，7.96-7.84(2H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.59-7.49(4H，m)，4.74(1H，d，J＝4.4Hz)，4.29-4.21(1H，m)，3.75-3.63(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝9.6，6.2Hz)，2.63(1H，q，J＝7.8Hz)，2.51-2.45(1H，m)，2.36(1H，dd，J＝9.6，3.8Hz)，2.10-1.99(1H，m)，1.64-1.55(1H，m)。LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：97.8％)。

实施例135：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氮杂环丁烷-3-醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和3-氮杂环丁醇(35.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例135化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.7，1.5Hz)，7.97-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，7.57-7.47(4H，m)，5.35(1H，d，J＝6.4Hz)，4.27-4.19(1H，m)，3.67(2H，s)，3.55(2H，dd，J＝7.4，5.8Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)。LC/MS(方法C)：470(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：98.2％)。

实施例136：2-[(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]乙醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和2-氨基乙醇(29.6mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例136化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.96-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，t，J＝8.5Hz)，4.52(1H，s)，3.83(2H，s)，3.51(2H，q，J＝5.1Hz)，2.62(2H，t，J＝5.8Hz)。LC/MS(方法C)：458(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.10min(纯度：99.9％)。

实施例137：N-[1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-基]乙酰胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和N-(哌啶-4-基)乙酰胺(69mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例137化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94-7.88(1H，m)，7.78-7.68(2H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.56-7.48(4H，m)，3.56(3H，m)，2.78(2H，d，J＝11.1Hz)，2.06(2H，t，J＝11.3Hz)，1.81(3H，s)，1.73(2H，d，J＝12.3Hz)，1.43(2H，t，J＝11.6Hz)。LC/MS(方法C)：539(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.9％)。

实施例138：4-[4-{3-[4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1- (2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(45.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例138化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.96-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.51(4H，t，J＝8.1Hz)，3.67(2H，s)，3.22(4H，t，J＝6.9Hz)，2.04(2H，m)。LC/MS(方法C)：454(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt2.19min(纯度：96.2％)。

实施例139：[1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-基]甲醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和4-羟甲基哌啶(55.9mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例139化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.48，1.64Hz)，7.97-7.86(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.55-7.48(4H，m)，4.43(1H，t，J＝5.3Hz)，3.55(2H，s)，3.28(2H，t，J＝5.8Hz)，2.84(2H，d，J＝10.8Hz)，1.96(2H，t，J＝11.3Hz)，1.66(2H，d，J＝12.6Hz)，1.37(1H，d，J＝10.8Hz)，1.25-1.12(2H，m)。LC/MS(方法C)：512(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.16min(纯度：99.2％)。

实施例140：[1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-3-基]甲醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和3-羟甲基哌啶(55.9mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例140化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.97-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.55-7.48(4H，m)，4.40(1H，t，J＝5.2Hz)，3.61-3.48(2H，m)，3.34-3.27(1H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.87(1H，d，J＝9.3Hz)，2.74(1H，d，J＝10.9Hz)，1.96(1H，t，J＝11.0Hz)，1.76-1.62(4H，m)，1.50(1H，d，J＝12.6Hz)，0.92(1H，d，J＝12.3Hz)。LC/MS(方法C)：512(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.16min(纯度：99.3％)。

实施例141：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和4-羟基哌啶(49.1mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例141化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.97-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.52(4H，t，J＝8.4Hz)，4.57(1H，d，J＝4.1Hz)，3.56-3.43(3H，m)，2.70(2H，d，J＝10.5Hz)，2.13-2.04(2H，m)，1.74(2H，d，J＝12.0Hz)，1.48-1.37(2H，m)。LC/MS(方法C)：498(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.9％)。

实施例142：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吡咯烷-3-醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和3-吡咯烷醇(42.3mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例142化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.97-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.62-7.59(2H，m)，7.56-7.47(4H，m)，4.73(1H，d，J＝4.5Hz)，4.26-4.20(1H，m)，3.72-3.61(2H，m)，2.73(1H，dd，J＝9.7，6.2Hz)，2.63(1H，q，J＝7.8Hz)，2.49-2.46(1H，m)，2.36(1H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，2.09-1.99(1H，m)，1.63-1.55(1H，m)。LC/MS(方法C)：484(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.9％)。

