CN101772304A - 直接可压缩的右旋糖 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及直接可压缩的右旋糖组合物，通过压缩和后续造粒制备该直接可压缩的右旋糖组合物的方法，以及使用直接可压缩的右旋糖组合物制备片剂形式的药物配制剂或食品配制剂的方法。本发明进一步涉及药物或食品配制剂，它包括直接可压缩的右旋糖组合物，和直接可压缩的右旋糖组合物用于药物和食品配制剂的制备中的用途。
Description
本发明涉及直接可压缩的右旋糖组合物，通过压缩和后续造粒制备该直接可压缩的右旋糖组合物的方法，以及使用直接可压缩的右旋糖组合物制备片剂形式的药物配制剂或食品配制剂的方法。本发明进一步涉及药物或食品配制剂，它包括直接可压缩的右旋糖组合物，和直接可压缩的右旋糖组合物用于药物配制剂和食品配制剂的制备中的用途。
压制片剂(compressed tablet)代表了最流行药物剂型，全部处方的约一半配药给了压制片剂。目前有工业制备压制片的三种基本方法。这些是直接压缩，干法成粒随后压缩，以及湿造粒随后干燥和压缩。
该直接压缩方法包括利用压片机(tablet press)直接压实(compact)活性成分与一种或几种惰性材料(称作赋形剂)的共混物。这一方法提供了只有少数生产步骤的优点但也具有许多技术限制。例如，如果足够均匀的混合物能够通过简单混合来获得，混合物的流动性质是令人满意的和混合物的各成分允许直接压缩，则直接压缩是唯一可使用的。
当由于所使用的活性物质或其它成分的性质而不能使用直接压缩时，常常是这样的情况，则使用称作造粒的方法。造粒是其中初级粉末颗粒被制成称作粒料的较大实体的方法。该造粒允许防止粉末混合物的成分的离析，改进粉末混合物的流动性质，和改进粉末混合物的压实特性。
造粒方法能够被分成两种基本类型，即湿法，它在该方法中使用液体，和干法，其中不使用液体。湿造粒法是最常常使用的并且包括许多步骤，其中包括：通过使用低剪切或高剪切混合器或流化床加以搅拌而在造粒流体的存在下进行活性成分和赋形剂的干燥初级粉末颗粒(dryprimary powder particle)的聚结，湿法筛分除去较大的团块，干燥该造粒产物，以及研磨或筛分该干燥的造粒产物以获得具有所需粒度分布的造粒产物。所获得的造粒产物随后被形成片剂、装入胶囊中或填充在小袋中。
在干法造粒方法中，初级粉末颗粒在高压下聚结。在制药业，两种方法通常用于干法造粒。大的片剂(已知为“块(slug)”)是在重型压片机中生产的(已知为“压块(slugging)”的方法)或粉末在两个辊中压实以生产所谓“薄片”(已知为“辊压实”的方法)。在两种情况下中间产品通过使用合适的研磨技术破碎以生产粒状材料，它通常被筛分以分离所需的粒度级分。干法造粒方法特别可用于在湿造粒之后无法充分压缩的活性成分或易潮的或受热即分解的那些活性成分。
对于干法造粒，两种不同的装置是必需的：第一种，将干燥粉末压实成压紧物的装置(“压实机”)，和第二种，将这些压实物破碎成粒料的装置(“造粒机”)。在商购的辊压实机中，辊压实和造粒即压实物破碎成粒料的过程常常结合在单个压实机/造粒机(通常已知为“辊压实机”)中。
由以上方法生产的压制片剂常常由食品成分(对于食品相关的压制片的情况)或一种或多种活性成分(对于药物压制片剂的情况)和几种惰性材料(称为赋形剂)组成。目前用于制备片剂的许多压片用赋形剂一般根据它们的功能来分类，如(i)稀释剂(也被称作增量剂(bulking agent)和填料)，例如乳糖和山梨糖醇，它们提供一定量的能够精确地形成为压片的材料，(ii)粘结剂，例如甲基纤维素，它将各成分一起保持在压片中，(iii)润滑剂，例如硬脂酸镁或聚乙二醇，它改进该压片从压片机的模头和冲模上的松脱性，和(iv)崩解剂，例如淀粉或纤维素，它在片剂放入到流体环境中时帮助促进片剂的破裂，和(v)其它物质，如乳化剂和表面活性剂。
如上所述，当使用直接压缩方法时，赋形剂的选择是高度关键性的。尤其，该活性成分和该赋形剂需要是直接可压缩的，即需要具有良好的流动性质和为生产高强度片剂所需要的压缩特性。适合于直接压缩的赋形剂是现有技术中众所周知的并且包括，例如各种糖，如乳糖和蔗糖，和糖醇，如山梨糖醇和甘露糖醇。
粉末形式的右旋糖(D-葡萄糖)是糖的一种，它已经在由直接压缩方法形成的片剂中用作稀释剂。通常描述了右旋糖的三种晶型。这些是(i)α右旋糖一水合物，它在传统上通过缓慢结晶，和通过冷却从淀粉水解得到的具有高葡萄糖含量的过饱和糖浆剂来生产的，(ii)无水α右旋糖，它一般通过将α右旋糖一水合物溶解在60℃-65℃的水中，例如在高压釜中在高真空下和在小心控制的条件下，所生产的，和(iii)无水β右旋糖，它典型地通过在高温下的结晶过程来生产。
