CN1017992B

CN1017992B - 哌啶类类鸦片物质拮抗剂的制备方法

Info

Publication number: CN1017992B
Application number: CN88102191A
Authority: CN
Inventors: 查尔斯·霍华德·米治; 丹尼斯·迈克尔·齐默曼
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1992-08-26
Also published as: IL86061A0; KR880012551A; DE3851081D1; DK204388A; JPS63277661A; DK204388D0; EG18864A; NZ224236A; ES2058265T3; HUT46892A; EP0287339B1; CA1321792C; PT87233B; MX11117A; IE64508B1; SU1598869A3; IL86061A; IE881125L; JP2661699B2; AR245933A1

Abstract

本发明提供了反式-3，4，1-取代的-3-取代的-4-甲基-4-(3-取代的苯基)哌啶类化合物，及其制备方方法。该方法可包括使起始化合物3-取代的-4-甲基-4-(3-取代的苯基)哌啶与适当的酰化剂反应得到相应的中间体再在标准条件还原该中间体。也可以包括通过使该起始化合物与卤素取代的化合物进行直接的取代反应。或者包括使该起始化合物与适当取代的氧代烯反应，如有需要可再用标准还原剂将所得到的产物还原。上述反应制得的产物在需要时可再盐化以制得本发明化合物的可作药用的盐。本发明的化合物能够阻滞脑中mu或卡巴受体，因此可以作为类鸦片物质的拮抗剂。

Description

本发明有关新的哌啶类类鸦片物质拮抗剂，以及它们在哺乳动物中阻滞mu或卡巴受体的应用。

更具体地说，本发明涉及下式所示化合物的反式-3，4-异构体或者该化合物药学上适用的盐：

式中R¹是氢或C₁-C₄烷酰基;

R²是氢，C₁-C₄烷基或C₂-C₆链烯基;

R³是C₄-C₈环烷基，C₄-C₈环烯基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烷基，C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烯基或噻吩;

R⁴是氢，C₁-C₆烷基，

R⁵是C₁-C₄烷基或

n是1，2，或3。

本发明还提供了本发明化合物的应用方法和含有该化合物的药物配方。

术语“C₁-C₄烷酰基”在这里代表含1-4个碳原子的烷酰基。典型的C₁-C₄烷酰基包括乙酰基，丙酰基，丁酰基等。

C₄-C₈环烷基代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。

C₄-C₈环烯基包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基等。

C₁-C₆烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，正戊基，新戊基，正己基，异己基等。

C₂-C₆链烯基包括乙烯基，烯丙基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基等。

C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烷基代表具有一个或多个C₁-C₄烷基取代基的C₄-C₈环烷基。典型的C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烷基包括环丁基甲基，2-环丁基丙基，（2-甲基环丁基）甲基，2-环己基乙基等。

C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烯基代表具有一个或多个C₁-C₄烷基取代基的C₄-C₈环烯基。典型的C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烯基包括环丁烯基甲基，环丙烯基乙基，（2-乙基环己烯基）甲基等。

C₁-C₆烷氧基代表含1-6个碳原子的直链或带支链的烷氧基。典型的C₁-C₆烷氧基是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，正丙氧基等。

“卤”或“卤素”代表氟，氯，溴或碘。

噻吩是指2-噻吩或3-噻吩。

虽然本发明的所有化合物都是有用的类鸦片物质拮抗剂，但其中某些化合物尤其适用于此用途。较好的是Z是

，R¹、R²和R⁴是氢，R³是C₄-C₈环烷基，特别是环己基。还有，该化合物最好以药学上适用的盐的形式存在。本发明的其它优选方面将在下文中提到。

由于3-位和4-位上取代基的关系，式Ⅰ所示的本发明的哌啶类化合物呈现为反式立体异构体。更具体地说，相对于4-位上的甲基，3-位上的烷基或链烯基是处在反式位置上。因此该化合物可作为反式（+）异构体存在

或作为反式（-）异构体存在

本发明注意到反式（+）和（-）两种各个立体异构体，以及这些反式立体异构体的外消旋混合物。

还有，当Z是

时，与OR⁴相连的碳原子是不对称的。因此，这类化合物又以R或S型各个立体异构体形式存在，或以这些异构体的外消旋混合物形式存在，所有这些都包括在本发明化合物的范围内。

本发明的哌啶类化合物与很多种无机或有机酸形成可作药学上适用的酸加成盐。对于用以形成盐的具体的酸没有严格的限制;但所形成的盐实际上必须是对动物无毒的。通常使用的典型的酸包括硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，氢碘酸，氨基磺酸，柠檬酸，乙酸，马来酸，苹果酸，丁二酸，酒石酸，肉桂酸，苯甲酸，抗坏血酸，和有关的酸。此外，该哌啶类化合物还可以与硫酸、氢卤酸和芳基磺酸等的各种有机酯类生成季铵盐。这类酯有甲基氯化物，乙基溴化物，丙基碘化物，丁基溴化物，烯丙基碘化物，异丁基氯化物，苄基溴化物，硫酸二甲酯，硫酸二乙酯，苯磺酸甲酯，甲苯磺酸乙酯，巴豆基碘化物等。

本发明的化合物可通过本领域普通熟练人员已知的各种方法制得。较好的方法是使3-取代的-4-甲基-4-（3-取代的苯基）哌啶与适当的酰化剂反应，得到相应的中间体，在标准条件下将其还原为本发明的化合物。这一反应可用下面示意图表示：

其中R¹，R²，R³和Z的定义同上，X是-OH或一个好的离去基团，如（C₁-C₆烷基），C₁-C₆烷氧基或卤素。

上述过程（X是羟基）的第一步需要使用在肽合成中通常应用的偶合试剂。这种偶合试剂的实例包括碳二亚胺类如N，N′-二环己基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，或N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类如羰基二咪唑;以及如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）等试剂。取代的羧酸和3-取代的-4-甲基-4-（3-取代的苯基）哌啶的直接偶合的方法是，在等摩尔量的或稍微过量的偶合试剂存在下，将大约等摩尔量的哌啶类起始原料加到羧酸溶液中。该反应通常在惰性有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中进行，并且当在约0℃-30℃进行反应时，反应通常在约24小时内完成。通常用过滤分离产品。如果需要，形成的酰化产品可通过任一种通常方法进一步纯化，纯化方法包括从普通溶剂中结晶，通过固体载体如硅胶或氧化铝进行层析，以及有关的纯化技术。

当X不是羟基时，按如下步骤进行反应。在此反应中，X为卤素（尤其是氯）是较好的离去基团。可以在如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯等互溶剂中，使取代的羧酸衍生物和大约等摩尔量的3-取代的-4-甲基-4-（3-取代的苯基）哌啶反应。如果需要，在X为卤素的酰化反应中可利用碱作为除酸剂。通常使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺和有关的碱。吡啶之类的碱本身可作溶剂，因而不必另加溶剂。当该反应在约20℃-200℃，最好是约30℃-100℃进行时，一般在约2-200小时后反应基本完全。通过简单方法除去溶剂，如减压蒸发，可以分离出反应产物。此外，也可将反应混合物倒入水中，过滤收集产物或将产物萃取到与水不混溶的溶剂中。需要时，可将分离出的产物用任何一种众所周知的技术进一步纯化。

最后，将制得的酰化中间体按照标准方法进行还原，得到本发明化合物。适用的典型还原剂包括氢化物还原剂，如氢化铝锂和氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠，后者较好。通常是在互溶剂中将过量的还原剂与酰化中间体反应。当在约20℃-100℃范围内进行反应时，在约1-12小时后反应基本完全。然后，可用本领域普通熟练人员已知的方法分离出所期望的产品。

