CN101856498A - 一种抗感染性休克的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，其含有毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂。本发明的药物组合物用于抗感染性、特别是内毒素休克，抗休克作用增强，效果显著，且毒副作用小，克服了现有的药物常造成的副作用。本发明的药物组合物在制备抗感染性、特别是抗内毒素休克药物中的应用。

Description

一种抗感染性休克的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于药物组合物领域，特别涉及一种药物组合物及其应用。

背景技术

感染性休克可见于各种微生物引起的败血症(故又称败血症休克)，特别是革兰氏阴性细菌的感染，由内毒素引起的休克(内毒素性休克)。内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的复合物。内毒素休克，是指大量内毒素作用于机体的免疫系统和凝血系统，超过机体各自卫系统的清除能力，产生大量生物活性物质，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、组胺和激肽等，导致机体微循环紊乱和凝血功能障碍，出现一系列临床症状。

现有技术中，治疗感染性休克(内毒素休克)的药物众多。毒蕈碱受体阻断剂在临床上被用于治疗循环性休克，特别是感染性休克，如用山莨菪碱治疗爆发型流行性脑脊髓膜炎和中毒性细菌性痢疾等(Wang S.T.，Kuo N.L.，Experience in emergency treatment of shock due to infection.Chin.Med.J.1978，6：497-500)，其治疗内毒素休克的常规剂量为：感染早期1mg/kg，中期1-2mg/kg，晚期2-3mg/kg，静脉点滴小壶入，每间隔10-15分钟给药一次；其副作用主要表现为口干、面红、轻度扩瞳、视近物模糊等，个别患者有心率加快及排尿困难。

胆碱脂酶抑制剂常用来治疗肠穿孔诱导的急性腹膜炎模型，但会引起乙酰胆碱蓄积导致心血管系统和消化系统的副作用(Hofer S.，Eisenbach C.，Lukic I.K.，Schneider L.，Bode K.，Brueckmann M.，Mautner S.，Wente M.N.，Encke J.，Werner J.，Dalpke A.H.，Stremmel W.，Nawroth P.P.，Martin E.，Krammer P.H.，Bierhaus A.，Weigand M.A.，Pharmacologic cholinesteraseinhibition improves survival in experimental sepsis.Crit.Care.Med.2008，36(2)：404-408)。

但是，毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂联合使用的药物组合物尚未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有的毒蕈碱受体阻断剂治疗内毒素休克时，药物的用药剂量大且副作用多，或者胆碱脂酶抑制剂会引起乙酰胆碱蓄积导致心血管系统和消化系统的不良反应等的缺陷，提供了一种具有较显著的抗感染性休克、特别是内毒素休克，毒副作用小的药物组合物及其应用。

本发明的药物组合物，其含有毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂。

本发明经过研究发现毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂的联合使用治疗内毒素休克时，作用效果显著，并且使用的药物剂量小，抗休克作用大大加强，且克服了毒蕈碱受体阻断剂的口干、面红、轻度扩瞳、视近物模糊等副作用，以及使用胆碱脂酶抑制剂会引起的M受体兴奋对心血管系统和消化系统的不良反应。

其中，所述的毒蕈碱受体阻断剂与胆碱脂酶抑制剂的质量比值较佳的为10-1.6×10⁴，更佳的为2.5×10²-4.0×10³。

其中，所述的毒蕈碱受体阻断剂为本领域常规使用毒蕈碱受体阻断剂，较佳的选自山莨菪碱、含山莨菪碱的植物提取物、阿托品、东莨菪碱、含东莨菪碱的植物提取物中的一种或多种。

所述的山莨菪碱的结构式如式1所示，它是由托品酸和有机碱形成的酯类，结构与阿托品和东莨菪碱相类似，在托品基的6位碳原子上有不对称的羟基。

式1

所述的阿托品的结构式如式2所示。

式2

所述的东莨菪碱的结构式如式3所示。

式3

其中，所述的胆碱脂酶抑制剂为本领域常规使用的胆碱脂酶抑制剂，较佳的为新斯的明和/或毒扁豆碱。

所述的新斯的明的结构式如式4所示。

式4

所述的毒扁豆碱的结构式如式5所示。

式5

本发明中，所述的山莨菪碱和东莨菪碱还可以从植物中提取。所述的山莨菪碱可从植物山莨菪中提取，提取方法可参考文献《Simultaneous analysisof hyoscyamine，scopolamine，6β-hydroxyhyoscyamine and apoatropine inSolanaceous hairy roots by reversed-phase high-performance liquidchromatography》(Journal of Chromatography A，2005，1091(1-2)：32-39)。东莨菪碱可从茄科植物中提取，提取方法可参考文献《Analysis of tropane andrelated alkaloids》(Journal of Chromatography A，2002，978(1-2)：1-35)。