实施例143：[4-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吗啉-2-基]甲醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和吗啉-2-基甲醇(56.8mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例143化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，7.97(2H，d，J＝7.9Hz)，7.94-7.87(1H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，7.58-7.48(4H，m)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.80(1H，d，J＝11.2Hz)，3.62-3.50(3H，m)，3.46-3.39(2H，m)，3.34-3.28(1H，m)，2.79(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.4Hz)，2.12(1H，td，J＝11.3，3.3Hz)，1.84(1H，t，J＝10.4Hz)。LC/MS(方法C)：514(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.12min(纯度：99.9％)。

实施例144：2-[(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)(甲基)氨基]乙醇

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和N-甲基氨基乙醇(36.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例144化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.77-8.72(2H，m)，7.99-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.64-7.58(2H，m)，7.58-7.48(4H，m)，4.44(1H，t，J＝5.4Hz)，3.62(2H，s)，3.56(2H，q，J＝5.9Hz)，2.49(2H，t，J＝6.4Hz)，2.21(3H，s)。LC/MS(方法C)：472(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.13min(纯度：99.5％)。

实施例145：N-(5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶-2-基)乙酰胺

以实施例118化合物(82mg；0.21mmol)为起始原料，按照实施例55，步骤3所描述的方法制备标题化合物，所得实施例145化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.99-8.95(1H，m)，8.73(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.40-8.31(2H，m)，8.09(1H，br s)，7.64-7.51(2H，m)，7.39-7.32(3H，m)，7.23-7.15(1H，m)，2.25(3H，s)。LC/MS(方法C)：443(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.00min(纯度：99.0％)。

实施例146：N-[1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4-基]甲磺酰胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺(86.5mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例146化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.44-7.33(5H，m)，7.22-7.15(1H，m)，4.20(1H，d，J＝7.7Hz)，3.55(2H，s)，3.40-3.31(1H，m)，2.98(3H，s)，2.82(2H，d，J＝11.4Hz)，2.16(2H，t，J＝11.3Hz)，1.99(2H，d，J＝12.5Hz)，1.66-1.50(2H，m)。LC/MS(方法C)：573(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.33min(纯度：99.2％)。

实施例147：N-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲氧基乙胺

以3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和2-甲氧基乙胺(36.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例147化合物为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.62，1.58Hz)，8.05(1H，s)，7.95-7.85(2H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.64-7.49(6H，m)，3.90(2H，s)，3.47(2H，t，J＝5.6Hz)，3.29(3H，s)，2.76(2H，t，J＝5.6Hz)。LC/MS(方法C)：472(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.18min(纯度：94.9％)。

实施例148：4-[4-{3-[3-(氮杂环丁-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1- (2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶甲酸盐

以3-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(100mg；0.24mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(45.4mg；0.48mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例148化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.73(2H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，8.47(1H，s)，8.07(2H，dd，J＝4.9，2.3Hz)，7.65-7.50(4H，m)，7.39-7.34(3H，m)，7.19(1H，t，J＝9.1Hz)，4.01(2H，s)，3.71(2H，t，J＝7.7Hz)，2.35(2H，m)。LC/MS(方法C)：454(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.16min(纯度：95.1％)。

实施例149：4-[4-[3-(2-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-(2-氟苯基)- 1H-1，2，3-三唑-5-基]吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体35(172mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例149化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72-8.67(2H，m)，7.72-7.52(4H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.21-7.14(1H，m)，7.13-7.06(1H，m)。LC/MS(方法C)：481(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝3.29min(纯度：98.0％)。

实施例150：2-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙醇

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体47(172mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物。所得残留物经一根Biotage 25+S层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，所得实施例150化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.69(2H，m)，8.05(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65-7.52(2H，m)，7.40-7.33(5H，m)，7.21-7.14(1H，m)，3.92(2H，app q，J＝6.2Hz)，2.95(2H，t，J＝6.5Hz)，1.43(1H，t，J＝5.8Hz)。LC/MS(方法C)：429(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝3.17min(纯度：95.6％)。

实施例151：4-[(-(2-氟苯基)-4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]吗啉

在微波反应器中，于中间体50(70.2mg；0.210mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入N′-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨酰胺(JRD-Fluorochemical，45.0mg；0.221mmol)和碳酸钾(31.9mg；0.231mmol)，180℃加热反应1小时。加水(5mL)，随后在剧烈搅拌下加入二氯甲烷，直至所有物料分散于溶液中。分离有机层，经疏水微孔滤膜过滤，真空蒸除溶剂。残留物经一根Biotage 12+M层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，经制备型HPLC纯化后得实施例151化合物，为雪青色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.48(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70-7.55(3H，m)，7.41-7.31(2H，m)，4.12(2H，s)，3.37(4H，t，J＝4.0Hz)，2.35(4H，t，J＝4.6Hz)。LC/MS(方法C)：475(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝4.25min(纯度：99.82％)。