本发明化合物也可通过使卤素取代的化合物与3-取代的-4-甲基-4-（3-取代的苯基）哌啶中间体进行直接取代反应制得。该反应用下面示意图表示：

其中R¹，R²，R³和Z的定义同上，y是好的离去基团如卤素。

该反应是在互溶剂中使大约等摩尔量的两种原料进行反应完成的。可以使用稍微过量的卤素取代的化合物以保证完应完全。适用于该反应的典型互溶剂包括非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等。此外，该反应最好在碱，如有碳酸氢钠存在下进行，它的作用是清除作为反应副产物形成的氢卤酸。当反应在约40℃-100℃范围内进行时，一般在约30分钟至24小时后反应完全。需要时，可通过标准方法将产品分离并纯化。当上述反应中R³是链烯基时，可接着在标准条件下将双键还原得到烷基取代基。

Z是的本发明化合物的制备方法是，使3-取代的-4-甲基-4-（3-取代的苯基）哌啶起始原料与适当取代的氧代烯反应。该反应用下面示意图表示：

其中R¹，R²和R³的定义同上。

上述反应是在互溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中使大约等摩尔量的起始原料反应。当在约20℃-150℃范围内进行反应时，大约在10分钟至24小时后反应基本完全。用标准方法分离产品，需要时再进行纯化，得到本发明的化合物。

Z是

R⁴是氢的本发明化合物较好的制备方法是，用标准的还原剂如任一种氢化物还原剂，如氢化铝锂、硼氢化钠等，还原Z是

的相应化合物。该反应在惰性溶剂（最好除去残留的水）如四氢呋喃、乙醚和有关溶剂中进行。用标准方法分离产品。当R⁴是C₁-C₆烷基或苄基、苯乙基、或苯丙基时，可使碱金属与R⁴＝氢的化合物反应生成阴离子，接着与相应的卤代衍生物反应。当R⁴是酰基时，用酰基卤将R⁴＝氢的化合物酰化，例如可按照标准的酰化条件进行酰化反应。

按通常用以制备胺盐的方法可以制得哌啶类化合物的盐。具体地说，通常在惰性有机溶剂中，使哌啶与pKa值大约小于4的适当的酸反应，制得哌啶类化合物的酸加成盐。适用的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸以及类似的酸。也可使用有机酸，如乙酸，对甲苯磺酸、氯乙酸等。该反应中常用的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯等。按照大致相同的方法使哌啶与硫酸烷基酯或烷基卤化物（如硫酸甲酯、甲基碘、乙基溴、丙基碘等）反应，可以制得季盐。

在合成本发明化合物时用作起始原料的3-取代的-4-甲基-4-（3-羟基-或-烷酰氧基苯基）哌啶衍生物可按照Zimmerman在美国专利4081450号中介绍的一般方法制得，上述专利收编于此作为参考。R²是氢的化合物最好按照Barnett在美国专利4581456中介绍的方法制得，该专利也收编于此作为参考，但要作些调整，以便更适用于β-立体化学产品，相反，Barnett专利中介绍的方法更适用于α-立体化学产品。按照Barnett方法，使3-烷氧基溴苯衍生物与烷基锂试剂反应，转变成3-烷氧基苯基锂类似物。3-烷氧基苯基锂衍生物与1-烷基-4-哌啶酮反应，得到相应的1-烷基-4-（3-烷氧基苯基）哌啶醇衍生物。这样制得的哌啶醇与酸反应脱水，得到相应的1-烷基-4-（3-烷氧苯基）四氢吡啶衍生物，它很易进行金属烯胺烷基化反应（（metalloenamine alkylation），得到适当的1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧苯基）四氢吡啶衍生物。这样制得的化合物与甲醛、适当的胺以及硫酸反应，转变为1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）-3-四氢吡啶甲胺。接着将该甲胺催化氢化生成1-烷基-3，4-二甲基-4-（3-烷氧基苯基）哌啶，最后再将其1位脱烷基化，并且将苯环3-位上的甲氧基转变为羟基，得到本发明中使用的起始原料3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶。通过下面示意图将很容易理解这一系列反应。

其中R⁶是C₁-C₃烷氧基，R⁷是C₁-C₆烷基，R⁸是C₁-C₄烷基，R⁹和R¹⁰各为C₁-C₃烷基，或者与连结它们的氮原子结合起来形成哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或吡咯烷，y是卤素。

上述方法的第一步涉及到使3-烷氧基溴苯与烷基锂试剂反应形成3-烷氧基苯基锂试剂。该反应一般是在惰性条件下并在适当的惰性溶剂（如无水乙醚或者最好用无水四氢呋喃）中进行。该方法中所用的较好的烷基锂试剂是正丁基锂，特别是仲丁基锂。通常在反应混合物中加入大约等摩尔或稍微过量的烷基锂试剂。反应温度是约-20℃至-100℃之间，最好是约-50℃至-55℃之间。

一旦形成了3-烷氧基苯基锂试剂，便在混合物中加入大约等摩尔量的1-烷基-4-哌啶酮，同时保持反应物温度在-20℃至-100℃之间。通常于约1-24小时后反应完全。这时，让反应混合物逐步温热至室温。为使所有残余的锂试剂停止反应，向反应混合物中加入饱和氯化钠溶液，产品分离出来。分出有机层，需要时再进一步纯化，得到适当的1-烷基-4-（3-烷氧基苯基）哌啶醇衍生物。

按照众所周知的方法，用强酸使上面制得的4-苯基哌啶醇脱水。虽然用几种强酸如盐酸、氢溴酸等中的任一种都可产生不同程度的脱水，但是脱水作用最好还是用磷酸，或者特别是用对甲苯磺酸和甲苯或苯来进行。该反应通常在回流状态下进行，更常用的温度是约50℃至约150℃。要分离出生成的产品，一般是将产品的盐的酸性水溶液进行碱化，再用几种与水不混溶的溶剂中的任一种萃取碱化的水溶液。蒸发后得到的残余物需要时可再进一步纯化。

通过金属烯胺烷基化反应制得1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）四氢吡啶衍生物。该反应最好在惰性气流如氮气或氩气下用正丁基锂在四氢呋喃中进行。通常在搅拌下，向冷至约-50℃至0℃，更好是约-20℃至约-10℃的1-烷基-4-（3-烷氧基苯基）四氢吡啶的四氢呋喃溶液中加入稍微过量的正丁基锂。将混合物搅拌约10-30分钟，然后在保持反应混合物温度低于0℃的条件下，于此溶液中加入大约1.0-1.5当量的甲基卤化物。大约5-60分钟后，于反应混合物中加入水并收集有机相。可以按照标准方法纯化产品，但纯化粗产品的较好方法是：或者将其真空蒸馏，或者在己烷∶乙酸乙酯（65∶35，体积比）和硅胶的混合物中制成淤浆约两小时。按照后一种方法，再经过滤分离产品并减压蒸发滤液。

该方法的下一步就是使非共轭的桥环烯胺进行氨基甲基化作用的Mannich反应。进行这步反应时，将约1.2-2.0当量的甲醛水溶液和约1.3-2.0当量的仲胺NHR⁹R¹⁰在适当溶剂中反应。虽然水是较好的溶剂，但也可使用其它非亲核溶剂如丙酮和乙腈。用可提供非亲核阴离子的酸将溶液的pH调到约3.0-4.0。这些酸的例子包括硫酸，磺酸类如甲磺酸和对甲苯磺酸，磷酸和四氟硼酸。较好的酸是硫酸。于溶液中加入1当量的1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）四氢吡啶（一般是将其溶解在硫酸水溶液中），用非亲核酸或上面限定的仲胺将溶液pH调到3.0-3.5。在反应过程中，虽然最好维持这一pH值以便得到最佳结果，但该反应也可在约1.0-5.0的pH值范围内进行。当在约50℃-80℃范围内、最好在约70℃进行反应时，约在1-4小时后、通常是在约2小时后，该反应即基本进行完全。然后将反应液冷却到约30℃，并将其加到氢氧化钠溶液中。用与水不混溶的有机溶剂如己烷或乙酸乙酯萃取上述溶液，用水充分洗涤有机相以除去残留的甲醛，将有机相减压蒸发至干。