本发明中一较佳实例，所述的毒蕈碱受体阻断剂为山莨菪碱，所述的胆碱脂酶抑制剂为新斯的明。所述的山莨菪碱与新斯的明的质量比值较佳的为250。

本发明中述及的各原料或试剂均市售可得。

本发明药物组合物的制备方法可以是将现有的市售可得的上述化合物，或从植物中提取的含上述化合物的提取物，按配比，采用本领域的常规方法混合，即可。

本发明的药物组合物还可包含现有其他的治疗休克的药物作为药物活性成分，如多巴胺或者酚妥拉明等。

根据需要，本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的载体。所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，其中，稀释剂如淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖和大豆油等；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素等；崩解剂如羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素等；润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉等；稳定剂如羧甲基纤维素钠或环糊精等；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或苯甲酸钠等。另外，还可以在该药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂如蔗糖、果糖和天冬甜素等。该药物组合物的活性成分是治疗有效量的本发明的毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂的药物组合物。该药物组合物可采用医学领域常规的方法，将所述的活性成分与药学上可接受的载体制成各种剂型。当用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、胶囊、软胶囊、液体制剂、颗粒剂、煎膏剂、丸剂、滴丸剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂或栓剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的各药物组合物可以按剂型通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者。施加给需要治疗的患者的一般的剂量为毒蕈碱受体阻断剂为1-100mg/kg，胆碱脂酶抑制剂为6.25-100ug/kg；较佳的剂量毒蕈碱受体阻断剂为12.5-50mg/kg，胆碱脂酶抑制剂为12.5-50ug/kg；最佳的剂量为山莨菪碱12.5mg/kg，新斯的明50ug/kg。在具体使用过程中，还可根据患者的年龄、病情等酌情变化。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种药物组合物及其应用。该药物组合物用于治疗抗感染性休克、特别是抗内毒素休克，抗休克作用增强，效果显著，且毒副作用小，克服了现有的药物常造成的副作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1-7

表1给出了本发明的药物组合物实施例1～7的配方，按表1中所列组分及其配比，简单混合均匀，即制得各药物组合物。

表1本发明药物组合物的配方

注：上述的山莨菪碱植物提取物提取方法可参考文献《Simultaneous analysis ofhyoscyamine，scopolamine，6β-hydroxyhyoscyamine and apoatropine in Solanaceous hairyroots by reversed-phase high-performance liquid chromatography》(Journal  ofChromatographyA，2005，1091(1-2)：32-39)；所述的东莨菪碱植物提取物的提取方法可参考文献《Analysis of tropane and related alkaloids》(Journal of Chromatography A，2002，978(1-2)：1-35)。

效果实施例1

考察本发明的药物组合物使用治疗内毒素休克的治疗效果，为便于计算，均使用剂量计算。采用对小鼠腹腔注射内毒素(25mg/kg)来诱导内毒素休克的模型(Borovikova L.V.，Ivanova S.，Zhang M.，et al：Vagus nervestimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin.Nature，2000，405：458-462)，接着分别单独给予不同剂量的毒蕈碱受体阻断剂或者胆碱脂酶抑制剂(对比例)，或者按照不同比例，给予毒蕈碱受体阻断剂后接着给予胆碱脂酶抑制剂联合治疗，给药方式均为腹腔注射。然后每隔3小时观察一次，共观察72小时，记录动物的生存情况。

表2本发明的药物组合物治疗内毒素休克的治疗效果

结论：效果实施例研究了本发明的药物组合物治疗内毒素休克，观察小鼠72小时生存率，结果上表所示。举例说明，比较效果例6和对比例3及6，发现25mg/kg，ip的山莨菪碱与25ug/kg，ip的新斯的明的联合使用，小鼠的生存率远远大于单独使用25mg/kg，ip的山莨菪碱或者25ug/kg，ip的新斯的明时的生存率。由此表明，两药合用对内毒素休克小鼠72小时存活率大大高于两药分别单独应用，两种药物的协同抗休克作用大大加强。并且，上述效果实施例同对比例相比发现，两类药物小剂量合用还明显降低这两类药单独应用时的副作用等不良反应。

效果实施例2

考察本发明的药物组合物使用治疗内毒素休克的时间窗，在休克发生0小时，3小时，6小时分别用药，结果如下表。

表3本发明的药物组合物在不同时间给药治疗内毒素休克的治疗效果

结论：本发明考察了药物组合物治疗内毒素休克的时间窗，如上表所示，结果表明在休克发生以后3小时，6小时适用本发明的药物组合物均有抗休克的作用。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其含有毒蕈碱受体阻断剂和胆碱脂酶抑制剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的毒蕈碱受体阻断剂选自山莨菪碱、含山莨菪碱的植物提取物、阿托品、东莨菪碱、以及含东莨菪碱的植物提取物中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的胆碱脂酶抑制剂为新斯的明和/或毒扁豆碱。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的毒蕈碱受体阻断剂与胆碱脂酶抑制剂的质量比值为10-1.6×10⁴。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的毒蕈碱受体阻断剂与胆碱脂酶抑制剂的质量比值为2.5×10²-4.0×10³。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的毒蕈碱受体阻断剂为山莨菪碱；所述的胆碱脂酶抑制剂为新斯的明。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的山莨菪碱与新斯的明的质量比值为250。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。

9.如权利要求1～8任一项所述的药物组合物在制备抗感染性休克药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的抗感染性休克药物为抗内毒素性休克药物。