实施例152：4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}吡啶-2-胺

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)和乙腈(1mL)混合液中，加入中间体48(187mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。密封微波反应管，混悬液在微波反应器中加热至180℃反应30分钟。反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水稀释。反应混合物经亲脂性多孔滤膜过滤，真空蒸除溶剂。残留物经一根Biotage12+M层析柱快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，得到实施例152化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.71(2H，m)，8.22(1H，d，J＝5.3Hz)，7.64-7.54(2H，m)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.31(2H，m)，7.28(1H，d d，J＝5.3，1.4Hz)，7.23-7.16(2H，m)，4.62(2H，br s)。LC/MS(方法C)：401(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝2.08min(纯度：98.2％)。

实施例153：1-乙酰基-5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚

以中间体36(235mg；1.07mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所得实施例153化合物为黄色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98-7.89(2H，m)，7.64-7.51(2H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.21-7.14(1H，m)，4.13(2H，t，J＝8.5Hz)，3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，2.26(3H，s)。LC/MS(方法C)：468(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.28min(纯度：98.5％)。

实施例154：2-乙基-7-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

以中间体17(398mg；1.27mmol)和中间体38(309mg；1.40mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所得实施例154化合物为棕色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.71(2H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.87-7.79(2H，m)，7.63-7.52(2H，m)，7.39-7.32(3H，m)，7.24-7.13(2H，m)，3.69(2H，s)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，2.77(2H，t，J＝5.9Hz)，2.62(2H，q，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)。LC/MS(方法C)：468(M+H)⁺。HPLC(方法H)Rt 22.61min(纯度：93.9％)。

实施例155：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑

将中间体17(93.7mg；0.30mmol)，中间体51(55.5mg；0.315mmol)和碳酸钾(45.6mg；0.330mmol)悬浮于以1∶1混合的甲苯：乙腈(4mL)混合液中，在微波反应器中180℃加热30分钟。真空蒸除溶剂，残留物经制备型HPLC纯化后得实施例155化合物，为浅棕色固体。¹H NMR(二甲基亚砜-d□)δ12.81(1H，s)，8.77(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.41(1H，s)，8.20(1H，s)，7.97-7.85(2H，m)，7.85-7.67(2H，m)，7.64(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，7.52(2H，t，J＝8.4Hz)。LC/MS(方法C)：425(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝2.30min(纯度：97.55％)。

实施例156：5-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}二氢吲哚盐酸盐

于实施例153化合物(135mg；0.289mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸溶液(2M，1mL)，混合物60℃加热反应5小时。真空蒸除溶剂，所得实施例156化合物为紫色油状物。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.85(2H，d，J＝5.3Hz)，7.97-7.86(1H，m)，7.81-7.69(5H，m)，7.54-7.47(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，3.65(2H，t，J＝8.4Hz)，3.13(2H，t，J＝8.4Hz)。LC/MS(方法C)：426(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 16.12min(纯度：96.8％)。

实施例157：6-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}二氢吲哚

步骤1：6-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚

以中间体39(171mg；0.78mmol)为起始原料，按照实施例51所描述的方法制备标题化合物，所分离到的为橙色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.92(1H，s)，8.74(2H，s)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.43-7.33(3H，m)，7.18(2H，m)，4.12(2H，s)，3.25(2H，s)，2.26(3H，s)。LC/MS(方法C)：468(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 3.37min(纯度：82.2％)。

步骤2：6-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚

以步骤1所得的1-(6-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)二氢吲哚-1-基)乙基酮(101mg；0.22mmol)为起始原料，按照实施例156所描述的方法制备标题化合物。真空蒸除溶剂后得紫色油状物，将其溶于盐酸(1M，1mL)和甲醇(1mL)。溶液流经一根SCX层析柱，用甲醇(50mL)、随后用氨水(1M的甲醇溶液，50mL)洗脱。从含产物的溶液中真空蒸除溶剂，所得实施例157化合物为黄色固体。¹HNMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.74(2H，d，J＝5.2Hz)，7.90(1H，t，J＝7.7Hz)，7.77-7.68(1H，m)，7.60(2H，d，J＝5.2Hz)，7.55-7.41(2H，m)，7.24-7.15(2H，m)，7.10-6.95(1H，m)，5.89(1H，s)，3.56-3.44(2H，m)，3.01(2H，t，J＝8.6Hz)。LC/MS(方法C)：426(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 14.83min(纯度：95.2％)。