然而，右旋糖的上述单晶形式不具有足够的压缩性。一般接受的是，具有足够的压缩性质和适合于制备具有所需性能的片剂的粉末形式的右旋糖的制备，需要α右旋糖一水合物与添加剂如麦芽糖、麦芽糖糊精或具有较高聚合度(DP)的其它多糖的混合，或右旋糖的无水α和β形式的混合组合物的生产，例如通过具有高的干物质含量的葡萄糖糖浆的雾化所进行的生产。
US 2005/020284A1公开用于抑制胃液反流的嚼片形式的药物组合物，它包括海藻酸或它的盐，水溶性碳酸根前体，钙盐，第一种本体增甜剂，和粘结剂。在使钙盐适合于压片的方法中，碳酸钙用能够是右旋糖的本体增甜剂造粒。然而，本体增甜剂的量低于50wt％。
US-A-4,072,535教导主要由预压实淀粉粉末组成的自由流动性的粘结剂-崩解剂粉末材料。根据这一文件，干造粒法可用于制备直接可压缩的淀粉组合物。
US 4,327,077公开道，右旋糖一水合物能够在压缩的可咀嚼抗酸剂片剂中用作直接压缩载体。在这些抗酸剂片剂中该右旋糖一水合物用作再结晶的脂肪物质如巧克力和抗酸剂的合并颗粒的粘结剂。根据US4,327,077，一水合物形式的所使用的右旋糖可以是几种所提及的商购的直接可压缩的右旋糖制剂中的一种。然而这些右旋糖制剂已知含有5％到6％的麦芽糖、麦芽三糖和具有较高DP的麦芽糖糊精，并且一般通过具有在93％至99％范围内的右旋糖当量(DE)的葡萄糖浆的雾化来获得。
此外，US 2002/0122823A1描述了能够在口腔中咀嚼或崩解的片剂，它包括：药物学上活性成分，和包含直接可压缩的右旋糖一水合物和三氯半乳蔗糖的基质，其中片剂基本上不含脂肪并且基质基本上不含非糖、水溶性聚合物粘结剂。然而，所使用的“直接可压缩的右旋糖一水合物”的生产方法没有被公开。US 2002/0122823A1仅仅描述到，直接可压缩的右旋糖是具有100-500μm的平均粒度的一水合物形式的右旋糖，其中这一平均粒度据说是为了赋予配制剂以足够的流动性和压缩性所需要的。
适合于直接压缩生产片剂的具有高压缩性和高右旋糖含量和纯度的粉末形式的另一种右旋糖制剂可从US 6,451,122B1获知。在其中描述的右旋糖是无水右旋糖，其特征在于至少等于99％的右旋糖含量，至少等于95％的无水α晶形含量，至多等于1％的水含量，至少等于80N的由试验A测定的压缩性，和在150μm至200μm范围内的平均直径。这一粉末状右旋糖是通过相当复杂的方法制备的，它包括让起始右旋糖即具有高右旋糖含量和主要呈现α形式的右旋糖粉末(它们能够通过结晶或雾化获得)进行采用水或葡萄糖浆作为粘结剂的干造粒过程。
鉴于以上事实，仍然需要以简单、成本有效和可再现的方式可获得的适合用作药物或食品配制剂中的成分的具有优异的流动性、易碎性(friability)和/或压缩性的右旋糖组合物。
这一需要是通过直接可压缩的右旋糖组合物的提供来满足，该组合物可通过根据本发明的第一方面的干造粒方法获得。这一方法包括以下步骤：(a)提供粉末形式的起始右旋糖组合物，(b)通过(i)采用压实辊进行辊压实而形成薄片或(ii)采用单冲模(single-punch)或回转(rotary)型的压片机进行压块以形成块，来压实该起始右旋糖组合物，(c)将在步骤(b)中获得的薄片或块破碎以形成粒料，和(d)筛分该粒料，以获得具有所给定的粒度分布的呈现粒料形式的直接可压缩的右旋糖组合物。
令人吃惊地发现，普通的、商购的右旋糖一水合物利用辊压实或压块所进行的压缩和随后的造粒，会得到高度适合用于例如袋剂和胶囊剂和用于形成片剂的右旋糖造粒产物。尤其，与通常使用的右旋糖相比，本发明的直接可压缩的右旋糖组合物允许生产具有更高片剂硬度的片剂。这进而允许更具活性的成分的引入，同时保持一定的片剂硬度。还有可能制造更小和“更好”的片剂尺寸，同时仍然提供特殊和足够剂量的活性成分。此外，直接可压缩的右旋糖组合物允许使用较低的压缩力制备具有一定硬度的片剂。另外，在将直接可压缩的右旋糖组合物压缩成片剂之后，没有观察到加帽(capping)。最终，使用本发明的直接可压缩的右旋糖组合物所生产的片剂的易碎性是较低的和，因此，更耐装运和耐操作磨损。
用于本发明的背景中的起始右旋糖组合物包括至少50wt％右旋糖，优选至少60％、70％或80wt％右旋糖，更优选至少90wt％右旋糖，和甚至更优选95％-100wt％右旋糖。最优选，起始右旋糖组合物包括至少98％，至少99％，或至少99.5wt％右旋糖。在起始右旋糖组合物内所含的右旋糖典型地是α右旋糖一水合物，或α右旋糖一水合物和无水α右旋糖的混合物，和/或无水β右旋糖，前提条件是直接可压缩的右旋糖组合物的水分含量是至少2％，优选4％，更优选7％，或甚至在7到12％之间，或高达10-12％。优选，右旋糖是α右旋糖一水合物。根据欧洲药典，右旋糖一水合物含有7-9.5％水，和根据美国药典，含有7.5-9.5％水。
包括在起始右旋糖组合物中的物质可以，例如，包括通常已知的赋形剂，如稀释剂(增量剂或填料)，粘结剂，润滑剂，崩解剂，和其它化合物。例如，可存在润滑剂，如硬脂酸镁和其它相关的硬脂酸盐，硬脂酸，聚乙二醇，硬脂基富马酸钠盐，氢化蓖麻油或植物油，滑石或它们的混合物，它们的总量为基于总组合物的重量的0.01-10wt％。其它赋形剂的例子是现有技术中已知的和/或这里在下文中提及。