该方法的下一步是将上面制备的1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）-3-四氢吡啶甲胺催化氢化，生成相应的反式1-烷基-3，4-二甲基-4-（3-烷氧基苯基）哌啶。这一反应实际上分两步进行。第一步是氢解反应，外C-N键还原断裂，生成3-甲基四氢吡啶。第二步中将四氢吡啶环上2，3-位之间的双键还原得到所需的哌啶环。

烯胺双键被还原，结果导致哌啶环的3-和4-位碳原子具有重要的（Crucial）立体化学关系。该还原反应没有完全的立体选择性。本反应中所用催化剂选自各种钯催化剂，最好是铂催化剂。

本方法的催化氢化步骤最好在酸性反应介质中进行。用于本方法的合适溶剂包括醇类，如甲醇或乙醇，以及乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，己烷等等。

已经表明，催化剂的用量决定了立体化学结构的主要形式。产生所期望的立体化学结果需要的催化剂的量决定于起始原料的纯度，即考虑到原料中是否存在使催化剂中毒的各类物质。

对反应容器中的氢气压力没有严格要求，但可在约5-200磅/吋²范围内。起始原料的体积浓度最好应是每克原料约对应于20毫升液体，当然起始原料浓度略高或略低些也可以。在这些指定条件下，因为分子不能过度还原，所以催化氢化的时间长度并不严格。虽然反应可能持续长达24小时或者更长，但在吸收了两摩尔理论量的氢气后，就不必继续还原。通过硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液至干，即可将产品分离出来。这样分离出的产品不必进一步纯化，并且最好将此非对映体混合物直接用于下一步反应。

下一步，通过标准的脱烷基化方法除去哌啶环1-位上的烷基取代基。最好使用氯甲酸酯衍生物，尤其是乙烯基或苯基衍生物，并用酸将其除去。然后，使上面制得的烷氧基化合物脱甲基生成相应的苯酚。这步反应一般是在48%氢溴酸水溶液中使上述化合物进行反应。当在50℃-约150℃范围内、更好是在反应混合物的回流温度下进行反应时，反应在约30分钟至24小时后基本完全。然后将混合物冷却，用碱中和至大约pH8。用与水不混溶的有机溶剂萃取水溶液。最好将蒸发有机相后的残余物直接用于下一步反应。

用作本发明化合物起始原料的化合物也可制备如下，使上面制得的1-烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）-3-四氢吡啶甲胺在3-位上发生溴化反应，将制得的溴代中间体锂化，并使该溴化中间体与卤化物R²CH₂Y反应，生成相应的1-烷基-3-取代的-4-甲基-4-（4-烷氧基苯基）四氢吡啶甲胺。再将此化合物还原，转变为上述起始原料。

前已指出，本发明化合物可作为拆分的立体异构体存在。在合成这些化合物中所用的已拆分的原料较好的制备方法包括，用（+）-或（-）-二苯甲酰基酒石酸处理1，3-二烷基-4-甲基-4-（3-烷氧基苯基）哌啶，得到拆分的中间体。用氯甲酸乙烯酯使该化合物在1-位上脱烷基，最后转变为所需的4-（3-羟基苯基）哌啶异构体。这一反应可用下面示意图表示：

其中R²，R⁶和R⁸的定义同上。

本领域熟练人员将会理解，由相应的本发明反式异构体化合物的外消旋混合物，根据需要选用（+）-或（-）-二苯甲酰基酒石酸也可分离出本发明的各个反式立体异构体。

于是，在一般情况下，本发明提供了制备式（Ⅰ）所示化合物或其药学上适用的盐的方法，该方法包括：

A）.还原下式所示化合物

B）.使下式所示化合物与式Y-CH₂CH₂-Z-R³（其中Y是好的离去基团）所示化合物反应

C）.使下式所示化合物与式所示化合物反应，得到Z是

的化合物，

D）.使下式所示化合物还原，得到Z是和R⁴是氢的化合物

下述实例进一步阐明本发明的某些化合物它们的制备方法。这些实例无意在任何方面限制本发明的范围，请不要误解。

实例1

反式-（+）-1-（正己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

A.反式-（+）-1-（正己酰基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶

在250毫升园底烧瓶中装入2.0克（9.76毫摩尔）反式-（+）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶、100毫升N，N-二甲基甲酰胺和2.90克（4毫升，28.8毫摩尔）三乙胺。于混合物中加入3.94克（29.63毫摩尔）己酰氯。将反应混合物回流约2小时，然后冷至室温。将混合物倒入400毫升水中并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液并用1N盐酸盐和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。真空下浓缩滤液，含有反式-（+）-1-（正己酰基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶的残余物直接用于下一步反应。

B.在250毫升园底烧瓶中装入10毫升Red-Al（氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠，Aldrich化学公司产，Milwaukee，Wisconsin）和20毫升甲苯。向此混合物中滴加上述分离出的残余物溶在约50毫升甲苯中的溶液。将反应液在室温搅拌约60分钟，加入400毫升pH10的缓冲液使反应停止。用1N盐酸将混合物的pH调至约9.8，然后用甲苯萃取。合并有机萃取液并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，所得残余物用硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯（1.5∶1，体积比）洗脱。将含有主要成分的洗脱液合并，蒸去其中的溶剂，得到所需游离碱形式的化合物。将此碱溶于乙醚并与盐酸混合，得到反式-（+）-1-（正己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐。

元素分析：C₁₉H₃₁ClNO

理论值%：C，70.02;H，9.90;N，4.30;

实测值%：C，70.27;H，9.99;N，4.48.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.30-6.62（m，4H）;2.91-1.40（m，11H）;1.32（s，6H）;1.29（s，3H）;0.88（m，3H）;0.76（d，3H，J＝7Hz）

用实例1中提出的通用方法制得实例2-7的产品。

实例2

反式（-）-1-（正己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₁ClNO

理论值%：C，70.02;H，9.90;N，4.30;

实测值%：C，70.09;H，9.81;N，4.42.

实例3

反式-（±）-1-（4-甲基-4-戊烯基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为95°-105℃

元素分析：C₁₉H₃₀ClNO

理论值%：C，70.45;H，9.34;N，4.32;

实测值%：C，70.52;H，9.34;N，4.23.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.76（3H，d，J＝7Hz）;1.3（3H，s）;1.72（3H，s）;4.7（2H，d，J＝5Hz）;6.64（1H，dd）;6.77（1H，s）;6.86（1H，d，J＝7Hz）;7.18（1H，t，J＝6Hz）

实例4

反式-（±）-1-（5-甲基己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为175°-177℃

元素分析：C₂₀H₃₆ClNO

理论值%：C，70.66;H，10.08;N，4.12;

实测值%：C，71.00;H，9.84;N，4.44.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.30-6.60，（m，4H）;3.66-1.12（m，20H）;[1.10（d，J＝7H2），0.97（d，J＝7H2），3H];0.90-0.76（m，5H）

实例5

反式-（±）-1-（环戊基甲基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₁ClNO

理论值%：C，70.45;H，9.34;N，4.32;

实测值%：C，70.68;H，9.14;N，4.58.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.31-6.64（m，4H）;3.70-1.42（m，18H）;[1.40（s），1.36（s），3H）];[1.10（d，J＝8Hz），1.00（d，J＝8Hz），3H]ppm