实施例158：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-3-羧酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和哌啶-3-羧酸(125mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例158化合物为黄色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ12.25(1H，br s)，8.75(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.97-7.88(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.57-7.47(4H，m)，3.59(2H，t，J＝14.7Hz)，2.85(1H，d，J＝11.0Hz)，2.68(1H，d，J＝11.2Hz)，2.50-2.42(1H，m)，2.28-1.95(2H，m)，1.84(1H，d，J＝12.1Hz)，1.68(1H，dd，J＝12.2，4.7Hz)，1.58-1.31(2H，m)。LC/MS(方法C)：526(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 2.83min(纯度：98.7％)。

实施例159：1-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-L-脯氨酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸(111mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例159化合物为类白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.77-8.74(2H，m)，7.98-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.64-7.57(4H，m)，7.52(2H，t，J＝8.5Hz)，4.11(1H，d，J＝13.5Hz)，3.72(1H，d，J＝13.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝8.9，5.9Hz)，3.04-2.96(1H，m)，2.50(1H，d，J＝8.5Hz)，2.16-2.07(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.84-1.73(2H，m)。LC/MS(方法C)：412(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 15.21min(纯度：95.3％)。

实施例160：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和(S)-3-氟代吡咯烷(121mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例160吡咯啉为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.70(2H，m)，8.05(2H，d，J＝8.03Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.34(3H，m)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，5.27-5.08(1H，m)，3.72(2H，s)，2.92-2.70(3H，m)，2.49(1H，q，J＝7.4Hz)，2.22-2.02(2H，m)。LC/MS(方法C)：486(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.99min(纯度：99.5％)。

实施例161：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和4，4-二氟哌啶(168mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例161化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.34(3H，m)，7.22-7.15(1H，m)，3.61(2H，s)，2.57(4H，t，J＝5.4Hz)，2.07-1.94(4H，m)。LC/MS(方法C)：518(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 15.55min(纯度：97.6％)。

实施例162：1-(4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)- 1，2，4-噁二唑-3-基)苄氨基)环丙甲酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和1-氨基环丙基甲酸(98.1mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例162化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.75(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.95-7.87(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.61(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz)，7.56-7.47(4H，m)，3.95(2H，s)，1.18-1.14(2H，m)，0.96-0.92(2H，m)。LC/MS(方法C)：498(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt2.70min(纯度：98.6％)。

实施例163：(顺)-4-(4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4- 基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄氨基)环己甲酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和4-氨基环己烷羧酸(138mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例163化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.77-8.72(2H，m)，7.97-7.86(3H，m)，7.77-7.69(1H，m)，7.65-7.48(6H，m)，3.84(2H，s)，2.41-2.33(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，2.03-1.85(4H，m)，1.36-1.24(2H，m)，1.17-1.01(2H，m)。LC/MS(方法C)：540(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 11.38min(纯度：85.6％)。

实施例164：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)环丙胺甲酸盐

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和环丙胺(56.4mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例164化合物为黄色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.27(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65-7.52(2H，m)，7.46-7.33(4H，m)，7.22-7.13(1H，m)，3.95(2H，s)，2.25-2.18(1H，m)，0.58-0.48(4H，m)。LC/MS(方法C)：454(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 3.79min(纯度：93.0％)。

实施例165：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)丙基-2-胺

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和异丙胺(57.3mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例165化合物为黄色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.34(3H，m)，7.22-7.16(1H，m)，3.86(2H，s)，2.92-2.85(1H，m)，1.12(6H，d，J＝6.3Hz)。LC/MS(方法C)：456(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt11.31min(纯度：91.3％)。

实施例166：N-(4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)- 1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-2-甲氧基-N-甲基乙胺

以实施例113，步骤1所制备的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(86.3mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例166化合物为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.74-8.69(2H，m)，8.04(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65-7.52(2H，m)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.37(3H，t，J＝5.5Hz)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，3.62(2H，s)，3.53(2H，t，J＝5.7Hz)，3.35(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.7Hz)，2.29(3H，s)。LC/MS(方法C)：486(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 15.20min(纯度：96.4％)。