根据本发明，如果存在，该附加的成分被均匀地掺混以提供均匀的起始右旋糖组合物，它随后被压实。任何普通的混合器例如螺条混合器(ribbon mixer)或拌合机例如双壳拌合机(twin shell blender)，能够用于掺混粉末形式的成分混合物，直至形成均匀混合物为止。
在本发明的优选实施方案中，压实起始右旋糖组合物的步骤(b)是通过使用至少两个压实辊由辊压实法进行，形成所谓的薄片(一种类型的压实物)。两个压实辊在相反的方向上旋转以驱使起始右旋糖组合物进入到在该压实辊之间的缝隙。所赋予的压力会增强在起始右旋糖组合物的粉末颗粒的固体表面之间的粘结力，并导致薄片的形成。辊压力、辊隙和辊速度能够由所属技术领域的专业人员容易地选择，以便提供薄片的所需特性如强度和易碎性，以及提供在破碎和筛选薄片之后所获得的粒料的所需性能如粒度分布和流动性。辊压力-辊压实法的最主要参数-优选是在30至150巴之间，尤其在40至120巴之间，和特别优选在50至100巴之间。优选的辊隙是0.5到5mm，更优选0.5到3.0mm和最优选1到2mm。维持物料的稳定输出量和获得分别具有所需性能的薄片和粒料的合适辊速度是在2-15rpm之间，优选在3-10rpm之间，特别在4-8rpm之间。
由辊压实法来压实起始右旋糖组合物的步骤能够利用任何商购的辊压实机来进行，它具有例如直的或异型的(profilated)辊，这些辊的垂直、水平或对角线排列，辊冷却系统，和具有单个或多个螺旋推运器(auger)操作的、任选设计有真空系统的进料系统。用于本发明的特别适合的压实机是Alexanderwerk的WP 120V Pharma型的辊压实机。其它合适的压实机是现有技术中已知的并且可以从例如Fitzpatrick Co.(United States)，Vector Co.(United States)，RIVA S.A.(Argentina)，FreundIndustrial Co.(United States)，Gerteis AG(Germany)，和Hutt GmbH(Germany)获得。
作为备选方案，该压缩也能够通过称作“压块”的方法来进行，因为众所周知的是，在合适的条件下，压块最终产物与由辊压实法获得的产品基本上相同。压块法包括，利用普通的压片机或更通常特殊设计的压片机，例如单冲模或回转型的压片机，尤其大的重型旋转型压机，起始干燥右旋糖组合物到较大的片剂或“块”的压缩。
在压实后，所获得的薄片或块被破碎形成粒料，然后进行筛选以减少尺寸。该造粒可以在单阶段或多阶段造粒过程中进行。换句话说，该薄片或块可以首先被破碎成称作粒料的较小颗粒，其随后进行筛分以获得具有给定的粒度分布的粒料形式的直接可压缩的右旋糖组合物，其中破碎薄片或块和筛选所得粒料的步骤能够重复一次或几次。优选，薄片或块的造粒包括破碎和筛选该薄片或块，随后将该粒料再破碎和再筛分一次或两次。该破碎可以通过使用任何普通的破碎机，如锥体形(pyramid)、滚筒式破碎机或典型用于破碎在辊压实中所获得的薄片的振动研磨机来进行。为了破碎该块，锤磨机是特别合适的。为了筛选，可使用具有一定筛孔尺寸的筛网或筛子。对于薄片的情况，装有丝网的振动研磨机典型地用于破碎和筛选。如上所述，许多的商购辊压实机含有用于破碎和筛选薄片的集成造粒系统，并且因此最适宜用于本发明的目的。
取决于破碎和筛选的步骤的数量，可以使用一个或多个具有不同筛孔尺寸的筛，其中筛孔尺寸从初始或上层筛到末端或下层筛会减少。本领域中技术人员能够根据预期目的(如片剂的制备或在袋剂或胶囊剂中的使用)所需要的粒料的具体粒度分布，来容易地凭经验确定每一个所使用的筛的合适筛孔尺寸。一般来说，为了获得具有高度合适的压缩性能的直接可压缩的右旋糖组合物，末端筛的优选的筛孔尺寸(它对应于在单阶段造粒过程中使用的单个筛)是0.1-1.8mm，优选0.4-1.8mm。为了获得适合于袋剂或胶囊剂填充物的粒料，可以使用具有0.4-1.8mm，优选0.5-1.5mm，更优选0.7-1.5mm的筛孔尺寸的末端筛。如果该粒料被压缩成片剂，则末端筛优选具有0.1-0.8mm，更优选0.2-0.7mm和最优选0.4-0.6mm的筛孔尺寸。如果使用一个以上的筛，则初始或头道筛优选具有1.0-4.0mm，优选1.0-3.0mm，尤其2.0-3.0mm的筛孔尺寸。
优选，在压实、破碎和/或筛选步骤中生产的细微料(fine)另外通筛滤选来分离。该细微料然后再循环到辊压实机中进行再压缩。典型地，低于100μm的颗粒通过使用100μm的筛孔尺寸的筛网被筛选出来。也就是说，如果该方法包括分离细微料的步骤，则粒料的尺寸下限是由用于筛选出细微料的筛网的筛孔尺寸所决定的，和粒料的尺寸上限是由上述末端筛网的筛孔尺寸决定的。
