CN101851233B - 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸帕洛诺司琼及其前体化合物及制备方法；该前体化合物为式(3)结构的8-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基)-胺甲基-1-萘甲酸类化合物，可以由1-萘甲酸或其酯化合物在路易氏酸催化下与氢卤酸和甲基化试剂反应，得到中间体8-氯甲基-1-萘甲酸，进一步在碱性条件下与(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺反应制备得到；其经分子内环合得到2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基)-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮类化合物后，经由再进一步选择性催化氢化反应得到所说目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及的是制备化合物2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮及其可作药用盐的制备方法、可用于制备该化合物的前体化合物及其相应的制备方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼为瑞士Helsinn公司研发的选择性5-Ht3受体拮抗剂，化学名为：2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，分子结构式见I，该品于2003年7月25日获美国FDA批准，用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。
关于盐酸帕洛诺司琼的合成工艺路线，经文献调研后，总结后有以下几条路线：
路线一：以1，8-萘二酸酐为起始原料，其路线为：
路线二：以1-萘甲酸为起始原料，其路线为：
路线三：以四氢萘为起始原料，其路线为：
以上合成路线各有缺点，关键反应需要求无水、无氧、超低温反应等条件，并且要使用金属氢化物，反应条件要求十分苛刻，大规模生产时易存在安全性问题，且成本较高。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种盐酸帕洛诺司琼及其前体化合物的制备方法。该前体化合物为8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类化合物，结构如式III所示。实现本发明目的的技术方案是通过以下步骤实现的：
1)由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下与氢卤酸和甲基化试剂反应，得到中间体8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。
上述制备方法中，所述化合物III 8-氯甲基-1-萘甲酸(式中的M为H)的制备，可以由式V化合物的1-萘甲酸或其酯，其中优选萘甲酸为原料，与氢卤酸以及合适的甲基化试剂，其中路易氏酸选自ZnCl2、AlCl3、Me3SiCl、醋酸、磷酸，以醋酸为优选，有利于降低成本及方便后处理。这一反应在温度20～100℃的范围内均可完成，其中以加热条件为优，优选为80℃-85℃，经3-10小时完成反应。其中所述的氢卤酸选自浓盐酸、氢溴酸，其中以成本和毒性均较低且常用的浓盐酸为优选。所用的甲基化试剂选自多聚甲醛、二氯甲基醚、二甲氧基甲烷，其中优选为多聚甲醛。将得到的产物酸用碱处理后，即可得到相应的盐化合物产物。
使用1-萘甲酸酯类化合物(如1-萘甲酸甲酯、1-萘甲酸乙酯)为原料时，由于在强酸性的反应条件下其均可被水解为相应的1-萘甲酸，因此，对所述1-萘甲酸酯中的酯基一般无需限定。
2)中间体IV在碱性条件下进一步与S-3-氨基奎宁环胺反应，制备得到式III结构的8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类目标化合物，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。
上述制备方法中，反应在温度在-10℃-100℃范围内均可完成，其中以加热条件为优，优选为70℃-80℃，经2-8小时完成反应。这一反应在乙醇、甲醇、或醇/水混合物等质子型溶剂中一般均可以顺利完成。反应所需的碱性条件，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
3)化合物III在缩合剂作用下发生分子内环合，得到2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮类化合物II
上述制备方法中，反应温度为5℃-80℃，优选为室温。反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选为二氯甲烷。缩合剂选自吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲胺基吡啶(DCC/DMAP)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，优选为N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。
4)中间体II经选择性催化氢化反应，并根据已有文献(US5510486)进行柱层析或选择性重结晶后即可得到式I结构产物
上述制备方法中，催化氢化的催化剂选自10％钯碳(10％Pd/C)、5％钯碳(5％Pd/C)，优选10％Pd/C。反应溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，其中优选为THF，在20℃-80℃的温度范围和0.1-3Mpa的压力范围条件下，经20-80小时可完成反应。其中优选的反应温度为50 ℃左右，优选的反应压力为1Mpa。
根据已有文献，可通过柱层析，或基于溶解性上的差异采用选择性重结晶，可从非对映体混合物中分离得到化合物I中的单一立体异构体形式的化合物。
由上述内容可以理解，与前述文献方法相比，本发明制备方法的反应条件十分温和，易于操作，对设备的条件要求低，且安全性高，所用的原料、试剂等价格便宜，生产成本较低，有利于工业化生产。
具体实施方式
通过以下具体实施方式的实施例可以对本发明的上述内容有进一步的清楚理解，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。
实施例1 8-氯甲基-1-萘甲酸化合物的制备
将1-萘甲酸(4.3kg，25mol)、多聚甲醛(1.5kg，50mol)、乙酸(3.25L)以及浓盐酸(4.5L)混合，加热至80-85℃，剧烈搅拌6h。反应完毕，冷却至室温，冰水浴下，用碳酸氢钠调至pH3。抽滤，水洗(500ml×2)，将得到的固体80℃干燥10h。将粗产品在甲苯中重结晶，得到8-氯甲基-1-萘甲酸(3.5kg，m.p.177-178℃)。ESI-MS(positive mode)m/z：221.4[M+1]+，1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝6.8Hz)，4.95(2H，s)。