实施例167：4-{1-(2-氟苯基)-4-[3-(4-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}吡啶

以实施例113，步骤1所制备的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和(R)-3-氟代吡咯烷(121mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例167化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)8.72(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63-7.52(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.33(3H，m)，7.19(1H，t，J＝9.1Hz)，5.25-5.11(1H，m)，3.72(2H，s)，2.92-2.69(3H，m)，2.53-2.45(1H，m)，2.24-1.99(2H，m)。LC/MS(方法C)：486(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 14.98min(纯度：95.7％)。

实施例168：(反式)-4-(4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑- 4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄氨基)环己甲酸

以实施例113，步骤1所制备的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和4-氨基环己烷羧酸(138mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例168化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，7.95-7.88(3H，m)，7.76-7.69(1H，m)，7.64-7.49(6H，m)，3.81(2H，s)，2.58(1H，d，J＝5.6Hz)，2.35(1H，d，J＝6.4Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.60(2H，t，J＝10.0Hz)，1.53-1.44(4H，m)。LC/MS(方法C)：540(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 11.49min(纯度：93.8％)。

实施例169：(1S，3R)-3-(4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄氨基)环戊甲酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和(1R，3S)-3-氨基环戊烷羧酸(125mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例169化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.71(2H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93-7.85(1H，m)，7.76-7.68(1H，m)，7.64-7.58(4H，m)，7.53-7.46(2H，m)，3.97(1H，d，J＝13.8Hz)，3.89(1H，d，J＝13.8Hz)，3.27(1H，t，J＝4.8Hz)，2.76-2.67(1H，m)，1.94-1.73(6H，m)。LC/MS(方法C)：524(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt 2.86min(纯度：96.2％)。

实施例170：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[4-(1H-咪唑基-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

在微波反应管中，将中间体17(209mg；0.67mmol)悬浮于甲苯(2mL)和二甲基甲酰胺(2mL)混合溶液中，加入4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(Aurora，160mg；0.74mmol)，随后加入碳酸钾(123mg；0.74mmol)。密封微波反应管，将混悬液在微波反应器中加热至180℃反应45分钟。反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水稀释。混合物通过疏水性多孔滤膜过滤，蒸除溶剂后得固体，加入异丙醇研磨。将固体干燥得实施例170化合物，为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72-8.69(2H，m)，8.09(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64-7.52(3H，m)，7.40-7.32(3H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.22-7.15(1H，m)，7.12(1H，s)，6.93(1H，t，J＝1.3Hz)，5.20(2H，s)。LC/MS(方法C)：465(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝2.90min(纯度：98.0％)。

实施例171：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和中间体49(160mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例171化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.73-8.69(2H，m)，8.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.52(3H，m)，7.44(1H，d，J＝2.3Hz)，7.39-7.32(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，6.32(1H，t，J＝2.1Hz)，5.40(2H，s)。LC/MS(方法C)：465(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝3.15min(纯度：99.4％)。

实施例172：4-(1-(2-氟苯基)-4-{3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶

以中间体17(209mg；0.67mmol)和4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(Aurora，161mg；0.74mmol)为起始原料，按照实施例52所描述的方法制备标题化合物，所得实施例172化合物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.72-8.69(2H，m)，8.13-8.08(3H，m)，8.00(1H，s)，7.63-7.52(2H，m)，7.39-7.33(5H，m)，7.22-7.16(1H，m)，5.42(2H，s)。LC/MS(方法C)：466(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝2.81min(纯度：99.2％)。

实施例173：5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[4- (1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑

在微波反应管中，于中间体11(75mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(80.5mg；0.42mmol)，随后加入中间体49(78mg；0.36mmol)。混合物在室温下搅拌反应18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，在微波反应器中150℃加热45分钟。该反应进行两次，将反应液混合物合并进行后处理。蒸除溶剂，残留物中加入二氯甲烷和水进行分液。混合物经疏水性多孔滤膜过滤，蒸除溶剂后所得固体与异丙醇一起研磨后得实施例173化合物，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.58(3H，m)，7.45(1H，d，J＝2.3Hz)，7.42-7.31(4H，m)，6.33(1H，t，J＝2.1Hz)，5.42(2H，s)，4.97(2H，s)，3.29(3H，s)。LC/MS(方法C)：432(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝3.34min(纯度：99.6％)。