通过根据本发明的第一方面的方法获得的直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种活性成分和任选的一种或多种附加物质一起，然后按照已知方式如通过使用普通的包封机被包封以形成胶囊剂，或一起填充到袋中。尤其，本发明的直接可压缩的右旋糖组合物可通过使用下面进一步解释的压片机通过直接压缩被形成为片剂。
在第二个方面，本发明涉及制备片剂形式的药物配制剂的直接压片方法。该方法包括以下步骤：(a)通过进行根据本发明的第一方面的方法来获得直接可压缩的右旋糖组合物，(b)将直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种活性成分掺混以获得掺混物，和(c)将掺混物压缩成片剂形式。
为了将掺混物压缩成片剂形式，可使用已知的压片机，如单站压片机，多站旋转式压片机或或偏心压片机。优选，使用旋转式压片机，它作为模头平台的一部分从填充位置连续地旋转到压实位置。颗粒在上冲模(upper punch)和下冲模(lower punch)之间被压实到排出位置(ejectionposition)，在此处所得片剂由下冲模从模腔中推出。
在这里使用的术语“活性成分”指具有药物效果，尤其治疗或预防效果的任何化合物或化合物组合物，并因此包括，例如镇痛药，解充血药(decongestant)，祛痰药，抗组胺剂，镇咳药，抗酸药，胃保护药，利尿剂，支气管舒张剂，睡眠协助剂，维生素类，泻剂，抗生素，解痉药，等等。
任选，直接可压缩的右旋糖组合物可以另外与现有技术中众所周知的一种或多种赋形剂掺混，如稀释剂(也称作增量剂或填料)，以提供一定量的能够精确地形成为压缩片的材料，如粘结剂，以进一步提高直接可压缩的右旋糖组合物的内聚性能，如润滑剂，以进一步防止压片粘附于压片机的模头和冲模上，如崩解剂，以促进在给药之后压片的破裂或崩解，和其它化合物，如防腐剂、调味剂、抗氧化剂、表面活性剂、乳化剂和着色剂。稀释剂的例子包括乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，微晶纤维素，乙基纤维素，木糖醇，淀粉，淀粉衍生物，果糖，碳酸钙，磷酸钙，磷酸钙钠，和蔗糖。典型的粘结剂包括羟基丙基纤维素，甲基纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，明胶，甘油，和它们的混合物。合适的崩解剂包括改性或非改性淀粉，粘土，交联的聚乙烯吡咯烷酮，改性或未改性的纤维素，树胶或藻酸盐。润滑剂的例子包括硬脂酸镁和其它相关硬脂酸盐，硬脂酸，硬脂基富马酸钠盐，氢化蓖麻油或植物油，滑石，和聚乙二醇。
该活性成分和赋形剂可以占掺混物的至多80wt％，优选占掺混物的至多50wt％。该活性成分可以占掺混物的1-80wt％，优选1-50wt％，以及一种或多种赋形剂可以占掺混物的0-79wt％，优选0-49wt％。具体活性成分的合适的有效量取决于在给药之后所希望的治疗反应(therapeutic response)，并且能够容易地由所属技术领域的专业人员考虑活性成分的生物利用率，剂量方案，患者的年龄、性别和体重，和现有技术中已知的其它因素来确定。赋形剂通常既不要求以高达79wt％的高含量存在，也不要求以高于49wt％的含量存在，这归因于掺混物的优异性能，如由本发明的所使用的直接可压缩的右旋糖组合物赋予的压缩性、流动性和易碎性。因此，一种或多种赋形剂的量优选是掺混物的40wt％，30wt％，20wt％，更优选10wt％或10wt％以下和最优选0-5wt％。
在将掺混物压缩成片剂形式之后，尤其，如果该活性成分具有令人讨厌的味道，所获得的片剂可提供涂层。片剂涂覆如涂覆糖衣(sugarcoating)和涂膜的技术是现有技术中众所周知的。
在这里使用的术语“片剂形式”包括任何片剂，尤其任何形式、形状和具有任何物理、化学或感官性质的片剂，以及用于任何给药途径、指示和应用的片剂。根据本发明生产的片剂可以是，例如，吸吮、咀嚼、溶解或吞服的片剂。优选，该片剂是咀嚼片。根据本发明的咀嚼片是柔软片剂，其中咀嚼有助于破裂片剂颗粒并在吞咽之前在嘴中释放出活性成分。咀嚼片剂型能够是柔软药丸，片剂，口香糖(gum)和最近的“咀嚼方块(chewy square)”。片剂硬度和易碎性是包括活性成分和具有所需咀嚼性能的咀嚼片的高度重要的性能。直接可压缩的右旋糖特别适合于满足这些需要。
在第三个方面，本发明涉及制备片剂形式的食品配制剂的直接压片法。该方法包括以下步骤：(a)通过进行根据本发明的第一方面的方法来获得直接可压缩的右旋糖组合物，(b)将直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种食品成分掺混以获得掺混物，和(c)将掺混物压缩成片剂形式。