实施例2 8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸的制备
将实施例1的产物8-氯甲基-1-萘甲酸(3.3kg，15mol)、S-3-氨基奎宁环胺(1.89kg，15mol)与碳酸钾(4.1kg，30mol)置于乙醇、水混合溶剂(1/1乙醇/水，50L)中，回流5h。冷却至室温，加入浓盐酸2L，室温搅拌2h，减压旋干溶剂，加入乙醇50L，室温搅拌2h，过滤除去不溶物。减压旋干溶剂得到8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸(4.5kg， m.p.＞270℃(dec.)，[α]D 25-53.4°(c＝1，CHCl3)，ESI-MS(positive mode)m/z：311.3[M+1]+，1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(1H，d，J＝7.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，4.47-4.49(m，1H)，3.99-4.22(m，3H)，3.74(m，2H)，3.32(m，3H)，2.51(m，1H)，1.95-2.34(m，4H)。
实施例3 2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮的制备
将实施例2的产物8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸(3.1kg，10mol)、DCC(2.06kg，10mol)于二氯甲烷50L中室温搅拌5h，过滤并浓缩该反应混合物，得到2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(2.89kg，m.p.148-149℃，[α]D 25-43.1°(c＝1，CHCl3)，ESI-MS(positive mode)m/z：293.1[M+1]+，1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(1H，d，J＝7.2Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝6.8Hz)，4.45-4.71(m，3H)，3.91(m，1H)，3.79(m，2H)，3.38(m，3H)，2.49(m，1H)，1.89-2.34(m，4H)。
实施例4 2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(即帕洛诺司琼)的制备
将2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(600g，2.05mol)、10％Pd/C(60g，水含量60％)加入12L四氢呋喃中，1Mpa、50℃条件下搅拌48h。抽滤，500ml四氢呋喃洗滤渣，合并滤液，加入浓盐酸130ml，室温搅拌2h。减压旋干溶剂，加入异丙醇3L，加热回流2h，冷却至室温，然后在冰水浴中冷却4h，形成晶状沉淀，抽滤得到2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(即帕洛诺司琼)粗产品。
实施例5 2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(即帕洛诺司琼)的制备
将2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐(674g，2.05mol)、10％Pd/C(60g，水含量60％)加入15L乙醇中，1Mpa、50℃条件下搅拌48h。抽滤，500ml乙醇洗滤渣，合并滤液，加入浓盐酸130ml，室温搅拌2h。减压旋干溶剂，加入异丙醇3L，加热回流2h，冷却至室温，然后在冰水浴中冷却4h，形成晶状沉淀，抽滤得到2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(即帕洛诺司琼)粗产品。
Claims (9)
1.一种用于制备2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮I（即帕洛诺司琼）的前体化合物如通式III所示：
式III中的M为H或可成盐正价离子，所述可成盐正价离子中选自NH4 +、Na+、K+。
2.如权利要求1所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下与氢卤酸和甲基化试剂反应，得到中间体8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子；
2）中间体IV在碱性条件下进一步与S-3-氨基奎宁环胺反应，制备得到式III结构的8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类目标化合物，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子；
3.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的路易氏酸选自ZnCl2、AlCl3、Me3SiCl、醋酸、磷酸。
4.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的氢卤酸选自浓盐酸、氢溴酸。
5.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的甲基化试剂选自多聚甲醛、二氯甲基醚、二甲氧基甲烷。
6.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
7.一种用式III化合物为前体化合物制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
1）式III化合物在缩合剂作用下发生分子内环合，得到式II结构的2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮类化合物，
2）式II结构化合物，经选择性催化氢化反应，进行柱层析或选择性重结晶后即可得到式I结构化合物；
8.如权利要求7所述的前体化合物III制备式I化合物的方法，其特征在于步骤1）中所述的缩合剂选自吡啶、N, N'-二环己基碳二亚胺/4-二甲胺基吡啶、N,N'-二环己基碳二亚胺。
9.如权利要求7所述的前体化合物III制备式I化合物的方法，其特征在于步骤2）中所述的氢化反应的催化剂选自5%钯炭、10%钯炭。
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