实例6

反式-（±）-1-（2-环戊基乙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

H-NMR（CDCl₃）：δ0.76（3H，d，J＝7Hz）1.32（3H，s）;2.8-2.9（1H，m）;6.65（1H，m）;6.75（1H，s）;6.85（1H，d，J＝8Hz）;7.15（1H，t，J＝6Hz）

实例7

反式-（±）-1-〔2-（2-环戊烯-1-基）乙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为100°-130℃

元素分析：C₂₀H₃₀ClNO

理论值%：C，71.51;H，9.00;N，4.17;

实测值%：C，71.25;H，8.92;N，4.29.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.75（3H，d，J＝6Hz）;1.32（3H，s）;5.72（2H，m）;6.65（1H，d，J＝7Hz）;6.75（1H，s）;6.85（1H，d，J＝6Hz）;7.16（1H，t，J＝7Hz）

实例8

反式-（±）-1-（正庚基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

向1.0克（0.0049摩尔）反式-（±）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶和1.25克（0.012摩尔）三乙胺在20毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.8克（0.012摩尔）庚酰氯。将反应混合物在室温搅拌约1小时，倒入200毫升水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取5次，每次100毫升，合并有机相。将有机溶液依次用200毫升1N盐酸、200毫升饱和碳酸氢钠溶液和200毫升盐水洗涤，再用氯化钠和无水硫酸钠的混合物干燥。真空下浓缩经干燥的有机溶液，将残余物溶于乙醚中。该溶液冷至约0℃，加入600毫克（0.016摩尔）氢化铝锂。混合物在室温搅拌1小时，加入0.6毫升水，然后加入1.8毫升15%的氢氧化钠和0.6毫升水。将溶液过滤，滤液用氯化钠和无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机相，在硅胶上层析残余物，用含0.5%体积的三乙胺的己烷∶乙酸乙酯（3∶1，体积比）为洗脱液。合并含主要成分的洗脱液，蒸去其中的溶剂。制备盐酸盐，得到标题化合物。熔点为155°-157℃。

元素分析：C₂₀H₃₄ClNO

理论值%：C，70.66;H，10.08;N，4.12;

实测值%：C，70.83;H，9.79;N，3.89.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.28-6.48（m，4H）;1.28（s，3H）;0.85（m，3H）;0.75（d，3H，J＝7Hz）

用实例8提出的通用方法制得实例9-12中的化合物。

实例9

反式-（±）-1-（3-环戊基丙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为171°-174℃。

元素分析：C₂₁H₂₄ClNO

理论值%：C，71.66;H，9.74;N，3.98;

实测值%：C，71.53;H，9.46;N，4.06.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.19-6.48（m，4H）;3.60（t，2H，J＝7Hz）;1.25（s，3H）;0.78（d，3H，J＝7Hz）

实例10

反式-（±）-1-（环己基甲基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为80℃

元素分析：C₂₀H₃₂ClNO

理论值%：C，71.08;H，9.55;N，4.14;

实测值%：C，70.85;H，9.48;N，3.78.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.20-6.49（m，4H）;3.44（d，2H，J＝7Hz）;1.28（s，3H）;0.76（d，3H，J＝7Hz）

实例11

反式-（±）-1-（3-环己基丙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为195°-197℃

元素分析：C₂₂H₃₆ClNO

理论值%：C，72.20;H，9.92;N，3.83;

实测值%：C，71.98;H，9.79;N，3.85.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.19-6.48（m，4H）;3.60（t，2H，J＝7Hz）;1.28（s，3H）;0.75（d，3H，J＝7Hz）

实例12

反式-（±）-1-（3，3-二甲基丁基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为198°-200℃

元素分析：C₁₉H₃₂ClNO

理论值%：C，70.02;H，9.90;N，4.30;

实测值%：C，70.19;H，9.66;N，4.38.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.22-6.59（m，4H）;3.70-1.66（m，11H）;1.59（s，3H）;[1.42（s），1.37（s）3H];[1.16（d，J＝7H2），1.02（d，J＝7H2）3H];0.99（s，3H）;0.91（s，3H）

实例13

反式-（±）-1-（2-环己基乙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

将500毫克（2.4毫摩尔）反式-（±）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中向此溶液中加入244毫克（2.9毫摩尔）碳酸氢钠和554毫克（2.9毫摩尔）2-环己基乙基溴。将反应混合物回流1小时，然后冷至室温。混合物倒入冰中并调pH至约9.8。用乙醚萃取混合物，合并有机相并用无水碳酸钾干燥。真空下蒸去溶剂，得到690 毫升粗品。制备盐酸盐，得到总量为330毫克的顺式-（±）-1-（2-环己基乙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐。熔点为178°-180℃

元素分析：C₂₁H₃₄ClNO

理论值%：C，71.66;H，9.74;N，3.98;

实测值%：C，71.36;H，9.93;N，4.23.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.77（3H，d，J＝6Hz）;1.32（3H，s）;1.48-1.78（10H，m）;6.64（1H，dd）;6.78（1H，s）;6.87（1H，d，J＝6Hz）;7.18（1H，t，J＝6Hz）

用实例13中叙述的通用方法制得实例14-16中的化合物。

实例14

反式-（±）-1-（正戊基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₈H₃₀ClNO

理论值%：C，69.32;H，9.70;N，4.49;

实测值%：C，69.43;H，9.85;N，4.67.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.75（3H，d，J＝6Hz）;0.88（3H，t，J＝6Hz）;1.3（3H，s）;1.98（1H，m）;6.64（1H，dd）;6.75（1H，s）;6.83（1H，d，J＝7Hz）;7.15（1H，t，J＝9Hz）

实例15

反式-（±）-1-（4-甲基戊基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₂ClNO

理论值%：C，70.02;H，9.90;N，4.30;

实测值%：C，69.89;H，9.77;N，4.27.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.77（3H，d，J＝7Hz）;0.88（6H，d，J＝7Hz）;1.32（3H，s）;6.62（1H，dd）;6.76（1H，s）;6.83（1H，d，J＝6Hz）;7.15（1H，t，J＝6Hz）

实例16

反式-（±）-1-（3-甲基丁基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为155°-158℃

元素分析：C₁₈H₃₀ClNO

理论值%：C，69.32;H，9.70;N，4.49;

实测值%：C，69.50;H，9.66;N，4.45.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.77（3H，d，J＝6Hz）;0.89（6H，d，J＝6Hz）;6.62（1H，dd）;6.78（1H，s）;6.87（1H，d，J＝6Hz）;7.15（1H，t，J＝7Hz）

实例17

反式-（±）-1-（1-环戊基丙酮-3-基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为80°-100℃

向1.0克反式-（±）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶在60毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入5.0克3-环戊基丙烯-3-酮。将混合物在室温搅拌3小时，然后倒入乙醚和水的混合物中。用饱和氯化钠溶液洗涤混合物，分出有机相，用无水碳酸钾干燥并真空浓缩，得1.8克游离碱。该物质经二氧化硅树脂纯化并转变为盐酸盐，得到期望的化合物。进行元素分析时是按游离碱形式计算的。

元素分析：C₂₁H₃₁NO₂

理论值%：C，76.55;H，9.48;N，4.25;

实测值%：C，76.28;H，9.59;N，4.12.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.74（3H，d，J＝7Hz）;1.30（3H，s）;6.63（1H，d，J＝8Hz）;6.74（1H，s）;6.84（1H，d，J＝6Hz）;7.16（1H，t，J＝6Hz）

实例18

反式-（±）-1-〔R，S-（1-环戊基丙醇-3-基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

向反式-（±）-1-（1-环戊基丙酮-3-基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶在100毫升无水乙醚的溶液中加入2.0毫升1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液。将混合物回流90分钟并冷至约0℃。向混合物中加入5毫升乙酸乙酯，然后加入足量的水使之产生结晶。倾析法分出固体，所得滤液用无水碳酸钾干燥。将滤液真空浓缩后转变成盐酸盐，得到所需化合物。元素分析时是按游离碱形式计算的。

元素分析：C₂₁H₃₃NO₂

理论值%：C，76.09;H，10.03;N，4.23;

实测值%：C，76.07;H，10.09;N，4.01.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.54（3H，d，J＝6Hz）;1.28（3H，s）;3.62（1H，q，J＝10Hz）;6.6（1H，d，J＝8Hz）;6.71（2H，t，J＝9Hz）;7.1（1H，t，J＝9Hz）;7.47（1H，宽单峰）

用上面叙述的通用方法制得实例19-34的化合物。

实例19

反式-（±）-1-（3-氧代-4-甲基戊基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₀ClNO₂

理论值%：C，67.14;H，8.90;N，4.12;

实测值%：C，67.43;H，8.83;N，3.82.