在这里使用的术语“食品成分”指预期用于人或动物的食品中的任何化合物或组合物。优选，该食品成分用于人消费并且由食品与药物管理局(FDA)批准。在这里使用的食品成分包括例如食品增补剂，糖果制造商制造的糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，淀粉衍生物，氢化淀粉水解产物，异麦芽糖醇，异蔗糖，聚糊精或其它已知的增甜材料(sweetmaterial)，和其它物质如调味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、乳化剂等等。
优选，该共混物包括至少20wt％的直接可压缩的右旋糖组合物，尤其至少50％，60％，70％，80％或90％(按重量)。一种或多种食品成分能够以1-80wt％，尤其1-50wt％的总量存在于掺混物中。优选，一种或多种食品成分的总量的下限是掺混物的5％，10％，20％或30％(按重量)。上限优选是掺混物的10％，20％，30％或40％(按重量)。在本发明意义上的食品成分的定义之内的上述其它物质的量，以掺混物的重量为基础，是低于10％，优选低于5％，更优选低于2％(按重量)。
在本发明的第四个方面，提供由干法造粒和随后压缩制备片剂形式的药物配制剂的方法。该方法包括以下步骤：(a)通过进行根据本发明第一方面的方法来提供直接可压缩的右旋糖组合物，其中在根据本发明的第一方面的方法中使用的起始右旋糖组合物包括至少50wt％右旋糖，1-50wt％的活性成分和0-49wt％的一种或多种赋形剂，和(b)将直接可压缩的右旋糖组合物压缩成片剂形式。
包含在起始右旋糖组合物内的活性成分和赋形剂如这里关于本发明的第二方面的方法所定义。具体活性成分的合适有效量取决于前面所述的几个因素，并且能够由所属技术领域的专业人员容易地确定。优选地，一种或多种赋形剂的量是起始右旋糖组合物的总重量的40％或更少，更优选30％或更少，再更优选20％或更少，甚至更优选10％或更少和最优选0-5％(按重量)。
根据本发明的第四个方面的方法的变型，直接可压缩的右旋糖组合物可以在压片之前与一种或多种赋形剂掺混。任选使用的赋形剂的特定例子是以上在本文中提到的。赋形剂优选以低于或等于被压缩成片剂形式的掺混物的总重量的40％，30％，20％，更优选低于或等于10％和最优选0-5％(按重量)的量添加。
本发明的第五个方面涉及直接可压缩的右旋糖组合物。可压缩的右旋糖组合物包括至少95wt％右旋糖和具有至少2％，优选至少7％，和更优选至多12％(按重量；水)的水分含量。因此，该右旋糖组合物可具有在优选7％至12％之间的水分含量。与现有技术相反，本发明使用组合物作为起始原料，该组合物包含右旋糖一水合物或包含含有主要份额的右旋糖一水合物(优选高于50％的右旋糖一水合物)的混合物。在优选的实施方案中，该右旋糖是右旋糖一水合物。典型地，可压缩的右旋糖组合物可通过根据本发明的第一方面的干法造粒方法来获得。本发明的直接可压缩的右旋糖组合物具有有利的溶解曲线图和高的流动性，这使得它高度适合用于袋剂或作为胶囊剂填料。此外，本发明的直接可压缩的右旋糖组合物显示出提高的堆积密度(bulk density)和改进的流动性，并且因此提供了为包封所需要的相对一致的粒料填充体积。另外，直接可压缩的右旋糖组合物具有高的压缩性和因此特别适合于压片。
直接可压缩的右旋糖组合物优选具有100-800μm的体积平均直径，参见ISO 9276部分II。对于片剂应用，体积平均直径优选是在150至300μm之间，更优选在200至250μm之间。该粒度使组合物具备足够的流动性和压缩性。对于袋剂或胶囊剂应用，体积平均直径是较大的，例如在300至700μm之间。此外，本发明的直接可压缩的右旋糖组合物优选具有1.00到1.25，典型地1.03到1.20，尤其1.05到1.20的豪斯纳比率，后者是对应于拍实密度(紧密度)与堆积密度(松密度)的比率的流动性指标。豪斯纳比率按照在下面的实施例中所述方法来测定。
包括至少95％，优选至少98％，至少99％，至少99.5％，或100wt％右旋糖，并且通过具有500μm的筛孔尺寸的筛网筛滤的本发明的直接可压缩的右旋糖组合物，体现特征于任何一个的下列参数：550-750g/l，优选600-700g/l，更优选630-670g/l的堆积密度，700-800g/l，优选740-780g/l的拍实密度，11-17％，优选13.0-15.5％的压缩指数，和1.12-1.22，优选1.14-1.20的豪斯纳比率。此外，从该直接可压缩的右旋糖组合物制备的片剂具有0.5-2.5N/mm2、优选1.0-2.0N/mm2的在10.0kN的压缩力下的拉伸强度，1.5-4.0N/mm2、优选2.0-3.5N/mm2的在20.0kN的压缩力下的拉伸强度，2.5-5.0N/mm2、优选3.0-4.5N/mm2的在30.0kN的压缩力下的拉伸强度，和/或在20kN或更高的压缩力下的低于1％的易碎性、更优选在10kN或更高的压缩力下的低于1％的易碎性。所有这些参数是按照在下面给出的实施例中所述方法测定的。