实施例174：N-(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和2-氨基-2-甲基丙酸(100mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例174化合物为白色固体。¹H NMR：(二甲基亚砜-d₆，400MHz)δ8.76-8.73(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94-7.87(1H，m)，7.77-7.60(5H，m)，7.55-7.47(2H，m)，3.96(2H，s)，1.36(6H，s)。LC/MS(方法C)：498(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt 2.35min(纯度：98.9％)。

实施例175：5-[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[4- (1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑

在微波反应管中，于中间体11(75mg；0.3mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)(80.5mg；0.42mmol)，随后加入4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(Aurora，78mg；0.36mmol)。将混合物在室温条件下搅拌18小时。加入无水吡啶(2mL)。密封反应容器，在微波反应器中150℃加热45分钟。该反应进行两次，合并反应液混合物进行后处理。蒸除溶剂，残留物中加入二氯甲烷和水进行分液。混合物经疏水性多孔滤膜过滤，蒸除溶剂。残留物经一根Biotage 12+M柱层析快速色谱纯化，用含乙酸乙酯浓度递增的石油醚溶液梯度洗脱，得实施例175疏水性，为类白色固体。¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.59(3H，m)，7.43-7.32(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，6.94(1H，s)，5.22(2H，s)，4.97(2H，s)，3.30(3H，s)。LC/MS(方法C)：432(M+H)⁺。HPLC(方法E)Rt＝2.27min(纯度：99.1％)。

实施例176：5-[1-(2-氟苯基)-5-((甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-[4- ((1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑

以中间体11(75mg；0.3mmol)和4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N’-羟基苯亚氨酰胺(Aurora，78mg；0.36mmol)为起始原料，按照实施例173，所描述的方法制备标题化合物，所得实施例176化合物为类白色固体。¹HNMR：(CDCl₃，400MHz)δ8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，8.14(1H，s)，8.02(1H，s)，7.67-7.59(2H，m)，7.43-7.32(4H，m)，5.45(2H，s)，4.97(2H，s)，3.30(3H，s)。LC/MS(方法C)：433(M+H)⁺。HPLC(方法F)Rt＝3.20min(纯度：99.1％)。

实施例177：(1S，2R)-2-[(4-{5-[1-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑- 4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]环戊基甲酸

以实施例113，步骤1所得的4-(5-(1-(2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(200mg；0.48mmol)和(1R，2S)-2-氨基环戊烷羧酸(125mg；0.97mmol)为起始原料，按照实施例94所描述的方法制备标题化合物，所得实施例177化合物为白色固体。¹H NMR：(TFA-d，400MHz)δ10.08(2H，d，J＝6.0Hz)，9.40(2H，d，J＝5.9Hz)，9.18(2H，d，J＝7.9Hz)，8.87(1H，t，J＝7.5Hz)，8.79-8.66(3H，m)，8.55(1H，t，J＝7.9Hz)，8.28(1H，t，J＝9.3Hz)，5.62(1H，d，J＝13.2Hz)，5.48(1H，d，J＝13.3Hz)，5.01-4.88(1H，m)，4.49-4.37(1H，m)，3.46-3.37(1H，m)，3.36-3.25(2H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.97-2.89(1H，m)。LC/MS(方法C)：524(M+H)⁺。HPLC(方法I)Rt 13.12min(纯度：96.4％)。

实施例178：体外试验

受体结合试验：从表达S1P₁或S1P₃的CHO细胞制备膜，用于配体和³⁵S-GTPγS结合研究。将细胞悬浮于缓冲液A(50mM TRIS，pH 7.4，2mMEDTA，250mM蔗糖)和1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)中，于4℃氮气减压下用细胞破碎装置(Parr Instrument)破碎细胞。于4℃、1000RPM离心10分钟后，将上清液悬浮于缓冲液A，再于4℃、19000RPM离心60分钟。然后将沉淀块悬浮于缓冲液B(10mM HEPES，pH 7.4，1mMEDTA，250mM蔗糖)和1×完全无EDTA蛋白酶抑制剂混合物中，用potter制成匀浆。将膜在液氮中快速冷冻，储存于-80℃。将[³³p]鞘氨醇1-磷酸(3000Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals，Inc.)加到用DMSO配制的受试化合物中。在96孔板上加入膜和WGA SPA珠(GE Healthcare)，使最终体积100μl中含有测试浓度为25pM或10pM(分别对应于S1P1或S1P3)的[³³p]鞘氨醇1-磷酸，50mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl₂，100mMNaCl，0.4％无脂肪酸BSA，1-5μg/孔的蛋白和100μg/孔的WGA SPA珠。于室温下在振荡器上进行60分钟结合，在PerkinElmer 1450MicroBeta计数器上测定结合的放射活性，减去有1000倍过量未标记S1P存在下的残余放射活性，计算出特异性结合。用GraphPad Prism程序分析结合数据。