实例20

反式-（±）-1-〔R，S-（3-羟基-4-甲基戊基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₂ClNO₂

理论值%：C，66.74;H，9.43;N，4.10;

实测值%：C，66.54;H，9.45;N，4.30.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.6（3H，t，J＝6Hz）;0.92（3H，t，J＝4Hz）;0.98（3H，t，J＝5Hz）;1.3（3H，s）;6.62（1H，d，J＝8Hz）;6.74（2H，m）;7.12（1H，t，J＝6Hz）;7.4-7.2（1H，）

实例21

反式-（±）-1-（5-正己烯基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₀ClNO

理论值%：C，70.45;H，9.34;N，4.32;

实测值%：C，70.68;H，9.13;N，4.16.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.77（3H，d，J＝6Hz）;1.3（3H，s）;4.92-5.06（2H，m）;5.74-5.9（1H，m）;6.64（1H，m）;6.76（1H，s）;6.85（1H，d，J＝7Hz）;7.16（1H，t，J＝7Hz）

实例22

反式-（±）-1-（正己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₂ClNO

理论值%：C，70.02;H，9.90;N，4.30;

实测值%：C，69.79;H，10.15;N，4.17.

H-NMR（CDCl₃）：δ0.76（3H，d，J＝6Hz）;0.82-0.92（3H，broad triplet）;1.3（3H，s）;6.63（1H，m）;6.75（1H，s）;6.85（1H，d，J＝7Hz）;7.17（1H，t，J＝7Hz）.

实例23

反式-（+）-1-〔S-（3-羟基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶，熔点为142-143℃

元素分析：C₂₂H₃₅NO₂

理论值%：C，76.48;H，10.21;N，4.05;

实测值%：C，76.64;H，10.48;N，4.17.

实例24

反式-（-）-1-〔S-（3-羟基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶，熔点为151°-152℃

[α]₅₈₉＝-64.9655，[α]₃₆₅＝-211.655

元素分析：C₂₂H₃₅NO₂

理论值%：C，76.48;H，10.21;N，4.05;

实测值%：C，76.71;H，10.43;N，4.05.

实例25

反式-（+）-1-〔R-（3-羟基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶，熔点为150°-151℃

[α]₅₈₉＝+73.6069，[α]₃₆₅＝+238.963

元素分析：C₂₂H₃₅NO₂

理论值%：C，76.48;H，10.21;N，4.05;

实测值%：C，76.24;H，9.92;N，4.18.

实例26

反式-（-）-1-〔R-（3-羟基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶，熔点为141°-143℃

[α]₅₈₉＝-68.81，[α]₃₆₅＝-223.88，

元素分析：C₂₂H₃₅NO₂

理论值%：C，76.48;H，10.21;N，4.05;

实测值%：C，76.40;H，10.35;N，4.01.

实例27

反式-（±）-1-〔R，S-（3-羟基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₂₂H₃₆ClNO₂

理论值%：C，69.18;H，9.50;N，3.67;

实测值%：C，68.97;H，9.37;N，3.70.

实例28

反式-（+）-1-（5-甲基己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

[α]₃₆₅＝+195.429

元素分析：C₂₀H₃₄ClNO

理论值%：C，70.66;H，10.08;N，4.12;

实测值%：C，70.42;H，9.95;N，4.09.

实例29

反式-（-）-1-（5-甲基己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

[α]₃₆₅＝-207.669

元素分析：C₂₀H₃₄ClNO

理论值%：C，70.66;H，10.08;N，4.12;

实测值%：C，70.40;H，10.31;N，4.32.

实例30

反式-（±）-1-〔R，S-（3-羟基己基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₂ClNO₂

理论值%：C，66.74;H，9.43;N，4.10;

实测值%：C，66.90;H，9.20;N，4.19.

实例31

反式-（±）-1-〔R，S-（3-甲氧基-3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

熔点为171°-173℃

元素分析：C₂₃H₃₈ClNO₂

理论值%：C，69.76;H，9.67;N，3.54;

实测值%：C，70.00;H，9.93;N，3.45.

实例32

反式-（±）-1-（3-氧代-正辛基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为122°-123℃

元素分析：C₂₁H₃₄ClNO₂

理论值%：C，68.55;H，9.31;N，3.81;

实测值%：C，68.82;H，9.51;N，3.71.

实例33

反式-（±）-1-（3-氧代-3-环己基丙基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为170°-173℃

元素分析：C₂₂H₃₅ClNO₂

理论值%：C，69.54;H，9.02;N，3.69;

实测值%：C，69.39;H，8.84;N，3.85.

实例34

反式-（±）-1-（3-氧代正己基）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₁₉H₃₀ClNO₂

理论值%：C，69.14;H，8.96;N，4.12;

实测值%：C，69.36;H，8.85;N，4.34.

实例35

反式-（±）-1-〔3-（2-噻吩基）丙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

A.3-（2-噻吩基）丙酰氯

将5.0克（0.032摩尔）3-（2-噻吩基）丙酸溶于2毫升二氯甲烷和25毫升草酰氯中，向此溶液中慢慢加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。待气体逸出后，将反应混合物真空浓缩，向残余物中加入20毫升己烷。过滤所得的混合物，真空浓缩滤液。所得到的化合物3-（2-噻吩基）丙酰氯直接用于下一步反应。

B.将1.0克（4.9毫摩尔）反式-（±）-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶和2.6克1，8-双（二甲基氨基）萘溶于30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向此溶液中滴入2.2克（0.0126摩尔）3-（2-噻吩基）丙酰氯溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物在室温搅拌约1小时，然后倒入250毫升水中。混合物用乙酸乙酯萃取5次，每次100毫升。合并有机萃取液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再用氯化钠和无水硫酸钠的混合物干燥。真空蒸发有机相，残余物溶于200毫升甲苯中。将此混合物蒸发，残余物溶于50毫升四氢呋喃。混合物冷至约0℃，向其中加入5毫升Red-Al（3.4M氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠的甲苯溶液，Aldrich化学公司产品，Milwaukee，Wisconsin）在50毫升四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在室温搅拌约1小时，加入100毫升pH10的缓冲液。用乙酸乙酯萃取此溶液2次，每次100毫升。合并有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用氯化钠和无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶液，残余物溶于50毫升乙酸乙酯中。混合物用1N盐酸萃取2次，每次100毫升，合并酸性萃取液，用乙醚洗涤。用氢氧化钠将水相混合物的pH调至9.8，用总量为200毫升的乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用氯化钠饱和水溶液洗涤，用氯化钠和无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物经层析，用含0.5%体积三乙胺的己烷∶乙酸乙酯（3∶1，体积比）作洗脱液。制备盐酸盐，得到标题化合物。熔点为101°-103℃

元素分析：C₂₀H₂₈ClNOS

理论值%：C，65.64;H，7.71;N，3.83;

实测值%：C，65.37;H，7.98;N，4.02.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.21-6.50（m，7H）;1.27（s，3H）;0.77（d，3H，J＝7Hz）

按照上述通用方法制得其余实例中的化合物。

实例36

反式-（+）-1-〔3-（2-噻吩基）丙基〕-3，4- 二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶，熔点为110°-112℃

元素分析：C₂₀H₂₈ClNOS

理论值%：C，65.64;H，7.71;N，3.83;

实测值%：C，65.40;H，7.49;N，3.77.