本发明的第六方面涉及包括根据本发明的第五个方面的直接可压缩的右旋糖组合物的药物配制剂。
该药物配制剂含有本发明的直接可压缩的右旋糖组合物，一种或多种活性成分，和任选的一种或多种赋形剂。优选，该药物配制剂呈现固体剂型的形式，如胶囊剂，片剂，袋剂，药丸，锭剂，等等。
含有本发明的粒状直接可压缩的右旋糖组合物的胶囊剂包括现有技术中已知的任何胶囊剂，如明胶胶囊。包封本发明的直接可压缩的右旋糖组合物的方法是现有技术中周知的并且包括，例如，采用
和Kary或Bosel GKF包封机的包封。本发明的粒状直接可压缩的右旋糖组合物可通过捣实或剂量填充法被填充到胶囊剂剂型的主体中和然后该胶囊随后使用封帽(cap)密封。
该片剂定义为与以上关于本发明的第二方面所述的相同。优选的片剂是咀嚼片。拉伸强度和易碎性的优选数值是与以上关于本发明的第五个方面所述的相同。所得片剂的硬度强烈地受到所使用的压缩压力影响。因此，当希望生产较软的片剂时，压缩压力会减少。
袋剂表示药物配制剂的进一步优选的形式，它含有直接可压缩的右旋糖组合物的粉末，活性成分和任选的一种或多种附加成分。
本发明的第七方面涉及食品配制剂，它包括根据本发明的第五个方面的直接可压缩的右旋糖组合物。
优选，该食品配制剂是可咀嚼的食品配制剂。可咀嚼的食品配制剂是其中咀嚼有助于破碎食品配制剂和在吞咽之前释放其中所含的单种成分的配制剂。该食品配制剂优选是以片剂，锭剂，棒糖(lollipop)等等的形式存在。优选，该片剂是糖果片。此外，该片剂优选是以上所定义的咀嚼片剂。在本发明内使用的特别优选的是可咀嚼的糖果片剂。它的例子是基于巧克力的片剂。
本发明的最后方面涉及根据本发明第五个方面的直接可压缩的右旋糖组合物用于分别制备药物组合物或食品配制剂的用途，其中药物组合物和食品配制剂优选是以关于本发明的第六方面和第七方面所定义的形式存在。
本发明现在通过附图和实施例来进一步描述。
附图简述
图1显示了在RC之前的纯右旋糖(上图)和在RC(＜500μm)之后的右旋糖(下图)的显微影像图。
图2是显示在RC之前纯右旋糖(●)和RC右旋糖(＜500μm)(■)的片剂的压缩曲线图的图示。
图3是显示易碎性与在RC之前纯右旋糖(●)和RC右旋糖(＜500μm)(■)的片剂的压缩力之间的关系的图示。根据Ph.Eur.V，USP 29/NF 24，水平实线表示易碎性限制。
实施例
在下面的实施例中，纯右旋糖以及右旋糖与维生素C的掺混物进行辊压实(RC)和随后造粒，然后所得RC粒料与没有辊压实的纯右旋糖就粒度分布、结构、密度和流动性进行比较。此外，压制片是从这些配制剂制备的并且彼此就硬度和易碎性进行比较。
所得结果表明，与RC之前的右旋糖相比而言，纯右旋糖以及右旋糖与维生素C的掺混物两者的辊压实会得到具有改进的流动性和更高的压缩性的粒料。从这些粒料制备的片剂显示出明显提高的硬度，以及改进和低的易碎性，和没有观察到加帽。
1.实验程序
1.1材料
a)原料
使用下列原料：
C*PharmDex 02011(从Cargill商购的药品级α右旋糖一水合物)
2)细粒度级(Fine grade)维生素C(不可压缩，可以从BASF获得)
b)样品右旋糖组合物
提供下列样品右旋糖组合物：
1)纯右旋糖(C*PharmDex 02011)
2)70wt.％右旋糖(C*PharmDex 02011)+30wt.％维生素C
1.2粒料和片剂的制备
Alexanderwerk的WP 120V Pharma型辊压实机用于辊压实样品右旋糖组合物。这一辊压实机装有具备真空站的水平进给螺杆系统，垂直设置的辊，和集成、两阶段转子精细(fine)造粒机单元。
粉末样品右旋糖组合物利用螺杆送料机和水平进给系统的真空被送到垂直设置的压实辊，形成一定尺寸的薄片。这些薄片被转移到分别由上、下筛网组成的两阶段造粒系统中形成粒料。为了获得所得粒料的所需粒度分布，筛网的尺寸按照在下文中所述进行调整。
具有2.5mm的筛孔尺寸的上筛用于全部实验中和具有1.6mm和0.8mm的筛孔尺寸的下筛分别用于生产预期用于袋剂或胶囊剂中的粒料。为了生产适合于制备压制片的粒料，使用具有1.0mm或0.8mm的筛孔尺寸的下筛。在将这些粒料压片之前，采用装有500μm的筛网的Erweka GmbH(Germany)的AR 400E型造粒机进行附加的造粒步骤，获得非常适合于片剂的生产的尺寸减少的粒料。
在粉末样品右旋糖组合物的最终造粒之后和在测定粒料性能之前，细颗粒的量通过使用安装在“Fritsch”Vibratory振动筛上的100μm的筛网在振幅2mm下运转10分钟来尽可能减少。
用于压缩和造粒的参数示于表1中(Dextr.＝右旋糖；SF-SP＝螺杆送料机速度；CR-SP＝压实辊速度；HPR＝液压力；FSIZE＝薄片尺寸；GR-SP＝造粒系统速度；MS-US＝上筛的筛孔尺寸；MS-LS＝下筛的筛孔尺寸)。