³⁵ S-GTPγS结合的测定：在装有180μl测试缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，10mM MgCl₂，2μg/孔Saponin，0.2％无脂肪酸BSA)、140mMNaCl和1.7μM GDP以及用DMSO稀释的受试化合物的96孔Scintiplates(PerkinElmer)的孔中加入如上所述制得的膜(1-10μg蛋白)，进行孵育。加入以测试缓冲液配制的20μl 1.5nM[³⁵S]-GTPγS(1100Ci/mmol；GEHealthcare)则试验开始。在振荡器上30℃孵育60分钟后，将板于2000RPM离心10分钟。弃去上清液，在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测定膜结合的放射活性。将三个平行试验样品的数据平均，表示为对应于无化合物存在时对S1P激活的应答百分率(n＝2)。

如上述试验中所测得的本说明书公开的实施例具有作为潜在选择性S₁P₁受体激动剂(相对S₁P受体)的活性，证明了它们具有作为免疫调节剂的实用性。特别是如³⁵S-GTPγS结合试验中所评估的它们对S₁P₁受体的EC₅₀与对S₁P₃受体的EC₅₀之比，显示本说明书公开的实施例对S₁P₁受体比对S₁P₃受体更具有选择性。结果见表1。

表1

实施例179：评估S1P激动剂体内效应的动物模型——S1P激动剂引起的小鼠淋巴细胞减少模型

雌性57BL/6小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)口服接受S1P激动剂。给药后2-120小时，在异氟烷麻醉下对肝素化(100IU/kg，ip)小鼠心内或眶后穿刺取血样。用Beckman/Coulter计数器作白细胞(淋巴细胞和中性白细胞)计数。通过红细胞和血小板计数评估血样的质量。

按照上述实验测定式(I)化合物，其ED50低于100mg/kg，更佳为低于50mg/kg。

MOG引起的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型

在9周龄雌性小鼠(C57BL/6，Elevage Janvier)上通过抗MOG免疫接种引起EAE。小鼠经腹腔注射途径接受Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)及背部皮下注射以弗氏完全佐剂(DIFCO)配制的含MOG35-55肽(NeoMPS，200μg/小鼠)、结核分枝杆菌(0.25mg/小鼠)的乳剂100μl。两天后，再腹腔注射Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)。引起EAE后，将小鼠每天称重，用评定麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡的15分临床评分对神经损伤进行定量。

临床评分

-1-尾巴

-分数＝0正常小鼠运动时尾巴保持直立；

-分数＝1如果尾巴末端松弛，有落下趋势；

-分数＝2如果尾巴完全松弛，拖在桌子上。

-2-后肢

-分数＝0正常小鼠步态有力，脚爪不拖；

-分数＝1如下测试中有任何一项为阳性：

-a-翻转试验：将尾巴抓在拇指和食指之间，使动物翻身，观察它自己翻回正常姿势的时间。健康小鼠会立即自己翻回来。有延搁提示后肢软弱。

-b-将小鼠放在金属丝笼顶部，观察它从一边爬到另一边。如果一个或两个后肢经常掉落在金属丝之间，则认为有部分麻痹。

-分数＝2前两个试验均为阳性。

-分数＝3一个或两个后肢显示麻痹症状，但仍有某些运动，例如动物可短时间抓住和保持在金属丝笼顶部的下面然后离开。

-分数＝4当两条后腿均麻痹时，小鼠在移动时拖着这两条腿。

-3-前肢

-分数＝0正常小鼠活跃地用前爪抓攀和行走及保持头部直立。

-分数＝1可行走但由于一个或两个脚爪软弱而行走困难，例如小鼠抓金属丝笼顶部下方困难被认为是前爪软弱，另一个软弱症状是头部下垂。

-分数＝2当一个前肢麻痹时，小鼠不能抓攀，并转向麻痹侧的前肢，此时头部也失去大部分肌张力。

-分数＝3小鼠不能移动，够不着食物和水。

-4-膀胱

-分数＝0正常小鼠完全控制其膀胱。

-分数＝1当小鼠身体后部被尿浸湿时被认为失禁。

-5-死亡

-分数＝15。

将上面各类相加，获得每个动物的最终分数。存活动物的最大分数是10。

第12天(麻痹的第一批症状出现)，按临床评分和体重减轻程度将小鼠分层分入实验组(n＝10)。半治愈治疗始于第14天。

实施例180：药物制剂的制备

制剂1-片剂

将干粉状式(I)及相关化学式所示化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成240-270mg的片剂(每片含80-90mg本发明的活性化合物)。