H-NMR（CDCl₃）：δ7.4-6.54（m，7H）;3.46-1.7（m，13H）;1.34（s，3H）;0.76（d，3H，J＝7Hz）

实例37

反式-（-）-1-〔3-（2-噻吩基）丙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

M⁺＝329

元素分析：C₂₀H₂₈ClNOS

理论值%：C，65.64;H，7.71;N，3.83;

实测值%：C，65.94;H，7.49;N，3.95.

实例38

反式-（±）-1-〔2-（2-噻吩基）乙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为117°-119℃

元素分析：C₁₉H₂₆ClNOS

理论值%：C，64.84;H，7.45;N，3.98;

实测值%：C，65.09;H，7.62;N，3.69.

实例39

反式-（±）-1-〔3-氧代-3-（2-噻吩基）丙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为118°-120℃

元素分析：C₂₀H₂₆ClNO₂S

理论值%：C，63.22;H，6.70;N，3.67;

实测值%：C，62.78;H，6.31;N，3.68.

实例40

反式-（±）-1-〔R，S-〔3-羟基-3-（2-噻吩基）丙基〕〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐，熔点为97°-99℃

元素分析：C₂₀H₂₈ClNO₂S

理论值%：C，62.89;H，7.39;N，3.67;

实测值%：C，62.79;H，7.36;N，3.73.

实例41

反式-（±）-1-〔3-（3-噻吩基）丙基〕-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐

元素分析：C₂₀H₂₈ClNOS

理论值%：C，65.64;H，7.71;N，3.83;

实测值%：C，65.42;H，7.52;N，3.92.

如前所述，本发明化合物可用于阻滞mu或卡巴受体的兴奋剂效应。因此，本发明也提供了阻滞哺乳动物mu或卡巴受体的方法，该方法包括将本发明化合物的受体阻滞剂量给予需要阻滞mu或卡巴受体的哺乳动物。

术语“受体阻滞剂量”在此处是指对于需要阻滞mu或卡巴受体的哺乳动物，为达到阻滞mu或卡巴受体的目的所需要给予的化合物的量。这些活性化合物在很宽的剂量范围内都是有效的。例如，通常日剂量约为0.05-250毫克/千克体重范围。在治疗成年人时，最好的剂量范围约为0.5-100毫克/千克，单次给或分次给均可。但是，应当注意的是，实际给予的化合物量将由医生根据有关情况（包括治疗的病症、选择使用的化合物、年龄、体重、各个病人的反应、病人症状的严重程度、和选择的给药途径）决定。因此，上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。该化合物可通过各种途径给药，如口服、经皮肤、皮下、鼻内、肌内和静脉内给药。

已经证明，各种生理功能都受脑中mu和卡巴受体的影响。因此，可以认为，本发明化合物能治疗哺乳动物的各种与这些受体有关的疾病，如饮食疾病、鸦片制剂过量、抑郁、吸烟、醇中毒引起的性机能障碍、休克、中风、脊柱损伤和头部创伤。因此，本发明也提供了根据上述阻滞mu或卡巴受体兴奋剂效应治疗上述疾病的方法。

已经发现，本发明化合物在类鸦片物质受体结合试验中显示出极好的活性，在该试验中测定了化合物阻滞mu或卡巴受体的能力。试验方法如下。

将用于做mu和delta位点试验的Sprague Dawley雄大鼠和用于做卡巴位点试验的Hartley雄性豚鼠断头处死，取出脑组织。将用以做mu和delta位点试验的去掉小脑的大鼠脑组织和用以做卡巴位点试验的豚鼠的脑皮层，在聚四氟乙烯和玻璃匀浆器中制成匀浆。将上清液Ⅰ（丸片Ⅳ），按1.33克/毫升的浓度在氮冷冻器中冷冻，用前贮存期不要超过5周，使用前将丸片用生理缓冲液再水化。

mu和delta位点试验时，将不同浓度的试验化合物（0.1-1000毫微摩尔）、Kreb-Hepes缓冲液（pH7.4）和³H配位体于室温下加入聚苯乙烯试管中。然后，再加入于37℃预培养20分钟的再水化组织，以引发反应。将反应混合物在37℃水浴中培养20分钟。用经Krebs-Hepes缓冲液（pH7.4）中浸泡过的Whatman GF/C玻璃过滤器迅速过滤，（Amicon vacuummanifolds），使反应终止。然后将过滤器用5毫升冰冷的Krebs-Hepes缓冲液（pH7.4）洗2次。将洗过的过滤器放在闪烁瓶中，加入10毫升PCS，（Amersham），用Searle D-300β-计数器计数样品。试验重复三次，计算平均值和标准误。此方法稍加修改即可用于卡巴位点试验。先用100毫微摩尔浓度的mu和delta受体位点阻滞剂预处理组织。反应混合物在37℃培育45分钟。

按照下面的公式用minitab统计方法计算K_i值：

K_{i} = \frac{{IC}_{50}}{1 + \frac{3_{H} 配位体浓度}{K_{D}}}

其中IC₅₀是置换50%³H配位体的试验化合物浓度，K_D是³H配位体在受体位点的解离常数。

在类鸦片物质受体结合试验中，对本发明某些化合物的评价结果列于下面表Ⅰ中。表中第一栏列出被评价的化合物实例号;第2栏是mu受体试验的Ki值，以毫微摩尔表示;第3栏是卡巴受体试验的Ki值，以毫微摩尔表示。表中还有一部分，即在表Ⅰ-Ⅳ中的化合物A-F，它们都是已知的化合物，对它们也进行了评价，目的是将它们和本发明化合物的活性进行比较。化合物A-F分别为下述化合物：

化合物A：4β-（3-羟基苯基）-3β，4α-二甲基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐

化合物B：3-（1，3α，4β-三甲基-4α-哌啶基）苯酚盐酸盐

化合物C：3-〔4β-（3-羟基苯基）-3β，4α-二甲基-哌啶子基〕苯基乙基甲酮马来酸盐

化合物D：3-（3α，4β-二甲基-1-苯乙基-4α-哌啶基）苯酚盐酸盐

化合物E：纳洛酮

化合物F：naltrexone

表Ⅰ

类鸦片物质受体结合置换试验

试验化合物 Ki Ki

实例号 Mu（nM）卡巴（nM）

1 1.10 5.20

2 5.61 5.79

3 2.95±1.12 13.89±6.66

4 0.46±0.20 6.04±0.44

6 0.94 7.18

7 12.06 1.04

8 0.62 -

9 0.37±0.07 3.41±0.08

10 17.10 28.2

11 0.49 2.34

13 0.65±0.12 2.32±0.26

14 4.33 -

15 1.25±0.40 9.43±1.67

16 31.75 70.10

17 0.84 0.55

18 0.41 5.47

21 1.61 -

22 0.29 9.62

23 0.41±0.09 2.02±0.46

24 1.40±0.61 11.45±4.29

25 2.40±0.61 11.45±4.29

26 2.24±0.17 14.29±2.10

27 0.22±0.03 5.04±0.58

28 0.89 1.91

29 1.36 3.04

31 0.77 3.82

35 0.56 6.10

36 0.20±0.08 3.29±1.02

37 1.78±0.10 12.47±1.34

38 5.28 -

40 0.50 11.70

41 - 10.30

表Ⅰ（续）

试验化合物 Ki Ki

实例号 Mu（nM）卡巴（nM）

化合物 A 1.0 22.7

化合物 B 80.0 833.0

化合物 C 5.4 208.0

化合物 D 1.2 51.0

化合物 E 6.3 66.4

化合物 F 0.8 3.8

在对小鼠进行mu和卡巴类鸦片受体拮抗剂的体内试验中，本发明化合物也显示出良好的活性。用以证实这一活性的方法如下。

为了测定体内类鸦片受体拮抗作用，用小鼠进行扭体试验，这种试验通常用以测定止痛作用。小鼠的扭体反应，先是腹肌收缩，然后是后肢伸展。将0.6%的乙酸按1毫升/100克体重的体积注入腹膜以诱发扭体反应。5只雄鼠（Charles River，Portage，MI）禁食过夜后，分别重约20-22克。注入乙酸后5分钟，开始观察扭体反应10分钟。用对照组的平均扭体次数计算扭体的抑制百分率。每个剂量用5只小鼠。