表1. 辊压实和造粒条件
*用于例如袋剂或胶囊剂中的粒料
所获得的粒料然后通过使用Korsch GmbH(Germany)的PH100-PMA 3型的三冲模旋转式压片机被压缩成片剂。生产的片剂是圆形的、平面的并且具有1cm2的表面积和350mg的重量。
1.3评价粒料和片剂性能的方法
该粒料通过它们的尺寸分布，显微结构，密度和流动性来表征。使用下列测量方法。
尺寸分布：根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)V Test method2.9.31，通过使用Sympatec GmbH(Germany)的Helos KF-Rodos T4.1型的激光粒度分析仪测定尺寸分布。该粒度通过激光衍射法分析。
结构：10X放大倍数的Zeiss显微镜用于拍取在辊压实之前和之后的纯右旋糖的显微影像图片。
堆积密度：根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)V Test method2.9.15-表观体积(Apparent Volume)测定堆积密度。
拍实密度：根据欧洲药典(the European Pharmacopoeia)V Testmethod 2.9.15-表观体积(Apparent volume)，通过使用JEL AG(Germany)的Stampfvolumeter，model STAV2003测定拍实密度。
流动性：根据欧洲药典(the European Pharmacopoeia)V Testmethod 2.9.36Powder flow-压缩指数或豪斯纳比率(Compressibilityindex or Hausner ratio)测定流动性。
该片剂通过它们的硬度和易碎性来表征。对于各压缩力，硬度分析用的20个片剂和易碎性分析用的19个片剂进行分析，计算平均值。使用以下测量方法。
硬度：硬度，即直径方向破碎强度，是通过使用普通的药物硬度试验机(TBH-WS 50型硬度试验机，可以从Erweka GmbH(Germany)获得)测定的。为了比较不同尺寸片剂的这些值，断裂强度对于破裂的面积进行标称化。标称化的值，表示为N/mm2，在这里指拉伸强度(Ts)和计算如下：
Ts＝2H/πTD，
其中H是片剂的硬度，T是片剂的厚度和D是片剂的直径。对于各压缩力，20个片剂被分析硬度(H)，厚度(T)和直径(D)。
易碎性：易碎性测量值是根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)V Test method 2.9.7无涂层片剂的易碎性(Friability of uncoated tablets)测定的。
2.结果
2.1粒料性能
a)粒度分布
在RC之前的纯右旋糖具有176μm的体积平均直径。相反，通过500μm筛网(RC右旋糖(＜500μm))筛滤的、用于片剂生产的右旋糖具有227μm的提高的体积平均直径。预期用于袋剂或胶囊剂中的通过0.8mm或1.6mm筛网作为最终造粒产品(RC右旋糖(＜1600μm)和RC右旋糖(＜800μm))筛滤的RC右旋糖分别具有602μm和402μm的体积平均直径。
30wt％维生素C在纯右旋糖中的添加，随后RC和使用800μm的筛网(70wt％右旋糖+30wt％维生素C(＜800μm))的筛滤，导致与RC右旋糖(＜800μm)相比而言相当类似的粒度分布。然而，对于已经通过0.5mm的筛网而不是0.8mm的筛网作为最终造粒产品筛滤的相同的RC样品右旋糖组合物获得了类似的结果。
b)结构
从图1中所示的显微影像图片可以看出，辊压实导致在辊压实和通过500μm筛网筛滤之前(上显微影像图)和之后(下显微影像图)右旋糖的就表面(surface)、体积、形状和尺寸而言的显著变化的结构。显著改变的结构同时影响着在RC之后获得的粒料和由该粒料制成的片剂的性能。
c)密度和流动性
对于通过1.6mm、0.8mm和0.5mm的筛网筛滤的RC右旋糖以及对于通过0.8mm和0.5mm的筛网筛滤的30wt％维生素C配制的右旋糖样品组合物两者分别测定堆积密度、拍实密度、压缩指数和豪斯纳比率。结果示于下表2中。
表2. 在RC之前和之后样品右旋糖组合物的密度和流动性能
已经发现，纯右旋糖的辊压实导致堆积密度和拍实密度的显著提高。压缩性指标和豪斯纳比率两者被发现显著低于在RC之前的纯右旋糖的相应值。压缩指数和豪斯纳比率的低值是良好流动性的指标。与这些调查结果一致，RC右旋糖的流动性发现与起始右旋糖相比已得到改进。此外已发现粒料的粒度越小，密度和流动性越低。对于右旋糖维生素C配制的粒料获得类似的结果。
2.2片剂性能
a)硬度
由RC右旋糖(＜500μm)制成的片剂的压缩分布图(即拉伸强度与压缩力的关系曲线)发现大大高于由非RC右旋糖制成的片剂的压缩分布图(图2)。