制剂2-胶囊剂

将干粉状式(I)及相关化学式所示化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。将混合物填充入250mg胶囊(每个胶囊含125mg本发明的活性化合物)。

制剂3-液体制剂

将式(I)及相关化学式所示化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原酸胶(4mg)混合，通过No.10目U.S.筛，然后与预先准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和染料用水稀释后于搅拌下加入前者。然后加足够的水，得到总体积5ml。

制剂4-片剂

将干粉状式(I)及相关化学式所示化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成450-900mg的片剂(每片含150-300mg本发明的活性化合物)。

制剂5-注射剂

将式(I)及相关化学式所示化合物用灭菌缓冲盐水可注射水性介质溶解成浓度约5mg/ml。

Claims

1.式IA,IB,IC,ID,IE、IF和IG所示的化合物：

其中T为Het-烷基、A、SO₂Me、R⁴或R⁵，

其中X,R^a,R^b,R¹,R²,R⁴,R⁵如下所定义：

X为O或S;

R¹表示H,卤素,CF₃,OCF₃,CN,或NO₂;

R²为H,A或卤素;

R^a为H,A,Ar,或Het；

R^b为A,Ar,Het,OA,NHA,或NA₂,Ar-烷基,或Het-烷基;

卤素为F,Cl,Br或I;

A为含有1-12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个氢原子可被卤素,OR³,CN,CO₂R³,3-7元环烷基或N(R³)₂取代，其中一个或多个非相邻CH₂-可被O,NR³或S和/或–CO-,-NR³CO-,-CONR³-,NR³CO₂-,-NR³CONR³-,-CH=CH-,-C≡C-基团,或

所取代，或表示具有3-7个碳原子的环烷基或环亚烷基；

q为1,2,3,或4；

Ar表示具有6-14个碳原子的可被选自R⁴和/或R⁵的取代基单取代、双取代或三取代的芳香性单环或双环碳环；

Ar-烷基表示通过C₁-C₁₂亚烷基链与分子的其他部分相连接的芳基；Het选自如下基团：

Het-烷基表示通过C₁-C₁₂亚烷基链与分子的其他部分相连接的Het；

R⁴和R⁵选自如下基团：

卤素,C₁-C₆烷基,-CF₃,-(CH₂)_nOR³,-(CH₂)_nCOOR³,-SO₂Me,-SO₂N(R³)₂,-COR³,

-(CH₂)_nCOOtBu,-(CH₂)_nN(R³)₂,-(CH₂)_nOH,-(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pOR³,-(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pCOOR³,-NHCOR³,NHSO₂R³,

其中n和p各自独立地为0,1,2,3或4，

R³为H或(C₁-C₆)烷基；

或其药学上可接受的盐类。

2.选自如下组的化合物：

或其药学上可接受的盐类。

3.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1或2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐类以及可任选的赋形剂和/或佐剂。

4.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1或2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐类，以及至少一种其它活性成分。

5.一种药盒，包含至少一种权利要求1或2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐类，以及至少一种其它活性成分。

6.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐类在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防鞘氨醇1-磷酸相关性疾病。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防鞘氨醇1-磷酸相关性免疫调节异常。

8.如权利要求7所述的用途，其中免疫调节异常是选自下列疾病组的自身免疫或慢性炎症性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿关节炎、I型糖尿病、炎症性肠道疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞病、Graves眼病、哮喘、骨髓或器官移植排斥或移植物-抗-宿主疾病。

9.权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤：在偶联试剂作用下在有或无碱存在下，在合适的溶剂中，在使用微波辐照加热的情况下，将式II化合物

与式III或式V化合物

进行反应获得式I化合物

其中，R^a,R^b,R¹,R²,R³如权利要求1中所定义。

10.如权利要求9所述的方法，其中溶剂是选自MeCN、THF、DMF、DCM、甲苯或其混合物的极性或非极性溶剂。