将不同剂量各种有效的类鸦片物质拮抗剂与止痛剂量的吗啡（典型的mu类鸦片受体兴奋剂）和止痛剂量的U-50488H（典型的卡巴类鸦片受体兴奋剂）一起给予小白鼠。剂量分别为1.25和2.5毫克/千克，皮下注射。这些剂量对扭体反应的抑制率为90 -100%。各种有效的拮抗剂都用1.25毫克/千克的剂量（s.c.）与吗啡和U-50488一起进行试验。如果对吗啡或U-50488的止痛效应产生明显的拮抗作用，那就降低剂量再进行试验，以便得出一条完整的剂量-反应曲线并计算出拮抗50%的剂量（AD₅₀）。AD₅₀是由概率一绘图数据的线性回归方程计算出来的，它的意思是将兴奋剂的止痛效应抑制50%所需要的剂量。给予乙酸前20分钟注射试验药物和典型的兴奋剂。

上述小鼠扭体试验的结果列于下面表Ⅱ中。表中第1栏是试验化合物号;第2栏是对抗mu受体的AD₅₀（毫克/千克）;第3栏是对抗卡巴受体的AD₅₀（毫克/千克）。

表Ⅱ

小鼠扭体试验

试验化合物 mu 卡巴

实例号 AD₅₀（毫克/千克） AD₅₀（毫克/千克）

1 0.26 0.22

2 0.21 0.29

3 0.08 0.095

4 0.35 0.23

5 1.01 0.54

6 0.13 0.22

7 0.11 0.12

8 0.21 0.64

9 0.12 0.13

10 0.46 0.34

11 0.19 0.35

12 0.56 0.42

13 0.10 0.12

14 0.37 0.60

15 0.11 0.09

16 0.87 0.62

17 0.21 0.19

18 0.04 0.08

20 0.14 0.35

22 0.05 0.11

23 0.01 0.07

24 0.05 0.24

25 0.03 0.36

26 0.07 0.52

27 0.07 0.14

28 0.08 0.22

表Ⅱ（续）

试验化合物 Mu 卡巴

实例号 AD₅₀（毫克/千克） AD₅₀（毫克/千克）

29 0.35 0.89

30 0.11 0.47

31 1.42 0.44

32 0.17 3.50

33 0.12 0.26

35 0.22 0.30

36 0.05 0.11

37 0.24 0.65

38 0.25 0.25

40 0.065 0.14

41 0.12 0.24

化合物A 0.05 0.92

化合物B 0.74 2.50

化合物C 0.14 4.5

化合物D 0.16 1.38

化合物E 0.08 1.12

化合物F 0.05 0.06

有材料证明，类鸦片物质拮抗剂和哺乳动物卡巴-类鸦片物质受体间的相互作用，可以产生明显的利尿作用，例如参见Leander“The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics”，224卷，第1期，89-94页（1983）。因此，为了进一步证实本发明化合物阻滞卡巴受体的能力，又用大鼠利尿试验评价了本发明化合物，这一试验是按照Leander等人在“Drug Development Research”4：421-427 （1984）中描述的方法进行的。

按照这一方法，将60只重约300-500克的Long-Evans雄性大鼠（Charles River Breeding实验室，Portage，MI）单独或成对地置于饲养笼内，室内温度为23℃，照明时间是早6∶00到晚6∶00。除测量排尿量期间外，其它时间均提供饲料和水。动物可重复使用，但每周不超过2次。

在测定本发明化合物的拮抗活性时，每只动物注入0.08毫克/千克的二甲唑辛，有效的卡巴兴奋剂，以诱导排尿。然后给动物注射不同剂量的试验化合物。测定排尿量时，从笼中取出动物，称重，注射，然后放入代谢笼内5小时。将排出的尿经漏斗导入有刻度的量筒内。在指定时间间隔内测量累积尿量，通常在注射后的2和5小时测量。

将盐形式的化合物溶于蒸馏水中。需要时，将化合物溶于含有几滴乳酸或者盐酸的蒸馏水中并小心温热。所有注射剂都按1毫升/千克体重的体积皮下注射。在进行拮抗作用试验时，在身体的每一侧各注射一次。

大鼠利尿研究的结果列于下面表Ⅲ中。表中，第1栏是试验化合物的实例号;第2栏是注射二甲唑辛和试验化合物后2小时，使排尿量减少到由0.08毫克/千克单独的二甲唑辛所产生效应的50%时所需要注入的化合物的量（毫克/千克）;第3栏是注射二甲唑辛和试验化合物后5小时，使排尿量减少到由0.08毫克/千克单独的二甲唑辛所产生效应的50%时所需要注入的化合物的量（毫克/千克）。

表Ⅲ

大鼠利尿试验

（毫克/千克）

AD₅₀

试验化合物实例号 2小时 5小时

3 0.27 0.39

4 0.17 0.46

5 1.91 0.92

6 - 0.67

7 1.30 1.38

8 3.77 3.33

9 2.40 0.79

10 14.90 3.90

11 1.90 1.02

12 7.89 8.13

14 0.78 0.69

15 0.27 0.39

16 7.70 4.45

22 1.31 0.70

23 0.40 0.38

35 2.20 1.04

36 4.65 1.65

37 2.92 1.66

38 - 2.00

40 3.78 1.44

41 2.70 1.90

化合物A 4.09 2.65

化合物E 2.71 3.49

化合物F 2.17 2.45

另外，本发明化合物还具有减少动物食物消耗数量的能力。用下面的试验来评价本发明化合物减少Zucker大鼠消耗食物和水的能力。

训练3-4个月年龄的肥大的Zucker鼠每天只在早8：00到下午4：00进食。这样体重的增加约等于随意喂食时的增加量。大鼠可以随时喝到水。每组四只，雌雄各两只，一共四组。其中的一组作为对照组。另外三组为试验组，皮下给予欲评价的化合物。试验化合物用含有10%体积二甲亚砜的生理盐水配制。

在下次试验之前，保持四天不给动物用药。测量最初4小时内每只大鼠消耗食物和水的情况。一种化合物连续试验三天。用试验当天的食物消耗为对照，药物效应用百分数表示。

试验结果列于下面表Ⅳ。表中第1栏是被评价化合物的实例号;第2栏是以毫克/千克表示的ED₂₀值，ED₂₀代表试验最初4小时内为减少20%的食物消耗所需要的被试化合物的剂量（毫克/千克）。