在RC之前的右旋糖片剂在15kN和更高的压缩力下开始显示加帽(片剂缺陷)(它导致得到大量的“缺陷”片剂)，并因此具有降低的片剂硬度。RC右旋糖(＜500μm)没有显示有这一加帽和生产较少缺陷的片剂(less off-tablet)。由RC右旋糖制成的片剂的拉伸强度是由非RC右旋糖制成的片剂的拉伸强度的至少两倍。因此，根据本发明的RC右旋糖粉末是比在RC之前的起始右旋糖粉末有更高压缩性的直接可压缩的右旋糖粉末。对于由RC 70wt％右旋糖+30wt％维生素C(＜500μm)制成的片剂发现类似的结果(结果未显示)。
b)易碎性
图3显示由非RC右旋糖和RC右旋糖制得的片剂的易碎性测量的结果。RC右旋糖片剂在约15kN或更高的压缩力下显示出良好易碎性数值。根据欧洲药典V，无涂层350mg片剂的易碎性应该低于1％。在约15kN或更高的压缩力下，片剂的易碎性是低于1％限制并因此符合该药典要求。相反，由非RC右旋糖制成的片剂没有低于1％限制。事实上，甚至在约15kN和更高的压缩力下，无法测量片剂的易碎性数值，因为在易碎性试验之后片剂破碎。因此，使用RC右旋糖所生产的片剂的易碎性是较低的和，因此，更耐装运和耐装卸磨损。
Claims (22)
1.制备直接可压缩的右旋糖组合物的干法造粒方法，它包括：
提供粉末形式的起始右旋糖组合物，其中起始右旋糖组合物包括50-100wt％的右旋糖；
通过采用压实辊由辊压实法来压实该起始右旋糖组合物而形成薄片或通过采用单冲模或回转型的压片机由压块法来压实该起始右旋糖组合物而形成块；
破碎该薄片或块以形成粒料；和
筛分该粒料，以获得具有所给定的粒度分布的呈现粒料形式的直接可压缩的右旋糖组合物。
2.权利要求1的干法造粒方法，其中辊压力是在30-150巴的范围内。
3.权利要求1或2的干法造粒方法，其中辊隙是在0.5到5mm范围内。
4.根据权利要求1到3中任何一项的干法造粒方法，其中粒料通过一个或多个筛网筛滤，其中使用具有0.1到1.8mm的筛孔尺寸的末端筛网。
5.权利要求4的干法造粒方法，其中粒料通过具有1.0-3.0mm的筛孔尺寸的初始筛网筛滤。
6.制备片剂形式的药物配制剂的直接压片方法，它包括：
通过进行权利要求1到5中任何一项的方法来提供直接可压缩的右旋糖组合物；
将直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种活性成分掺混以获得掺混物，和
将掺混物压缩成片剂形式。
7.权利要求6的直接压片方法，其中直接可压缩的右旋糖组合物另外与一种或多种赋形剂掺混。
8.权利要求6或7的直接压片方法，其中该掺混物包括至少20wt％的直接可压缩的右旋糖组合物。
9.制备片剂形式的食品配制剂的直接压片方法，它包括：
通过进行权利要求1到5中任何一项的方法来提供直接可压缩的右旋糖组合物；
将直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种食品成分掺混以获得掺混物，和
将掺混物压缩成片剂形式。
10.权利要求9的直接压片方法，其中该掺混物包括至少20wt％的直接可压缩的右旋糖组合物。
11.由干法造粒随后压缩制备片剂形式的药物配制剂的方法，该方法包括：
通过进行权利要求1-5中任何一项的方法来提供直接可压缩的右旋糖组合物，其中起始右旋糖组合物包括至少20wt％的右旋糖，1-80wt％的活性成分和0-79wt％的一种或多种赋形剂；
将直接可压缩的右旋糖组合物压缩成片剂形式。
12.权利要求11的方法，进一步包括将直接可压缩的右旋糖组合物与一种或多种赋形剂掺混的步骤。
13.直接可压缩的右旋糖组合物，它包括至少95wt％的右旋糖，和至少2％，优选至少7％，更优选至多12％的水分含量。
14.根据权利要求13的直接可压缩的右旋糖组合物，其特征在于它具有550-750g/l的堆积密度。
15.根据权利要求13或14的直接可压缩的右旋糖组合物，其特征在于它具有11-17％的压缩指数。
16.包括根据权利要求13到15中任何一项的直接可压缩的右旋糖组合物的药物配制剂。
17.权利要求16的药物配制剂，其中该药物配制剂是固体剂型。
18.片剂，它包括根据权利要求13到15中任何一项的直接可压缩的右旋糖组合物并且体现特征于它具有1.5-4.0N/mm2的在20.0kN的压缩力下的拉伸强度。
19.包括根据权利要求13到15中任何一项的直接可压缩的右旋糖组合物的食品配制剂。
20.权利要求19的食品配制剂，其中食品配制剂呈片剂，锭剂和棒糖的形式。
21.根据权利要求13到15中任何一项的直接可压缩的右旋糖组合物用于制备药物配制剂的用途。
22.根据权利要求13到15中任何一项的直接可压缩的右旋糖组合物用于制备食品配制剂的用途。
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