表Ⅳ

食物消耗试验

试验化合物的实例号 ED₂₀（毫克/千克）

1 0.08

2 1.25

3 0.29

4 0.05

6 0.33

7 0.34

8 0.44

9 1.25

10 1.25

11 0.15

13 4.56

14 4.47

15 3.65

16 ＞20.0

17 0.31

18 0.07

20 0.91

21 9.37

22 0.78

23 0.05

24 0.12

25 0.13

26 0.35

表Ⅳ（续）

试验化合物的实例号 ED₂₀（毫克/千克）

27 0.04

28 0.12

29 0.31

35 0.08

36 0.05

37 0.19

40 0.11

化合物A 0.55

化合物B 3.99

化合物C 3.72

化合物D 0.94

化合物E 1.40

化合物F 2.05

虽然本发明化合物可以不经配方而直接服用，但最好将它与药用载体、稀释剂或赋形剂一起组成药用配方使用。这样的组合物中将含有0.1-90.0%重量的本发明化合物。因此，本发明也提供了含有本发明化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂的药用配方。

在制备本发明化合物的组合物时，通常将有效成分与载体混合，或用载体稀释，或者包在胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。用作稀释剂的载体可以是固体、半固体或液体材料，它的作用是作为有效成分的载体、赋形剂或介质。因此，组合物的剂型有片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、香囊剂、扁囊剂、驰剂、乳液、溶液剂、糖浆剂、悬浮液、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、以及软和硬明胶胶囊。

合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇，甘露醇，淀粉类，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁，水和矿物油。配方中也可包括润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或香味剂。通过本领域熟知的方法，还可将本发明的配方制成在给病人用药后能快速、持久或延迟释放有效成分的剂型。

为了口服用药，最好将本发明化合物与载体和稀释剂混合，并压制成片剂或封在明胶胶囊中。

组合物最好配制成单位剂量形式，每一剂量含有约1-500毫克、更多的是约5-300毫克有效成分。术语“单位剂量形式”实际上是指适合于人体和其它哺乳动物作为单次剂量的独立单位，每一单位含有与适当药用载体混合的、为得到预期治疗效果计算出的预先确定数量的有效物质。

为了更充分地阐明本发明的实施方法，提供了以下的配方实例。这些实例仅作说明，无意限制本发明的范围。这些配方可以使用本发明的任一化合物作为有效化合物。

配方1

用下述成分制得硬明胶胶囊剂：

每个胶囊中重量浓度

含量（%）

反式-（+）-1-〔S-（3-羟基-

3-环己基丙基）〕-3，4

-二甲基-4-（3-羟基苯基）

哌啶盐酸盐 250毫克 55.0

每个胶囊中含量重量浓度（%）

干淀粉 200毫克 43.0

硬脂酸镁 10毫克 2.0

460毫克 100.0

将上述成分混合，将入硬明胶胶囊中，每个含460毫克。

配方2

每个含20毫克药物的胶囊制备如下：

每个胶囊中重量浓度

含量（%）

反式-（±）-1-〔R-（3-

羟基-3-环己基丙基）〕-3，4

-二甲基-4-（3-羟基苯基）

哌啶 20毫克 10.0

淀粉 89毫克 44.5

微晶纤维素 89毫克 44.5

硬脂酸镁 2毫克 1.0

200毫克 100.0

将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后通过45号美国筛，装入硬明胶胶囊中。

配方3

每粒含100毫克有效成分的胶囊制备如下：

每个胶囊中重量浓度

含量（%）

反式-（±）-1-（3-氧代

正辛基）-3，4-二甲基-4

-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐 100毫克 30.0

聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 5.0微克 0.02

粉末状淀粉 250毫克 69.98

350.05毫克 100.0

将上述成分充分混合，装入空明胶胶囊中。

配方4

每片含10毫克有效成分的片剂制备如下：

每片含量重量浓度（%）

反式-（±）-1-（5-甲基己

基）-3，4-二甲基-4-（3

-羟基苯基）哌啶马来酸盐 10毫克 10.0

淀粉 45毫克 45.0

微晶纤维素 35毫克 35.0

聚乙烯吡咯烷酮（10%的

水溶液） 4毫克 4.0

羧甲基淀粉钠 4.5毫克 4.5

硬脂酸镁 0.5毫克 0.5

滑石 1毫克 1.0

100毫克 100.0

将有效成分、淀粉和纤维素通过45号美国筛并充分混合。再将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过14号美国筛。所得颗粒在50-60℃干燥并通过18号美国筛。将预先通过60号美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合后，在压片机上压片，得到重100毫克的片剂。

配方5

用下列成分制备片剂：

每个胶囊中重量浓度

含量（%）

反式-（±）-1-〔S-（3-

羟基-3-环己基丙基）〕-3，

4-二甲基-4-（3-羟基苯基）

哌啶盐酸盐 250毫克 38.0

微晶纤维素 400毫克 60.0

烘制过的二氧化硅 10毫克 1.5

硬脂酸 5毫克 0.5

665毫克 100.0

将各组份混合后压制成片，每片重665毫克。

配方6

每5毫升剂量含5毫克药物的悬浮剂制备如下：

每5毫升悬浮剂

反式-（±）-1-（3-羟基正己基）-

3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌

啶盐酸盐 5毫克

羧甲基纤维素钠 50毫克

每5毫升悬浮剂

糖 1.25毫升

苯甲酸溶液 0.10毫升

香味剂适量

着色剂适量

水加至5毫升

将药物通过45号美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成调匀的糊状物。将苯甲酸溶液、香味剂和着色剂用一些水稀释后在搅拌下加到糊状物中。然后加入足量的水，得到所需要的体积。

配方7

制备含有下述成分的气雾剂溶液：

重量浓度（%）

反式-（±）-1-〔R-（3-甲氧基-

3-环己基丙基）〕-3，4-二甲基-4

-（3-羟基苯基）哌啶盐酸盐 0.25

乙醇 29.75

推进剂22（一氯二氟甲烷） 70.00

100.00

将有效化合物与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，转移到灌装设备中。然后将所需量的液体加到不锈钢容器中并用剩余量的推进剂进一步稀释。在容器上装上阀门。

Claims

1、制备式(Ⅰ)所示化合物的反式-3，4-异构体或其药学上适用的盐的方法，

其中R¹是氢或C₁-C₄烷酰基；

R²是氢；

R³是C₄-C₈环烷基，C₄-C₈环烯基，C₁-C₆烷基，

C₂-C₆链烯基，C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烷基，C₁-C₄烷基取代的C₄-C₈环烯基或噻吩；

n是1，2或3；

该方法包括

A)将下式所示化合物还原

式中R¹、R²、R³和Z的定义与式(Ⅰ)中的有关定义相同；或者

B)使下式所示化合物与其中Y是好的离去基团，R³和Z的定义与式(Ⅰ)

中的有关定义相同的式Y-CH₂CH₂-Z-R³化合物反应

式中R¹和R²的定义与式(Ⅰ)中的有关定义相同，或者

C)使下式所示化合物与其中R³的定义与上述相同的CH₂=

的化合物反应，得到Z是

的化合物，

式中R¹和R²的定义与上述相同；或者

D)将下式所示化合物还原，得到其中Z是

并且R⁴是氢的化合物，

式中R¹、R²和R³的定义与上述相同；以及

E)在需要时将所得到的式(Ⅰ)化合物转化成盐。

2、根据权利要求1中所述的方法，其中原料化合物中的R¹是氢。

3、根据权利要求1中所述的方法，其中原料化合物中的R²是氢。

4、根据权利要求1中所述的方法，其中原料化合物中的Z是

并且R⁴是氢。

5、根据权利要求1中所述的方法，其中原料化合物中的R³是环己基。

6、根据权利要求1中所述的方法，其中将反式（+）-1-[S-（3-氧-3-环己基丙基）]-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）-哌啶还原以制成反式-（+）-1-[S-（3-羟基-3-环己基丙基）]-3，4-二甲基-4-（3-羟基苯基）哌啶。